Inovações na imunoterapia do câncer: engajadores de células T biespecíficos

A imunoterapia é uma das fronteiras mais promissoras da medicina no tratamento do câncer, transformando engenhosamente o sistema imunológico dos pacientes em arsenais personalizados de combate à doença. Ao eliminar células malignas e poupar tecidos saudáveis, esse tipo de tratamento alcança potência e precisão — os dois pilares do sucesso no tratamento do câncer.

Embora a onda inicial de imunoterapias já tenha revolucionado a oncologia, uma inovação notável está surgindo: os engajadores de células T biespecíficos (Bi-TCEs). Essas proteínas projetadas representam talvez a solução mais elegante até o momento — pontes moleculares que forçam fisicamente a união de células cancerígenas e células imunológicas, criando um encontro fatal inevitável do qual as células cancerígenas não conseguem escapar.

Estruturalmente, os Bi-TCEs consistem em dois fragmentos variáveis de cadeia única (scFvs) conectados por um ligante flexível. Um scFv liga-se a um antígeno associado ao tumor (TAA), enquanto o outro tem como alvo o CD3, um componente chave do complexo receptor de células T. Essa dupla especificidade permite que os Bi-TCEs liguem fisicamente quaisquer células T que expressem CD3 às células cancerígenas, eliminando a necessidade de reconhecimento de peptídeo-MHC. Após o engajamento, os Bi-TCEs desencadeiam uma potente cascata imunológica que ativa as células T, promovendo sua proliferação e induzindo a liberação de perforina e granzimas que medeiam a lise das células tumorais (veja a Figura 1). Esse mecanismo de ação provou ser eficaz em neoplasias hematológicas, posicionando os Bi-TCEs como uma fronteira promissora na imunoterapia do câncer.

Engajadores de células T biespecíficos no cenário da imunoterapia do câncer

Como os Bi-TCEs se comparam à principal abordagem de imunoterapia contra o câncer, CAR-T? Uma diferença fundamental é o método de produção — as terapias CAR-T são desenvolvidas por meio da engenharia genética das próprias células T do paciente, enquanto os Bi-TCEs são produzidos pela engenharia de proteínas em anticorpos a partir de linhagens celulares de mamíferos. Isso torna os Bi-TCEs um tipo de medicamento "pronto para uso", mais simples de produzir do que as terapias CAR-T individualizadas.

Existem outras comparações importantes, resumidas abaixo na Tabela 1:

As tendências de publicação mostram oportunidades crescentes na pesquisa do câncer e além

Analisamos a CAS Content Collection^TM, a maior base de dados de informações científicas curadas por especialistas humanos, para compreender melhor o cenário de pesquisa dos Bi-TCEs. Houve um aumento significativo no número de artigos científicos e documentos de patentes nos últimos 10 anos. Curiosamente, as patentes representam 44% do total de documentos, o que sugere um interesse comercial sustentado nesta área (ver Figura 2).  

Analisamos os dados de patentes para identificar os 10 principais cessionários comerciais (ver Figura 3). A Amgen foi a primeira a desenvolver uma molécula Bi-TCE aprovada globalmente em hematologia e continua sendo líder neste campo com sua tecnologia proprietária BiTE®.  

Exploramos também as principais áreas terapêuticas no contexto dos Bi-TCEs usando os conceitos indexados pelo CAS acessados por meio do CAS STNext®. Nossa análise de cenário mostra que o desenvolvimento de Bi-TCEs está concentrado predominantemente em tumores sólidos, com o maior número de documentos sobre câncer de pulmão, mama, pâncreas, próstata e ovário. As neoplasias hematológicas formam a segunda maior área de foco, impulsionadas em grande parte por programas voltados para o mieloma múltiplo e leucemias agudas (ver Figura 4).

Em contrapartida, as doenças autoimunes representam uma área de exploração menor e emergente, com interesse distribuído entre condições como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e síndrome de Sjögren. Vale ressaltar que a maioria dos Bi-TCEs aprovados pela FDA até o momento destina-se a indicações hematológicas. No entanto, em nossa análise, observamos que o número de documentos é maior para tumores sólidos. Isso provavelmente se deve ao aumento dos esforços contínuos para utilizar os Bi-TCEs de forma eficiente em indicações de tumores sólidos.  

