A principios de 2025, los científicos anunciaron que habían logrado revertir la extinción de los lobos huargos mediante tres cachorros de lobo editados genéticamente. El entusiasmo mediático pudo haber eclipsado algunos detalles clave —notablemente la modificación de genomas de lobos grises actuales con solo ciertas ediciones genéticas de lobo huargo—, pero demostró las posibilidades de las tecnologías genéticas avanzadas para revivir genes que se creían perdidos para siempre.
Sin embargo, más que traer de vuelta especies extintas, una aplicación más inmediata y manejable de esta tecnología es la desextinción molecular, que consiste en la resurrección selectiva de genes, proteínas o rutas metabólicas extintas. Este campo emergente aprovecha dos disciplinas científicas principales: la paleogenómica, el estudio del ADN antiguo (aDNA), y la paleoproteómica, el análisis de proteínas antiguas conservadas en restos fosilizados y subfosilizados.
Estos enfoques permiten a los científicos explorar la historia evolutiva en busca de nuevos compuestos bioactivos que podrían revolucionar la medicina, la biotecnología y la biología sintética. Específicamente, la desextinción molecular podría abordar los problemas de resistencia a los antibióticos al proporcionar fuentes no convencionales de moléculas antimicrobianas.
Los recientes avances tecnológicos han impulsado la desextinción molecular desde la especulación teórica hasta la realidad experimental. La secuenciación de nueva generación (NGS) y la secuenciación de lectura larga de tercera generación han mejorado drásticamente la recuperación de aDNA fragmentado, mientras que la espectrometría de masas de alta resolución y el modelado bioinformático de proteínas permiten a los investigadores reconstruir secuencias de proteínas antiguas y predecir sus funciones.
Con el progreso en biología computacional e IA, la identificación de moléculas favorables ha pasado de ser un proceso mayoritariamente aleatorio a una metodología más deliberada y basada en datos, donde los investigadores pueden dirigirse a características moleculares específicas mediante un análisis de datos exhaustivo para predecir su eficacia potencial.
Tendencias de investigación en desextinción molecular
Analizamos la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica curado por humanos, para comprender el panorama actual y el progreso de la investigación en desextinción molecular. Observamos que el número de documentos ha aumentado en los últimos diez años, con una patente registrada durante ese periodo (véase la Figura 1).
Este análisis revela que el pico de documentos relacionados con la desextinción en 2017 está vinculado a la publicación de un número especial por parte de The Hastings Center for Bioethics, Recreating the Wild: De‐Extinction, Technology, and the Ethics of Conservation. También examinamos conceptos esenciales relacionados con la desextinción en la literatura (véase la Figura 2).
Las principales conclusiones del panorama actual de la investigación son:
- La paleogenómica es el concepto más explorado. Aunque otros enfoques (por ejemplo, la cría selectiva inversa o la clonación) contribuyen a la desextinción, la paleogenómica proporciona la hoja de ruta genética necesaria para la recuperación precisa de especies. Al recuperar, secuenciar y analizar material genético de especies extintas, los investigadores pueden reconstruir genomas perdidos, identificar adaptaciones funcionales clave y diseñar representantes vivos mediante la edición genómica. Los avances en secuenciación de alto rendimiento, edición genética CRISPR-Cas9 y biología sintética convergen para hacer de la recuperación de sustancias y especies un esfuerzo científico tangible, aunque complejo.
- Los antimicrobianos y antibióticos son el tema de la mayoría de los documentos relacionados con la desextinción molecular en los últimos tres años (teniendo en cuenta los datos de 2025 solo hasta marzo). Tres intersecciones clave son dignas de mención: (1) el descubrimiento de péptidos antimicrobianos antiguos mediante paleogenómica, (2) las estrategias antimicrobianas basadas en CRISPR desarrolladas a partir de herramientas de desextinción y (3) el descubrimiento de nuevos antibióticos a partir de comunidades microbianas resucitadas.
