Chris Lipinski a obtenu son doctorat en chimie organique physique à l'Université de Californie à Berkeley. Après son stage de post-doctorat au California Institute of Technology, le Dr Lipinski a passé plus de 30 ans chez Pfizer en tant que chercheur associé. C'est là qu'il a développé la célèbre règle de 5. Il est actuellement conseiller scientifique chez Melior Discovery et consultant par le biais de sa propre entreprise, Christopher A. Lipinski, Ph.D., LLC.
Vous avez sans doute entendu parler de la « règle de 5 » (Ro5), l'ensemble de directives que j'ai élaboré en 1997 afin de réduire le taux d'attrition dans la recherche de médicaments. Cette stratégie s'est avérée utile pour sélectionner des candidats possédant de bonnes propriétés de biodisponibilité par voie orale. Toutefois, certains des obstacles majeurs à la découverte de médicaments nous imposent désormais de réfléchir au-delà de notre espace de conception actuel.
Dans ce domaine, un problème majeur tient au fait que de nombreuses cibles médicamenteuses prometteuses ne favorisent pas les ligands lipophiles et de petite taille. Cela est dû au fait que les sites de liaison sont souvent grands, extrêmement polaires ou sans caractéristiques, de sorte que les ligands Ro5 traditionnels ne se lient pas avec une forte affinité. En conséquence, de nombreux développeurs de médicaments étudient des ligands de grande taille qui seraient « au-delà de la règle de 5 » (bRo5).
Il est étonnamment difficile de persuader les ligands bRo5 d'atteindre une pharmacocinétique acceptable par voie orale. En fait, l'attrition des médicaments demeure un problème significatif et les laboratoires pharmaceutiques investissent trop souvent lourdement dans des candidats qui ne réussissent pas. Compte tenu de ces difficultés, je voulais savoir : les cibles de grande taille requièrent-elles toujours des ligands bRo5 ou peut-il exister une voie alternative à explorer ?
Cette question n'est pas simple. Toutefois, il est désormais possible d'exploiter la puissance du big data pour révéler de nouvelles informations, et je me demandais si cette stratégie pourrait s'appliquer à mon problème. Je décris ici la manière dont j'ai utilisé une nouvelle plateforme de recherche et un outil d'information pour enquêter sur ce sujet et obtenu des informations précieuses qui pourraient façonner l'avenir de la découverte de médicaments.
Comment moduler les cibles bRo5 : les fragments pourraient-ils être la réponse ?
Compte tenu du taux d'attrition spectaculaire des ligands bRo5, je me suis demandé s'il pouvait exister une approche alternative à la modulation de ces grandes cibles. Plus précisément, je pensais que les fragments pourraient fournir une ressource de médicaments inexploitée ici. Les fragments possèdent un poids moléculaire faible (environ 150 à 250) et génèrent un intérêt croissant pour la R&D pharmaceutique. Surtout, dans la mesure où ces médicaments sont petits, ils tendent à ne pas présenter les mêmes problèmes que les agents bRo5 en termes de mauvaise biodisponibilité par voie orale.
Toutefois, la découverte de médicaments traditionnelle n'est pas préparée à identifier des candidats fragments prometteurs. Cela est dû au fait que les développeurs ont tendance à se concentrer sur les filtres mécaniques, qui évaluent l'affinité pour une cible particulière et que les fragments sont souvent difficiles à détecter dans ces filtres. Ils sont plus susceptibles d'être détectés dans des filtres phénotypiques, où on recherche les effets des médicaments.
Pourquoi existe-t-il une telle différence entre filtres phénotypiques et mécaniques dans la détection des fragments ? Pour répondre à cette question, j'ai développé une nouvelle hypothèse selon laquelle les fragments présentent souvent une activité allostérique, interagissant avec la cible en dehors du site de liaison traditionnel. Très souvent, cette activité n'est pas identifiée dans les filtres mécaniques, où on recherche une affinité à ce site particulier, mais mieux détectée dans les essais phénotypiques.