O primeiro Bi-TCE aprovado pela FDA, o blinatumomab, foi aprovado em 2014. Ele tem como alvo o CD19 e o CD3 e é indicado para leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante ou refratária. Muitos outros tratamentos com Bi-TCEs obtiveram aprovação acelerada da FDA desde então para vários tipos de câncer, incluindo duas indicações para tumores sólidos. Os detalhes estão resumidos na Tabela 2 abaixo:

Tabela 2:Visão geral dos Bi-TCEs aprovados pela FDA (incluindo aprovações aceleradas, até novembro de 2025). CD: cluster de diferenciação; gp100, glicoproteína 100; HLA-A, antígeno leucocitário humano A; BCMA: antígeno de maturação de células B; GPRC5D: receptor acoplado à proteína G família C grupo 5 membro D; DLL3: ligante Delta-like 3, R/R: recidivante ou refratário. Fonte: U.S. Food and Drug Administration

Limitações dos Bi-TCEs como cura para o câncer

Os Bi-TCEs são considerados transformadores em cânceres hematológicos, mas ainda enfrentam várias limitações. Os Bi-TCEs clássicos (por exemplo, BiTEs como o blinatumomabe) são pequenos fragmentos de anticorpos (~55 kDa) que carecem de um domínio Fc. Isso significa que são rapidamente eliminados por filtração renal, resultando em uma meia-vida plasmática de apenas algumas horas. A infusão intravenosa contínua é necessária para manter as concentrações terapêuticas, o que aumenta a carga sobre os pacientes e os recursos de saúde.  

Os Bi-TCEs induzem a ativação policlonal de células T ao reticular o CD3 com antígenos tumorais, levando a uma secreção massiva de citocinas (IL-6, IFN-γ, TNF-α) conhecida como síndrome de liberação de citocinas (SLC). A SLC manifesta-se como febre, hipotensão e disfunção de múltiplos órgãos. Os Bi-TCEs também estão associados a um risco de neurotoxicidade, especificamente a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS). Essas toxicidades podem ser fatais e exigem hospitalização, corticosteroides ou bloqueio do receptor de IL-6 (por exemplo, tocilizumabe).  

Os Bi-TCEs exibem forte atividade em neoplasias hematológicas, mas mostraram sucesso clínico limitado em tumores sólidos. As barreiras incluem a penetração tumoral, a heterogeneidade antigênica e o microambiente imunossupressor. Outra limitação crítica dos Bi-TCEs é o fenômeno de toxicidade on-target, off-tumor. Muitos antígenos associados a tumores (por exemplo, CD19, BCMA, EpCAM) também são expressos em baixos níveis em tecidos normais. Consequentemente, os Bi-TCEs podem redirecionar as células T para atacar células saudáveis, levando a danos colaterais aos tecidos e limitando a seleção de antígenos.

Desenvolvimentos recentes na pesquisa do câncer com Bi-TCEs

Os avanços recentes nos Bi-TCEs refletem um esforço conjunto para enfrentar os desafios mencionados acima e impulsionar um maior impacto clínico com esses tratamentos. As inovações em curso estão aprimorando sua precisão, segurança e durabilidade, posicionando os Bi-TCEs como uma classe de imunoterapias em rápida evolução com potencial crescente em diversos tipos de câncer. Algumas das abordagens mais notáveis incluem:

Bi-TCEs com meia-vida estendida (HLE Bi-TCEs):

As moléculas canônicas de Bi-TCE têm uma meia-vida curta de duas a quatro horas devido à ausência de um domínio Fc, exigindo infusão intravenosa contínua. Para resolver isso, estão sendo desenvolvidos HLE Bi-TCEs que fundem o Bi-TCE a um domínio Fc, permitindo a reciclagem pelo FcRn e circulação prolongada. Estudos pré-clínicos e clínicos iniciais mostram que os HLE Bi-TCEs mantêm a atividade, com os HLE Bi-TCEs de CD19 e BCMA atingindo meias-vidas de até 210 horas, o que permite a administração uma vez por semana.

Ajuste de CD3 e formatos 2:1:

O ajuste de CD3 em Bi-TCEs envolve a modulação da afinidade do braço de ligação ao CD3 para controlar a ativação das células T. Uma ligação de menor afinidade ao CD3 reduz a liberação excessiva de citocinas, mantendo a eficácia na eliminação de células tumorais e melhorando a segurança. O formato 2:1 utiliza dois domínios de ligação para o antígeno tumoral e um para o CD3, aumentando a seletividade e a potência tumoral ao garantir uma interação mais forte com as células cancerígenas antes da ativação das células T. Em conjunto, o ajuste de CD3 e o formato 2:1 são estratégias de engenharia fundamentais para equilibrar eficácia e tolerabilidade nas terapias Bi-TCE de próxima geração.

Engajadores de alvo duplo e triespecíficos:

Para lidar com a heterogeneidade e o escape antigênico, pesquisadores estão desenvolvendo engajadores duplos e triespecíficos que visam dois antígenos tumorais simultaneamente para aumentar a especificidade e a cobertura, ou que adicionam um braço coestimulador para impulsionar a aptidão das células T em ambientes imunossupressores. Engajadores de células T biespecíficos possuem dois locais de ligação: um para o CD3 nas células T e outro para um antígeno associado ao tumor, forçando a formação da sinapse imune e a citotoxicidade. Engajadores triespecíficos (TriTEs) ampliam esse design com um terceiro local de ligação, que pode visar um segundo antígeno tumoral para prevenir o escape ou engajar um receptor coestimulador, como o CD28, para potencializar a ativação das células T. Esse domínio adicional aumenta a seletividade e a potência, garantindo um reconhecimento tumoral mais robusto antes do engajamento das células T. Abordagens de "porta lógica E" que utilizam o direcionamento duplo de antígenos tumorais são úteis para reduzir a toxicidade on-target, off-tumor dos Bi-TCEs.