- La paleopatología, el estudio de las enfermedades antiguas, guarda una estrecha relación con la desextinción. La paleopatología se centra tradicionalmente en comprender la salud de poblaciones pasadas a través de restos óseos y momificados. Sin embargo, los recientes avances en paleogenómica, paleoproteómica y bioinformática han ampliado sus aplicaciones al descubrimiento de fármacos modernos. Mediante el análisis de patógenos antiguos, respuestas inmunitarias humanas y compuestos medicinales extintos, los investigadores están descubriendo nuevas estrategias terapéuticas para combatir la resistencia a los antibióticos, las enfermedades crónicas y las infecciones emergentes. Además, la integración de la biología evolutiva con la paleopatología ofrece una mejor comprensión de las presiones selectivas que afectaron a la susceptibilidad al cáncer en especies extintas y podría identificar posibles mecanismos de resistencia tumoral.
- Se han puesto a disposición datos a escala genómica sobre los neandertales a partir de restos óseos hallados en catorce yacimientos arqueológicos que abarcan la historia neandertal en gran parte de sus áreas geográficas identificadas.
Metodologías de desextinción molecular
Como se ha señalado, existen dos enfoques para la desextinción: la paleogenómica, que estudia el aDNA, y la paleoproteómica, que estudia las proteínas antiguas. Cada uno ha dado lugar a importantes avances en la identificación de posibles tratamientos antimicrobianos.
Paleogenómica
La idea de la desextinción ha pasado de la ciencia ficción a ser una búsqueda científica tangible gracias a los avances en paleogenómica. Este enfoque ya ha proporcionado conocimientos funcionales sobre biología evolutiva, como los mecanismos de adaptación al frío de la megafauna del Pleistoceno, las diferencias neurogenéticas entre los humanos modernos y los neandertales, y la evolución del sistema inmunitario de patógenos extintos.
La paleogenómica incluso nos ayuda a comprender nuestra respuesta ante los patógenos actuales. Por ejemplo, un estudio de los genes inmunitarios de los neandertales racionalizó nuestra susceptibilidad a enfermedades infecciosas emergentes como la COVID-19. Un grupo de genes en el cromosoma 3, identificado como el principal factor de riesgo genético de insuficiencia respiratoria tras la infección por SARS-CoV-2, fue conferido por un segmento genómico heredado de los neandertales y se ha descubierto que lo porta cerca del 50% de la población en el sur de Asia y el 16% en Europa.
El proceso paleogenómico tiene como objetivo revivir genes de especies extintas reconstruyendo sus genomas e introduciéndolos en organismos vivos estrechamente relacionados, como en el ejemplo del lobo gigante mencionado anteriormente. El primer y más crucial paso es obtener aDNA de alta calidad a partir de material biológico preservado, seguido del aislamiento del ADN, la secuenciación de nueva generación y el ensamblaje genético computacional.
A diferencia del ADN moderno, el aDNA está muy degradado, modificado químicamente y, a menudo, contaminado con ADN microbiano y ambiental. Los avances en la extracción de ADN, las tecnologías de secuenciación y la bioinformática han hecho posible recuperar y analizar el aDNA, allanando el camino para los esfuerzos de desextinción.
Traer de vuelta animales completamente formados, como lobos gigantes o mamuts lanudos, conlleva muchos desafíos prácticos y éticos. El bienestar animal y las consecuencias ecológicas son solo dos de los complejos problemas que rodean la desextinción de especies. Sin embargo, recuperar péptidos antiguos es mucho menos problemático y puede impulsar los esfuerzos de descubrimiento de fármacos. A través de la paleogenómica, los investigadores identificaron ocho genomas de vertebrados extintos y los han verificado computacionalmente en busca de defensinas, que son péptidos catiónicos pequeños y ricos en disulfuro que desempeñan papeles importantes en la inmunidad del huésped.
Como resultado, se han identificado seis β-defensinas auténticas, cinco de las cuales derivan de dos especies de aves extintas diferentes y una de una especie de mamífero. Los análisis evolutivos y estructurales de estas moléculas están abriendo nuevas vías para el descubrimiento de antibióticos, aunque todavía no han sido validadas experimentalmente.
Paleoproteómica
La desextinción molecular mediante paleoproteómica implica la extracción, secuenciación, reconstrucción computacional y resurrección funcional de proteínas de organismos extintos. Esta metodología aprovecha los avances en espectrometría de masas, bioinformática y biología sintética para recuperar y estudiar biomoléculas antiguas.
