Chris Lipinski obteve seu Ph.D. em físico-química orgânica pela Universidade da Califórnia em Berkeley. Após a bolsa de pós-doutorado no Instituto de Tecnologia da Califórnia, o Dr. Lipinski passou mais de 30 anos na Pfizer como Pesquisador Sênior, onde desenvolveu a conhecida regra dos 5. No momento, ele atua como Orientador Científico na Melior Discovery e como consultor por meio de sua própria empresa, a Christopher A. Lipinski, Ph.D., LLC.
É provável que você esteja familiarizado com a “regra dos 5” (Ro5), o conjunto de diretrizes que apresentei em 1997 para ajudar a reduzir a taxa de atrito na descoberta de medicamentos. Essa regra se tornou uma estratégia útil para selecionar candidatos com boas propriedades de biodisponibilidade oral. No entanto, alguns dos maiores desafios na descoberta de medicamentos agora exigem que pensemos além de nossa área de design atual.
Uma questão importante aqui é que muitos alvos de medicamentos promissores simplesmente não favorecem ligantes pequenos e lipofílicos. Isso ocorre porque os locais de ligação geralmente são grandes, altamente polares ou amorfos, de modo que os ligantes Ro5 tradicionais não se ligam com boa afinidade. Portanto, muitos desenvolvedores de medicamentos estão estudando ligantes grandes, que estão “além da regra de 5” (bRo5).
É surpreendentemente difícil induzir os ligantes bRo5 a obterem uma farmacocinética oral aceitável. De fato, a taxa de atrito de medicamentos continua sendo um problema significativo e é muito frequente as empresas farmacêuticas investirem pesadamente em candidatos mal sucedidos. Dadas essas dificuldades, gostaria saber: alvos grandes sempre exigem ligantes bRo5 ou poderia haver um caminho alternativo a ser explorado?
Esta não é uma pergunta simples de ser respondida. No entanto, agora é possível aproveitar o poder do big data para revelar novos insights e, por isso me perguntei se essa estratégia poderia ser aplicada ao meu problema. Descrevo aqui como usei uma nova plataforma de pesquisa e ferramenta de informações para investigar esse problema e obtive informações valiosas que podem moldar o futuro da descoberta de medicamentos.
Como modular alvos bRo5: a resposta poderia estar nos fragmentos?
Dada a impressionante taxa de atrito dos ligantes bRo5, perguntei se poderia haver uma abordagem alternativa para modular alvos grandes. Em particular, considerei que os fragmentos podem ser um recurso para fármacos ainda inexplorado aqui. Os fragmentos têm um baixo peso molecular (aproximadamente 150-250) e estão gerando crescente interesse em P&D da indústria farmacêutica. Fundamentalmente, como esses medicamentos são pequenos, eles não tendem a ter os mesmos problemas dos agentes bRo5 em termos de baixa biodisponibilidade oral.
No entanto, a descoberta de medicamentos tradicionais não está realmente preparada para identificar candidatos a fragmentos promissores. Isso ocorre porque os desenvolvedores tendem a se concentrar em triagens mecanicistas, que avaliam a afinidade com um determinado alvo, e os fragmentos geralmente são difíceis de detectar nessas triagens. Em vez disso, é mais provável que sejam detectados em triagens fenotípicas, onde se procura os efeitos dos medicamentos.
Por que há tanta diferença entre as triagens fenotípicas e mecanicistas na seleção de fragmentos? Ao considerar essa questão, desenvolvi uma nova hipótese de que os fragmentos geralmente apresentam atividade alostérica, interagindo com o alvo longe do local de ligação tradicional. Essa atividade frequentemente não é identificada em triagens mecanicistas, onde se procura afinidade para aquele local específico, mas é melhor detectada em ensaios fenotípicos.
Isso realmente me interessa, pois a resposta pode ter implicações significativas para a triagem na descoberta de medicamentos. No entanto, abordar essa questão no laboratório seria um negócio difícil e demorado. Portanto, considerei se os dados científicos disponíveis poderiam ser usados para obter algumas respostas e, em caso afirmativo, como?
Como uma plataforma de pesquisa se tornou minha parceira de laboratório para testar uma nova hipótese sobre big data
Graças aos recentes desenvolvimentos em software, agora podemos começar a responder a essas questões complexas usando o enorme recurso de big data já disponível. A ferramenta que selecionei foi o SciFindern, uma plataforma de pesquisa avançada baseada no acervo de conteúdo do CAS. Usei-o para realizar uma série de pesquisas filtradas, com foco na descoberta de medicamentos anti-infecciosos, pois os ensaios fenotípicos dominam essa área. Com as pesquisas, procurei determinar se a atividade alostérica é proporcionalmente maior entre os anti-infecciosos de baixo peso molecular em comparação com todo o banco de dados de química biologicamente ativa do CAS.
Foi surpreendentemente fácil pesquisar e manipular os dados. Essencialmente, consegui identificar e comparar dois conjuntos de dados de compostos biologicamente ativos associados à atividade alostérica. O primeiro deles foi baseado em fragmentos (com peso molecular de 150-250) que também eram agentes anti-infecciosos e o segundo foi baseado no universo de compostos conhecidos (com peso molecular
Para mim, foi um resultado incrivelmente instigante. Isso sugere que os fragmentos são desproporcionalmente propensos a ter efeitos alostéricos identificados na triagem fenotípica. Como esses efeitos provavelmente não serão descobertos na triagem mecanicista tradicional, simplesmente não sabemos o quanto esses pequenos agentes alostéricos podem ser comuns. De fato, é possível que eles possam fornecer uma solução muito promissora para o problema dos alvos bRo5.
No geral, eu diria que existem duas mensagens importantes deste estudo que levei para casa. Em primeiro lugar, há a instigante implicação dos resultados: os desenvolvedores de medicamentos poderiam ganhar muito valor com os ensaios de fragmentos fenotípicos. Em segundo lugar, a mensagem extraordinária a ser extraída deste estudo é o fato de que agora é possível e fácil obter esse tipo de insight a partir de big data. Se pudéssemos obter outros insights dessa maneira, economizaríamos muito tempo e nos ajudaria a avançar mais rápido na descoberta de medicamentos.
Acelerando a pesquisa com ferramentas avançadas de informações científicas
Durante o meu estudo, aprendi muito sobre o poder das ferramentas de pesquisa mais recentes. Na verdade, o SciFindern excedeu em muito as minhas expectativas sobre o que eu poderia conseguir com uma plataforma de pesquisa e de informações científicas. Em vez de ser uma ferramenta simples de pesquisa e recuperação de resultados, ela se tornou minha "parceira de laboratório" me ajudando a verificar minha hipótese. Em toda a minha experiência de trabalho na descoberta de medicamentos, não encontrei nenhum outro produto capaz de fazer isso.
Com as sofisticadas ferramentas de informações científicas do CAS, que combinam tecnologia avançada de quimioinformática com dados abrangentes de P&D, estamos ganhando a capacidade de abordar novas hipóteses de química medicinal usando apenas o poder do big data. Dessa forma, podemos desenvolver insights valiosos para otimizar a eficiência de P&D, acelerando nosso progresso na descoberta de medicamentos.
Veja em detalhes como o Dr. Lipinski usou o SciFindern para obter insights sobre a descoberta de medicamentos. Vá além da regra dos 5 e entre em contato conosco para saber mais sobre o SciFindern, a plataforma que pode se tornar sua parceira de laboratório e ser a chave para desbloquear sua produtividade em P&D.