Os sistemas de administração de medicamentos à base de lipídios estão transformando a forma como abordamos a formulação e a administração de fármacos modernos. Eles oferecem soluções promissoras para desafios de longa data na solubilidade, direcionamento e estabilidade de medicamentos. Em um webinar recente da ACS/CAS, especialistas do CAS, AstraZeneca e The Ohio State University exploraram o cenário atual e as direções futuras da administração de medicamentos à base de lipídios. Acesse a gravação do webinar aqui para aprender como as tecnologias lipídicas estão moldando o futuro dos produtos farmacêuticos.
Destaques do webinar
A Dra. Qiongqiong Angela Zhou iniciou o webinar apresentando uma análise abrangente dos sistemas de administração de medicamentos à base de lipídios, derivados de mais de 200.000 periódicos científicos e patentes na coleção de conteúdo do CAS™. Ela destacou as vantagens dos transportadores lipídicos, incluindo a melhoria da solubilidade para medicamentos hidrofóbicos, o aprimoramento do direcionamento por meio de modificações na superfície e a proteção contra a depuração imunológica. Angela também compartilhou insights sobre o cenário químico dos lipídios, incluindo fosfolipídios, esteroides e lipídios funcionalizados, e discutiu seus papéis em vários formatos de administração, como lipossomos, micelas e nanopartículas lipídicas sólidas (LNPs).
Angela enfatizou a relevância comercial e clínica dos sistemas lipídicos, destacando tendências de patentes, aplicações em doenças (notadamente câncer e doenças infecciosas) e as vias de síntese dos principais lipídios. Ela concluiu incentivando os pesquisadores a explorar o relatório completo do CAS sobre sistemas de administração de medicamentos à base de lipídios para obter insights mais aprofundados.
A Dra. Annette Bak continuou a apresentação com foco nas aplicações práticas de lipídios na descoberta e desenvolvimento de medicamentos. Ela categorizou os sistemas de administração de medicamentos lipídicos em emulsões, sistemas vesiculares e portadores particulados e discutiu seu uso para aumentar a solubilidade, prolongar a circulação e possibilitar a administração direcionada.
Annette compartilhou estudos de caso do pipeline da AstraZeneca, incluindo o uso de formulações à base de lipídios para melhorar a biodisponibilidade de pequenas moléculas pouco solúveis, como os PROTACs, e a administração oral de biológicos, como os oligonucleotídeos antisense (ASOs). Ela também discutiu o papel central das LNPs na administração de mRNA e ferramentas de edição de genes, particularmente em vacinas e terapias direcionadas ao fígado. Ela também abordou os desafios de direcionar tecidos além do fígado e compartilhou estratégias para modificar a composição lipídica e a formação da coroa proteica para alcançar a administração extra-hepática.
Ela concluiu incentivando os pesquisadores a equilibrar inovação com simplicidade, observando que, embora os sistemas lipídicos ofereçam capacidades poderosas, seu sucesso depende de um projeto cuidadoso, da capacidade de fabricação e da viabilidade regulatória.
O Dr. Robert Lee, da Ohio State University, concluiu a apresentação com uma perspectiva acadêmica e industrial sobre lipossomas e nanopartículas lipídicas. Ele revisou os medicamentos lipossômicos aprovados pela FDA, como Doxil e Onivyde, destacando seu projeto, complexidades de fabricação e benefícios terapêuticos. Bob também discutiu a evolução das LNPs para administração de mRNA, incluindo suas características estruturais, estratégias de formulação e métodos de produção, como microfluidica e mistura por jato de impacto.
Ele apresentou sua própria pesquisa sobre QTsomesTM, um sistema de nanopartículas lipídicas (LNP) de cinco componentes projetado para melhorar o direcionamento e o escape endossômico. Bob enfatizou a importância de compreender a geometria dos lipídios, a carga e os parâmetros de formulação para otimizar a administração e reduzir os efeitos fora do alvo. Ele concluiu destacando os desafios da fabricação em grande escala.
Para encerrar o webinar, os palestrantes responderam a muitas perguntas do público, desde o papel e a função dos lipídios na administração de medicamentos até os tipos de medicamentos que eles podem administrar. Também foram respondidas perguntas sobre suas limitações e perspectivas.