Por ejemplo, los científicos utilizaron modelos de aprendizaje profundo para descubrir nuevos péptidos antibióticos. Se entrenaron modelos de predicción de sitios proteolíticos para proyectar la actividad antimicrobiana de una amplia gama de proteasas en los proteomas de organismos extintos (el llamado "extintoma"). Se predijo que una gran colección de secuencias no encontradas en organismos existentes exhibiría actividad antimicrobiana de amplio espectro. De estos, se sintetizaron 69 péptidos y se verificó experimentalmente su actividad contra patógenos bacterianos. En la Tabla 1 se muestra una selección de péptidos antimicrobianos activos.
| Péptido | Organismo extinto | Proteína original | Secuencia peptídica | CIM |
|---|---|---|---|---|
| Hydrodamin-1 3078251-51-8 |
Vaca marina de Steller (Hydrodamalis gigas) | Gen 1 de diferenciación endotelial | LYCRIYSLVRARG RRLTFRKNISK | 4 μmol L-1 (A. baumannii, E. faecium) |
| Megalocerin-1 3078251-56-3 |
Ciervo gigante (Megaloceros giganteus) | Subunidad 3 de la citocromo c oxidasa | LIVCFFRQLKFHF | 8 μmol L-1 (A. baumannii, E. faecium) |
| Mylodonin-2 3078251-68-7 |
Perezoso gigante (Mylodon darwinii) | Apolipoproteína B | KRKRGLKLATALS LNNKF | 32 μmol L-1 (E. coli) |
| Elephasin-2 3078251-59-6 |
Elefante de colmillos rectos (Elephas antiquus) | Subunidad 8 de la ATP sintasa F0 | IFLHLKILKIIRLL | 1 μmol L-1 (A. baumannii, S. aureus, E. faecium) |
| Mammuthusin-2 3078251-49-4 |
Mamut lanudo siberiano (Mammuthus primigenius) | Receptor de melanocortina-1 | RACLHARSIARLHK RWRPVHQGLGLK | 32 μmol L-1 (A. baumannii, E. faecium) |
| Equusin-1 3078251-35-8 |
Cebra de Grant (Equus quagga boehmi) | Proteína 1 asociada a la resistencia natural de los macrófagos | FLKLRWSRFARVLL | 1 μmol L-1 (E. faecium) 4 μmol L-1 (A. baumannii, E. coli, P. aeruginosa) |
| Equusin-2 3078251-48-3 |
Cebra de Grant (Equus quagga boehmi) | Proteína asociada a la microcefalia similar al huso mitótico anormal | KIYKKLSTPPFTL NIRTLPKVKFPK | 8 μmol L-1 (A. baumannii) |
Varios pares de péptidos del mismo organismo extinto mostraron fuertes interacciones sinérgicas contra patógenos como A. baumannii y P. aeruginosa, con valores del índice de concentración inhibitoria fraccional (FIC) tan bajos como 0,38 para A. baumannii. Para la combinación de Equusin-1 y Equusin-3, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) disminuyeron 64 veces (de 4 μmol L-1 a 62,5 nmol L-1), alcanzando concentraciones submicromolares comparables a las CIM de los antibióticos más potentes.
Cabe destacar que los compuestos principales, incluidos Mammuthusin-2, Elephasin-2, Hydrodamin-1, Mylodonin-2 y Megalocerin-1, mostraron una posible actividad antiinfecciosa en ratones con abscesos cutáneos o infecciones en el muslo. Los resultados obtenidos para los péptidos más activos probados en el modelo de infección por absceso cutáneo (Elephasin-2 y Mylodonin-2) indicaron una actividad antibacteriana comparable a la de la polimixina B, un antibiótico ampliamente utilizado. De manera similar, Mylodonin-2 y Elephasin-2 mostraron una eficacia antiinfecciosa comparable a la de la polimixina B al utilizar un modelo murino de infección profunda en el muslo, lo que subraya el potencial de la desextinción molecular como un enfoque exitoso para el descubrimiento de antibióticos.
Una patente reciente reveló los métodos para identificar péptidos antimicrobianos derivados de proteomas extintos mediante un algoritmo de aprendizaje profundo multitarea, APEX, junto con los 41 péptidos antimicrobianos identificados y su sinergia y mecanismo de acción.
