Teranóstica: cómo la medicina nuclear está cambiando la oncología de precisión

.Existen importantes desafíos y oportunidades en todo el panorama de la investigación y el tratamiento del cáncer. Parte de nuestro camino hacia el éxito reside en obtener conocimientos basados en datos a partir de una visión integral de la investigación disponible. ¿Qué sucedería si los médicos pudieran empezar a tratar el cáncer en el mismo momento en que lo detectan? Gracias a los recientes avances en teranóstica ("terapia" más "diagnóstico"), este enfoque de "diagnóstico y tratamiento simultáneos" está cada vez más cerca de su aplicación clínica. Se basa en la medicina nuclear, que está transformando la atención sanitaria al permitir terapias altamente dirigidas para enfermedades complejas.

Aunque tradicionalmente se conocía por sus capacidades diagnósticas, la medicina nuclear avanza ahora hacia la terapéutica mediante innovaciones en las que se utiliza el mismo agente molecular para la imagen y el tratamiento. Este cambio está redefiniendo el enfoque clínico de las enfermedades oncológicas, cardiovasculares y neurológicas, ofreciendo estrategias de tratamiento más personalizadas y eficaces.

Los pilares de la medicina nuclear

En el corazón de las terapias de medicina nuclear se encuentran los radiofármacos: compuestos que combinan isótopos radiactivos (radionúclidos) con moléculas transportadoras para administrar radiación dirigida, ya sea para diagnóstico por imagen o para terapia. Estos agentes suelen estabilizarse mediante quelantes para garantizar un transporte seguro y eficaz dentro del organismo (véase la Figura 1).

Dependiendo de sus propiedades de emisión, estos agentes pueden utilizarse con fines diagnósticos en una tomografía PET (tomografía por emisión de positrones) y una tomografía SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único), o con fines terapéuticos para destruir células enfermas mediante la inducción de daños en el ADN. Este daño incluye roturas de cadena sencilla (SSB) y roturas de doble cadena (DSB), cuya extensión y naturaleza dependen del tipo de radiación emitida.

Los emisores de partículas alfa (p. ej., radio-223, actinio-225, astato-211) presentan una transferencia lineal de energía (LET) elevada y trayectorias cortas, lo que provoca roturas de doble cadena (DSB) densas y localizadas que activan las vías de apoptosis y piroptosis. Los emisores de electrones Auger (p. ej., yodo-125, indio-111) también producen DSB altamente localizadas debido a su corto alcance y alta LET.

Por el contrario, los emisores de partículas beta (por ejemplo, lutecio-177, itrio-90) tienen una transferencia lineal de energía (LET) más baja y provocan principalmente daños indirectos en el ADN mediante la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que conduce a roturas de cadena sencilla (SSB) o doble (DSB) y estrés oxidativo. Estas lesiones activan mecanismos de reparación del ADN, como la reparación por escisión de bases (BER), la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR).  

Sin embargo, las células cancerosas a menudo presentan capacidades de reparación del ADN deterioradas, lo que las hace vulnerables a la citotoxicidad inducida por radiofármacos. Para mejorar la eficacia terapéutica, se están explorando activamente estrategias combinadas que involucran radiofármacos e inhibidores de la reparación del ADN, como los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Analizamos la CAS Content Collection^TM, el mayor repositorio de información científica curado por expertos humanos, para comprender mejor el panorama de la investigación en medicina nuclear, y observamos un crecimiento exponencial en el volumen de publicaciones durante los últimos 20 años. Cabe destacar que la actividad de patentes aumentó significativamente después de 2020, alcanzando casi 800 patentes en 2024, lo que sugiere un mayor interés comercial e innovación en las tecnologías de medicina nuclear (véase la Figura 2).

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Actualmente, unos 67 radiofármacos han recibido la aprobación de la FDA, de los cuales 54 son agentes de diagnóstico y 13 son agentes terapéuticos. Todos los radiofármacos terapéuticos aprobados actualmente están destinados al tratamiento del cáncer (véase la Figura 3).  

Entre los radiofármacos aprobados por la FDA, el tecnecio-99m (⁹⁹ᵐTc) es el radionúclido más utilizado para el diagnóstico por imagen, mientras que el yodo-131 (¹³¹I) sigue siendo la opción principal para aplicaciones terapéuticas. En cuanto a los vectores de direccionamiento, las moléculas pequeñas son las más utilizadas debido a su farmacocinética favorable y a la facilidad de su desarrollo.  

Los agentes basados en péptidos también han ganado una relevancia clínica significativa tras la aprobación por parte de la FDA de [⁶⁸Ga]/[¹⁷⁷Lu]Ga-DOTA-TATE para el diagnóstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos. Los radiofármacos basados en anticuerpos también desempeñan un papel crucial, ya que ofrecen una alta afinidad de unión in vivo que mejora la precisión de las imágenes y la eficacia terapéutica. Además, un grupo menor de agentes aprobados incluye radiofármacos basados en proteínas y albúmina sérica.