Cela m'intéresse vraiment, car la réponse pourrait avoir des implications majeures pour la sélection dans la découverte de médicaments. Toutefois, traiter cette question au laboratoire serait une activité difficile et fastidieuse. En conséquence, je me suis demandé si les données scientifiques disponibles pourraient être utilisées pour trouver certaines réponses et si oui, comment ?
Comment une plateforme de recherche est devenue mon partenaire de laboratoire pour tester une nouvelle hypothèse sur le big data
Grâce aux développements récents en matière de logiciels, nous pouvons maintenant commencer à répondre à ces questions complexes en utilisant l'énorme ressource du big data déjà disponible. L'outil que j'ai sélectionné était SciFindern, une plateforme de recherche avancée basée sur la collection de contenus de CAS. Je l'ai utilisé pour mener une série de recherches filtrées, en me concentrant sur la découverte de médicaments anti-infectieux, puisque les essais phénotypiques sont dominants dans ce domaine. Avec ces recherches, j'ai cherché à déterminer si l'activité allostérique est proportionnellement supérieure parmi les anti-infectieux à faible poids moléculaire par rapport à l'ensemble de la base de données de chimie biologiquement active de CAS.
La recherche et la manipulation de données se sont avérées étonnamment faciles. Globalement, j'ai réussi à identifier et à comparer deux jeux de données de composés biologiquement actifs associés à une activité allostérique. Le premier était basé sur des fragments (d'un poids moléculaire de 150 à 250) qui étaient également des agents anti-infectieux, et le second reposait sur l'univers des composés connus (d'un poids moléculaire
Pour moi, ce résultat donne beaucoup à réfléchir. Il suggère que les fragments sont beaucoup plus susceptibles d'avoir des effets allostériques identifiés sur le filtrage phénotypique. Comme ces effets ne sont pas susceptibles d'être découverts par un filtrage mécanique traditionnel, nous ignorons à quel point ces petits agents allostériques pourraient être communs. En fait, ils pourraient constituer une solution très prometteuse au problème des cibles de bRo5.
Globalement, je dirais que j'ai retenu deux messages clés de cette étude. Tout d'abord, il y a l'implication fascinante de ce résultat : les développeurs de médicaments ont beaucoup de valeur à récupérer des essais sur des fragments phénotypiques. Ensuite, le remarquable message à retenir de cette étude est le fait qu'il est aujourd'hui possible et facile d'obtenir ce type d'informations à partir du big data. Si nous pouvions obtenir d'autres informations de ce type en procédant de la même manière, nous pourrions gagner beaucoup de temps et faire progresser plus rapidement la découverte de médicaments.
Accélération de la recherche avec des outils d'information scientifique avancés
Au cours de mon étude, j'ai beaucoup appris du pouvoir des derniers outils de recherche. En fait, SciFindern a largement dépassé mes attentes quant à ce que je pourrais réaliser avec une plateforme de recherche et d'information scientifique. Au lieu d'être un simple outil de recherche et de récupération, il est devenu mon « partenaire de laboratoire » et m'a aidé à traiter mon hypothèse. Dans toute ma carrière professionnelle dans la découverte de médicaments, je n'ai trouvé aucun autre produit possédant de telles capacités.
Avec les outils d'information scientifique de pointe de CAS qui associent une technologie avancée de chimio-informatique avec des données de R&D complètes, nous sommes en mesure de traiter de nouvelles hypothèses de chimie médicale en utilisant uniquement la puissance du big data. Nous pourrons ainsi développer des informations précieuses pour optimiser l'efficacité de la R&D en accélérant notre progression dans la découverte de médicaments.
Découvrez en détail comment le Dr Lipinski a utilisé SciFindern pour obtenir des informations sur la découverte de médicaments. Allez au-delà de la règle des 5 et contactez-nous pour en savoir plus au sujet de SciFindern, la plateforme à même de devenir votre partenaire de laboratoire et être la clé pour libérer la productivité de votre R&D.