Además, la herramienta de aprendizaje automático creada, el modelo de bosque aleatorio panCleave para la predicción de sitios de escisión en todo el proteoma, exploró un clasificador de sitios de escisión pan-proteasa para realizar proteólisis computacional, una digestión in silico de proteínas humanas. Por lo tanto, se utilizaron enfoques de aprendizaje automático para la desextinción molecular y se analizaron los proteomas de nuestros parientes más cercanos, los humanos arcaicos neandertales y denisovanos. Se resucitaron varios antibióticos peptídicos cifrados, que mostraron actividad antimicrobiana in vitro y en modelos preclínicos de ratón.
Posibles avances en antibióticos
Para comprender el aspecto que pudo tener el antepasado de los actuales antibióticos glucopéptidos, los investigadores utilizaron métodos bioinformáticos, genéticos y bioquímicos para devolver a la vida a la ancestral «paleomicina». En primer lugar, se predijo la cadena de ensamblaje de la péptido sintetasa no ribosómica de la paleomicina y se construyó un árbol guía basado en grupos de genes biosintéticos. Posteriormente, mediante técnicas de biología sintética, los investigadores reconstruyeron el péptido predicho y validaron su actividad antibiótica.
Este estudio demostró que la combinación de biología sintética y técnicas computacionales permite determinar la evolución temporal de los antibióticos y, potencialmente, revivir moléculas antiguas. También puso de manifiesto las tácticas de optimización natural logradas mediante procesos evolutivos que dieron lugar a los modernos antibióticos glucopéptidos, sentando así las bases para futuros esfuerzos destinados a diseñar esta importante clase de agentes antimicrobianos.
Los científicos también están explorando la posibilidad de encontrar nuevas fuentes de antibióticos en las catelicidinas neandertales. Se trata de una familia de péptidos antimicrobianos similares a los hallados en los humanos modernos, que desempeñan un papel en la defensa contra las infecciones. Los investigadores han desarrollado un modelo de aprendizaje automático capaz de extraer datos proteómicos y genómicos de neandertales y denisovanos, identificando secuencias de humanos arcaicos y prediciendo cuáles serían candidatos viables a antibióticos.
Desafíos y oportunidades en la desextinción
La desextinción molecular puede presentar menos dilemas logísticos y éticos que la resurrección de animales extintos y su reintroducción en los ecosistemas modernos. Sin embargo, no está exenta de ciertos riesgos, tales como:
- La degradación del ADN y la incompletitud de los datos genómicos, que dificultan la reconstrucción génica completa.
- La incertidumbre funcional de las moléculas resucitadas, incluidos los errores de plegamiento de proteínas, las modificaciones postraduccionales, la toxicidad y la inmunogenicidad.
- El silenciamiento génico, los efectos fuera de objetivo y la transferencia horizontal de genes, mediante la cual los genes modificados podrían propagarse de forma incontrolada en los ecosistemas y tener repercusiones imprevistas.
- Cuestiones bioéticas sobre si las moléculas extintas deben comercializarse.
Los marcos éticos y la colaboración entre las comunidades científica y reguladora serán vitales para orientar muchas de estas consideraciones. En cuanto a los posibles obstáculos científicos, las tecnologías avanzadas seguirán desempeñando un papel clave. La IA puede simular cómo se pliegan y funcionan las proteínas, evitando la necesidad de secuencias de ADN completas. Las redes neuronales pueden predecir fragmentos faltantes en ADN antiguo degradado y mejorar la precisión de la reconstrucción. CRISPR-Cas9 y la edición de bases pueden, potencialmente, «humanizar» genes antiguos para su uso médico seguro.
La desextinción molecular representa un cambio de paradigma en el descubrimiento de antibióticos, al ofrecer una reserva única de potencial antimicrobiano sin explotar. Aunque persisten desafíos en cuanto a escalabilidad y regulación, los primeros éxitos demuestran que la biodiversidad perdida de la Tierra podría ser la clave para resolver la crisis de la resistencia a los antimicrobianos.
Para más información, consulte nuestro artículo en ACS Omega, Molecular Paleontology Meets Drug Discovery: The Case for De-extinct Antimicrobials.
Referencias:
2: https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x?utm_source=acs&getft_integrator=acs