Últimos avances en medicina nuclear

Las innovaciones significativas en radiofármacos, modalidades de imagen, direccionamiento molecular y producción de isótopos han impulsado la evolución de la medicina nuclear. En el breve periodo comprendido entre 2020 y 2024, por ejemplo, el número de radiofármacos en investigación aumentó significativamente, pasando de unos 40 a casi 170. Esta rápida expansión probablemente se deba a las aprobaciones regulatorias y al éxito comercial de agentes pioneros como Lutathera® ([¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE) para el tratamiento de tumores neuroendocrinos y Pluvicto® ([¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617) para el cáncer de próstata metastásico positivo para PSMA, ambos los cuales han establecido nuevos estándares en la radioligandoterapia dirigida.

Campos destacados:

• Teranóstica: Dentro de este campo dinámico, uno de los avances más significativos de los últimos años ha sido el desarrollo de radiofármacos teranósticos, que son compuestos radiofarmacéuticos similares utilizados tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. Por ejemplo, los ligandos del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) aprobados por la FDA y marcados con galio-68 (Locametz) pueden utilizarse para detectar el cáncer de próstata mediante PET. Los mismos ligandos de PSMA, cuando se marcan con lutecio-177 (Pluvicto), pueden administrar radioterapia dirigida para tratar el cáncer. Este enfoque representa la cúspide de la medicina de precisión, permitiendo a los médicos identificar los focos de la enfermedad con una precisión excepcional y, posteriormente, administrar radioterapia directamente a esos mismos objetivos, preservando al mismo tiempo los tejidos sanos.
• ‍Terapia alfa dirigida: Las partículas alfa, núcleos de helio compuestos por dos protones y dos neutrones, presentan una LET alta y una penetración tisular limitada (50–100 μm), lo que las hace ideales para administrar dosis de radiación letales a células cancerosas individuales, minimizando al mismo tiempo el daño al tejido sano circundante. Esta propiedad sustenta la eficacia de la terapia alfa dirigida (TAT), un avance en la oncología de precisión.  

Ejemplificada inicialmente por el dicloruro de ²²³Ra (Xofigo®), la TAT se ha ampliado para incluir agentes como el ²²⁵Ac-PSMA-617, que ha mostrado resultados clínicos notables en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), con un 91% de los pacientes experimentando una disminución en los niveles de antígeno prostático específico (PSA) y una supervivencia media de 15 meses. Los avances en la producción de isótopos permiten ahora la fabricación a gran escala y el desarrollo de nuevos emisores alfa como el ²¹²Pb. Los ensayos clínicos están explorando una serie de terapias emisoras de partículas alfa en diversos tipos de cáncer, incluido el ensayo de fase III RYZ101 de RayzeBio para tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos.

Las innovaciones tecnológicas están mejorando aún más el potencial de la TAT. Estas incluyen anticuerpos biespecíficos, químicas de conjugación mejoradas y estrategias combinadas con inmunoterapias e inhibidores de la respuesta al daño del ADN. En conjunto, estos desarrollos posicionan a la TAT como un enfoque transformador capaz de superar la resistencia a las radioterapias tradicionales emisoras de partículas beta.

• Portadores de nueva generación: Los portadores moleculares de nueva generación en medicina nuclear se refieren a plataformas de administración avanzadas que mejoran la especificidad del direccionamiento, la farmacocinética y la funcionalidad multimodal. La investigación reciente se ha centrado en los péptidos bicíclicos como alternativas prometedoras a los portadores tradicionales, ofreciendo afinidades similares a las de los anticuerpos (rango nanomolar) con una penetración tisular superior y una rápida eliminación renal, ejemplificado por el BCY18469 dirigido a EphA2, que demostró una alta captación tumoral (19,5 ± 3,5 %ID/g a 1 h) y un excelente contraste de imagen tan solo cinco minutos después de la inyección.  

Las nanopartículas ultrapequeñas (<10 nm) han logrado la traslación clínica, con los puntos de Cornell en ensayos clínicos para la obtención de imágenes duales PET/ópticas de diferentes neoplasias. El campo avanza hacia proteínas de andamiaje alternativas, incluyendo DARPins (proteínas de repetición de anquirina diseñadas), affibodies y nanobodies que ofrecen una mayor estabilidad en condiciones de radiomarcaje severas (hasta 95°C, pH 3,6-11,0) manteniendo una alta afinidad por el objetivo, junto con nanotransportadores modulares capaces de una administración inteligente y dosificada a compartimentos celulares específicos.

Estas innovaciones abordan desafíos críticos en la medicina nuclear al reducir la toxicidad fuera del objetivo, prolongar el tiempo de circulación para una acumulación tumoral óptima y permitir la combinación de estrategias de direccionamiento activo y pasivo. También apoyan el desarrollo de agentes teranósticos que pueden proporcionar diagnóstico por imagen e intervención terapéutica dentro de una única plataforma, posicionando a los portadores de nueva generación como herramientas transformadoras para la medicina de precisión personalizada.

