Chris Lipinski se doctoró en Química Orgánica Física en la Universidad de California en Berkeley. Tras disfrutar de una beca posdoctoral en el Instituto Tecnológico de California, el Dr. Lipinski trabajó más de treinta años en Pfizer como investigador sénior. Allí desarrolló la prestigiosa regla de 5. Actualmente es asesor científico en Melior Discovery y ofrece servicios de asesoramiento a través de su propia empresa, Christopher A. Lipinski, Ph.D., LLC.
Probablemente ya conoce la “regla de 5” (Ro5), el conjunto de directrices que desarrollé en 1997 para reducir la tasa de fracaso en el descubrimiento de fármacos. Resultó ser una estrategia útil para seleccionar candidatos con unas buenas propiedades de biodisponibilidad oral. Sin embargo, algunos de los mayores desafíos del descubrimiento de fármacos nos obligan hoy en día a ir más allá de nuestro espacio de diseño actual.
Uno de los principales problemas es que muchas dianas farmacológicas prometedoras no muestran preferencia por los ligandos pequeños y lipófilos. Esto se debe a que los sitios de unión suelen ser grandes, tienen una polaridad elevada o carecen de relieve, por lo que los ligandos Ro5 tradicionales no se unen con una buena afinidad. Por este motivo, muchos desarrolladores de fármacos están estudiando ligandos grandes que van “más allá de la regla de 5” (bRo5).
Como es de esperar, no resulta fácil persuadir a los ligandos bRo5 para que adquieran una farmacocinética oral aceptable. De hecho, el fracaso en el desarrollo de fármacos sigue siendo un problema importante y, con demasiada frecuencia, las empresas farmacéuticas realizan grandes inversiones en candidatos que no tienen éxito. Ante estas dificultades, me planteé la siguiente pregunta: ¿las dianas grandes siempre necesitan ligandos bRo5 o podría haber alguna vía alternativa que merezca la pena explorar?
No es fácil responder a esto, pero ahora es posible usar el poder de los macrodatos para revelar nueva información, así que me pregunté si esta estrategia se podría aplicar a mi problema. En esta entrada voy a explicar cómo usé una nueva plataforma de investigación y herramienta de información para investigar esta cuestión y obtuve información valiosa que podría influir en el futuro del descubrimiento de fármacos.
Cómo modular las dianas bRo5: ¿podrían ser los fragmentos la respuesta?
Dada la altísima tasa de fracaso de los ligandos bRo5, me pregunté si habría un método alternativo para modular dianas grandes. Pensé, en concreto, que los fragmentos podían ser un recurso farmacológico inexplorado hasta ahora. Los fragmentos tienen un peso molecular bajo (aproximadamente 150-250) y están despertando un interés cada vez mayor en la I+D farmacéutica. Y lo más importante es que, como son pequeños, no suelen presentar los mismos problemas de biodisponibilidad oral deficiente que los agentes bRo5.
Sin embargo, el descubrimiento de fármacos tradicional no cuenta con los recursos necesarios para identificar fragmentos candidatos prometedores. Esto se debe a que los desarrolladores suelen centrarse en cribados más mecanicistas, que evalúan la afinidad por una diana concreta, y los fragmentos suelen ser difíciles de detectar en estos cribados. En cambio, es más probable encontrarlos en cribados fenotípicos, en los que se buscan los efectos de los fármacos.
¿Por qué hay tanta diferencia entre los cribados fenotípico y mecanicista en cuanto a la identificación de fragmentos? Al plantearme esta pregunta, desarrollé una nueva hipótesis: que los fragmentos suelen presentar actividad alostérica e interactúan con la diana fuera del sitio de unión tradicional. Esta actividad no se identifica normalmente en los cribados mecanicistas, en los que se busca afinidad con un sitio concreto, pero se detecta mejor en los análisis fenotípicos.
Esto me parece interesante porque la respuesta podría tener implicaciones de gran alcance para el cribado en el descubrimiento de fármacos, pero tratar de responder a esta pregunta en el laboratorio sería difícil y requeriría mucho tiempo. Por este motivo, me pregunté si los datos científicos disponibles se podrían usar para obtener algunas respuestas y, de ser así, cómo se podría hacer.
Una plataforma de investigación se convirtió en mi pareja de laboratorio para poner a prueba una nueva hipótesis usando los macrodatos
Gracias a los avances recientes en el software, ahora podemos empezar a responder a estas preguntas complejas usando un enorme recurso del que ya disponemos: los macrodatos. La herramienta que seleccioné fue SciFindern, una plataforma de investigación avanzada basada en CAS Content Collection. La usé para realizar una serie de búsquedas filtradas centrándome en la búsqueda de fármacos antiinfecciosos, ya que los análisis fenotípicos predominan en esta área. Con estas búsquedas, pretendía determinar si la actividad alostérica entre los agentes antiinfecciosos con bajo peso molecular es proporcionalmente superior a la de toda la base de datos de sustancias químicas con actividad biológica de CAS.
Buscar y manipular los datos resultó sorprendentemente fácil. En esencia, logré identificar y comparar dos conjuntos de datos de compuestos biológicamente activos asociados con la actividad alostérica. El primero de ellos se basaba en fragmentos (con un peso molecular de 150-250) que también eran agentes antiinfecciosos, y el segundo, en el universo de compuestos conocidos (con un peso molecular
Es un resultado que da mucho que pensar. Sugiere que los fragmentos presentan una probabilidad muy superior de tener efectos alostéricos que se identifiquen en el cribado fenotípico. Como estos efectos no se suelen descubrir en el cribado mecanicista tradicional, no sabemos cómo de frecuentes podrían ser estos pequeños agentes alostéricos. De hecho, es posible que sean una solución muy prometedora al problema de las dianas bRo5.
En general, diría que extraje dos conclusiones principales de este estudio. En primer lugar, los resultados tienen una implicación interesante: los desarrolladores de fármacos podrían obtener mucho valor de los análisis de fragmentos fenotípicos. En segundo lugar, el mensaje más interesante que se puede extraer de este estudio es el hecho de que ahora es posible y fácil obtener este tipo de información de los macrodatos. Si pudiéramos obtener más información de este modo, podríamos ahorrar mucho tiempo y acelerar la búsqueda de nuevos fármacos.
Acelerar la investigación con herramientas de información científica avanzadas
Al realizar el estudio, aprendí mucho sobre el potencial de las herramientas de investigación más avanzadas. De hecho, SciFindern superó con mucho mis expectativas sobre lo que se podía conseguir con una plataforma de investigación e información científica. Lejos de ser una simple herramienta de búsqueda y recuperación, se convirtió en una compañera de laboratorio que me ayudó a poner a prueba mi hipótesis. A lo largo de toda mi experiencia en el campo del descubrimiento de fármacos, no he encontrado ningún otro producto capaz de hacer esto.
Gracias a las sofisticadas herramientas de información científica de CAS, que combinan la tecnología quimioinformática avanzada con datos de I+D exhaustivos, podemos investigar hipótesis químicas novedosas con la ayuda de los macrodatos. De esta forma, podemos obtener información valiosa para optimizar la eficiencia de la I+D y acelerar el progreso en el descubrimiento de fármacos.
Lea un informe detallado para ver cómo usó SciFindern el Dr. Lipinski para obtener información sobre el descubrimiento de fármacos. Vaya más allá de la regla de 5 y contacte con nosotros para obtener más información sobre SciFindern, la plataforma que puede convertirse en su compañera de laboratorio y que le ayudará a optimizar la productividad de sus iniciativas de I+D.