Sistemas de entrega inovadores:

Novos sistemas de entrega para Bi-TCEs visam superar as limitações de meia-vida curta e infusão contínua. A terapia gênica baseada em AAV possibilita in vivo de Bi-TCEs, permitindo a produção sustentada pelas próprias células do paciente e potencialmente viabilizando o tratamento em dose única. Além disso, outras abordagens, como vesículas extracelulares, estão sendo exploradas para entregar Bi-TCEs diretamente no microambiente tumoral para uma ativação imune local aprimorada.

Outras estratégias incluem o direcionamento a novos antígenos tumorais para expandir a eficácia em tumores sólidos. Alguns Bi-TCEs utilizam ativação mediada pelo microambiente, ligando-se apenas sob condições específicas do tumor para reduzir a toxicidade fora do alvo. Domínios de ligação à albumina estão sendo adicionados aos Bi-TCEs para estender a meia-vida e melhorar a farmacocinética, aproveitando a reciclagem natural da albumina. Os Bi-TCEs também estão sendo combinados com inibidores de checkpoint, citocinas ou terapias celulares para potencializar a ativação imune e superar mecanismos de resistência.

Ensaios clínicos sugerem direções futuras para as terapias Bi-TCE

Analisamos dados do Clinicaltrials.gov para obter insights sobre o cenário atual dos ensaios clínicos nesta área. Como visto na Figura 5, a maioria dos ensaios com status "Ativo, recrutando" refere-se a candidatos bem estabelecidos e aprovados pela FDA, que dominam o campo dos cânceres hematológicos (196 ensaios). Uma proporção menor, porém significativa, é direcionada a tumores sólidos (33 ensaios), com esforços limitados em doenças autoimunes, amiloidose por cadeias leves (amiloidose AL) e distúrbios renais.

Entre as indicações, a maior concentração de ensaios está na fase 2 (122), seguida pela fase 1 (40) e fase 1/2 (30), indicando um pipeline clínico em maturação, mas ainda focado em atividades de estágio inicial a intermediário. Apenas alguns candidatos chegaram à fase 3 (28 ensaios), refletindo os desafios de transpor as terapias de redirecionamento de células T para além dos contextos hematológicos.

Nossa análise destaca duas tendências principais: um forte impulso clínico em neoplasias de células B e uma expansão gradual dos Bi-TCEs para tumores sólidos e doenças não oncológicas. Alguns dos ensaios clínicos de fase 3 para tumores sólidos envolvem medicamentos aprovados em combinação com outras quimioterapias ou inibidores de checkpoint imune (por exemplo, Tebentafusp + Pembrolizumab).

Os candidatos mais recentes, ainda não aprovados pela FDA, e seus detalhes estão resumidos na Tabela 3:

Tabela 3: Resumo de candidatos notáveis a Bi-TCE em desenvolvimento clínico. Abreviações: R/R: Recidivante/Refratário; LMA: Leucemia mieloide aguda; SMD: Síndrome mielodisplásica; EpCAM: Molécula de adesão celular epitelial; CLDN6: Claudina-6; FLT3: tirosina quinase 3 semelhante a fms; STEAP1: Antígeno epitelial transmembrana da próstata 1; CDH3: caderina-3; MSLN: mesotelina; HER2: receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano; AAV: Vírus adeno-associado.

Estes novos Bi-TCEs demonstraram um potencial considerável e resultados favoráveis em estudos clínicos iniciais. Eles mostram que o campo está evoluindo rapidamente, e o desenvolvimento de Bi-TCEs de próxima geração visa aumentar a eficácia e, ao mesmo tempo, melhorar os perfis de segurança.  

Os Bi-TCEs estão conquistando um nicho crucial no tratamento oncológico e estão preparados para oferecer melhores resultados aos pacientes. Eles também podem desempenhar um papel importante no tratamento de condições além do câncer. À medida que a pesquisa se expande, eles poderão em breve impulsionar novas descobertas e trazer mais esperança aos pacientes em todos os lugares.

Referências da Tabela 1:

Slaney CY, Wang P, Darcy PK, Kershaw MH. CARs versus BiTEs: A Comparison between T Cell-Redirection Strategies for Cancer Treatment. Cancer Discov. 2018 Aug;8(8):924-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0297. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30012854.

Edeline, J., Houot, R., Marabelle, A. et al. CAR-T cells and BiTEs in solid tumors: challenges and perspectives. J Hematol Oncol 14, 65 (2021). https://doi.org/10.1186/s13045-021-01067-5

Dalal PJ, Patel NP, Feinstein MJ, Akhter N. Adverse Cardiac Effects of CAR T-Cell Therapy: Characteristics, Surveillance, Management, and Future Research Directions. Technology in Cancer Research & Treatment. 2022;21. doi:10.1177/15330338221132927