• Terapia de primera línea para enfermedades en estadios tempranos: Aunque la medicina nuclear ha experimentado un crecimiento clínico significativo en los últimos años, tradicionalmente se ha reservado como un tratamiento paliativo de último recurso para pacientes con cáncer avanzado. Este paradigma está cambiando drásticamente con las investigaciones clínicas activas. Por ejemplo, las terapias radiofarmacéuticas dirigidas al receptor de somatostatina 2 (SSTR2) y al PSMA están mostrando resultados prometedores en enfermedades en estadios más tempranos. Cabe destacar que el [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE demostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en la supervivencia libre de progresión cuando se utilizó como terapia inicial para tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados.  

Simultáneamente, los compuestos dirigidos al PSMA marcados con ¹⁷⁷Lu se están sometiendo a pruebas clínicas exhaustivas en múltiples escenarios de cáncer de próstata, incluyendo la enfermedad metastásica resistente a la castración sin tratamiento previo, el cáncer metastásico sensible a hormonas, la enfermedad oligometastásica o bioquímicamente recurrente, y los casos localmente avanzados o de alto riesgo. Esta expansión desde los cuidados paliativos en estadios finales hasta la intervención terapéutica de primera línea representa una transformación fundamental en la forma en que los radiofármacos se están integrando en las estrategias integrales de tratamiento del cáncer, ofreciendo potencialmente a los pacientes resultados más eficaces cuando su enfermedad aún se encuentra en estadios más tempranos y tratables.

• IA en terapias radiofarmacéuticas personalizadas: los modelos de IA facilitan la reconstrucción y el refinamiento de imágenes, la detección automatizada de lesiones y la identificación de órganos y tumores, lo que permite realizar cálculos dosimétricos personalizados. Esta integración tiene como objetivo convertir la personalización rutinaria y fiable de las terapias radiofarmacéuticas en una realidad, mejorando la eficacia del tratamiento y los resultados para los pacientes.

Podemos observar cómo estas innovaciones avanzan a través del proceso regulatorio y se acercan a la aplicación clínica. La Figura 4 clasifica los fármacos en investigación en fases I, II y III, con cada segmento codificado por colores para representar su uso previsto: diagnóstico, terapéutico o teranóstico. Los datos revelan que los agentes anticancerígenos predominan en todas las fases, especialmente en la fase I, que incluye 32 fármacos. Esta tendencia refleja el creciente énfasis en la terapia con radionucleidos dirigida y la teranóstica en oncología, en consonancia con la literatura reciente que destaca el cambio hacia estrategias de tratamiento personalizadas mediante radiofármacos. También están representadas otras áreas de enfermedades, aunque en menor medida, lo que indica una expansión de las aplicaciones más allá del cáncer.

Un análisis de los ensayos clínicos subraya la importancia del galio-68 (⁶⁸Ga) y el flúor-18 (¹⁸F) en las aplicaciones diagnósticas, lo que refleja su uso generalizado en la obtención de imágenes por PET debido a sus semividas favorables y sus propiedades de emisión de positrones. En las aplicaciones terapéuticas, el actinio-225 (²²⁵Ac) lidera el sector, conocido por sus propiedades de emisión alfa, ideales para la radioterapia dirigida. Radionucleidos como el cobre-64 (⁶⁴Cu) y el plomo-212 (²¹²Pb) muestran un potencial de doble uso, lo que respalda el creciente paradigma teranóstico que integra el diagnóstico por imagen y la terapia.

Llevar la medicina nuclear del concepto a la clínica

La incorporación de la medicina nuclear a la práctica clínica se enfrenta a varios retos, en particular su elevado coste y la limitada disponibilidad de isótopos médicos. También existe una falta de profesionales de medicina nuclear y radiofarmacéuticos formados, así como limitaciones de infraestructura que restringen el acceso a técnicas avanzadas de diagnóstico por imagen y terapia. Esto es más pronunciado en los países con menores ingresos.

Ampliar las existencias de isótopos, aumentar la plantilla y mejorar el acceso a la atención sanitaria son problemas a largo plazo que requerirán recursos específicos para ser abordados. Sin embargo, el futuro podría ser prometedor dado el nivel de inversión y el crecimiento proyectado en este campo.

El sector de la medicina nuclear experimentó un crecimiento notable en 2024, impulsado por un aumento de la inversión de capital y la consolidación estratégica. Según PitchBook, la inversión total en el campo se disparó hasta los 14 860 millones de dólares, más del triple de la cantidad invertida en 2023. Este impulso se vio amplificado por una oleada de adquisiciones de alto perfil, a medida que las principales empresas farmacéuticas se movían rápidamente para fortalecer sus posiciones en el mercado en expansión, como la adquisición por 2400 millones de dólares de Fusion Pharmaceuticals por parte de AstraZeneca para avanzar en las terapias alfa dirigidas.

Siguen existiendo obstáculos para la aplicación más amplia de la teranóstica y la medicina nuclear, pero cada vez hay más innovaciones que nos acercan al "ver y tratar" el cáncer y otras enfermedades debilitantes.

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