Principais perguntas do webinar:
Qual é o papel dos lipídios de cadeia ramificada na administração de medicamentos?
Os lipídios de cadeia ramificada, amplamente utilizados nas vacinas contra a COVID-19, desempenham um papel vital no aprimoramento da administração de medicamentos. Angela explicou que eles melhoram a fluidez da membrana e facilitam a transfecção ao ajudar as nanopartículas lipídicas a se fundir de forma mais eficaz com as membranas celulares. Eles também estabilizam as nanopartículas durante a produção, prevenindo a degradação ou agregação prematura. Annette acrescentou que o grau de ramificação é um parâmetro fundamental nos estudos de relação estrutura-atividade ao projetar novos lipídios ionizáveis. Bob enfatizou a importância da geometria dos lipídios, observando que os lipídios ramificados promovem a formação de fases não bicamada, que são essenciais para o escape endossômico.
Como as nanopartículas lipídicas melhoram a eficiência da administração de medicamentos?
Bob destacou que as nanopartículas lipídicas são especialmente críticas para a administração do mRNA, pois o mRNA não pode ser estabilizado quimicamente na mesma medida que os oligonucleotídeos. As LNPs encapsulam e protegem o mRNA da degradação e facilitam sua captação celular e escape endossômico. Annette observou que, embora o mRNA possa ser administrado sem LNPs, a eficiência é extremamente baixa e normalmente requer injeção direta no tecido-alvo. Angela acrescentou que as LNPs também beneficiam os medicamentos de moléculas pequenas, especialmente os hidrofóbicos como os PROTACs, ao melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade.
Sistemas à base de lipídios podem administrar medicamentos altamente potentes, como os usados no câncer de pâncreas?
Sim. Bob citou o Onivyde (irinotecano lipossomal) como um exemplo bem-sucedido usado no câncer de pâncreas. Os lipossomos podem reduzir a toxicidade e melhorar a farmacocinética, tornando-os ideais para medicamentos potentes com janelas terapêuticas estreitas. No entanto, ele advertiu que, para medicamentos de baixa potência, a dose necessária de lipídios pode ser alta demais para uso clínico.
Qual é a função do colesterol em nanopartículas lipídicas?
O colesterol é essencial para estabilizar as bicamadas lipídicas e modular a fluidez da membrana. Angela explicou que isso melhora a mobilidade das moléculas incorporadas e dá apoio à transfecção. Bob acrescentou que o colesterol ajuda a eliminar as transições de fase nas membranas lipídicas e pode auxiliar no direcionamento para o fígado ao atrair lipoproteínas de baixa densidade. Annette observou que, embora o colesterol melhore a administração, ele também pode afetar a estabilidade da formulação; portanto, é preciso encontrar um equilíbrio.
Os exossomos são uma alternativa viável aos lipossomas?
Embora os exossomos sejam derivados naturalmente e ofereçam biocompatibilidade, eles enfrentam desafios significativos em termos de escalabilidade, reprodutibilidade e aprovação regulatória. Angela observou que os lipossomas são mais fáceis de produzir e controlar. Annette acrescentou que os exossomos são biológicos complexos com alta variabilidade, o que os torna difíceis de padronizar. Bob concordou, apontando que os exossomos ainda estão nos estágios iniciais de desenvolvimento e enfrentam maiores obstáculos regulatórios.
As nanopartículas lipídicas, nanopartículas poliméricas ou híbridos são o futuro da administração avançada de medicamentos?
Todos os três têm um papel. Annette vê utilidade tanto em sistemas de lipídios quanto em sistemas de polímeros, dependendo da aplicação. Para a entrega de mRNA, os lipídios são atualmente preferidos devido à menor toxicidade. Angela destacou a análise do CAS sobre sistemas híbridos que combinam lipídios com polímeros ou materiais inorgânicos para funcionalidade aprimorada. Bob acrescentou que o próprio polietilenoglicol (PEG) é um polímero, tornando muitos LNPs sistemas inerentemente híbridos. Ele também destacou a biocompatibilidade dos lipídios naturais como uma vantagem chave.
Saiba mais
Leia sobre o relatório completo do CAS sobre lipídios na administração de medicamentos para explorar uma visão geral dos dados detalhados, tendências e insights. Acesse a gravação e os slides do webinar aqui.
