Executive Summary
- がん免疫療法とも呼ばれる免疫腫瘍学は、身体の免疫システムを利用してがん細胞を標的とし、死滅させるものです。
- PD-1/PD-L1阻害剤は効果的な免疫療法として登場しましたが、すべての患者がこれらの治療に反応するわけではありません。
- 多くの免疫腫瘍学の標的は臨床研究のさまざまな段階にあり、その結果もまちまちです。
- 効果的な精密腫瘍学治療は、複数の標的に作用し、個々の患者の病状の違いを考慮したものになるでしょう。
過去10年間で、PD-1/PD-L1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害剤はがん治療に革命をもたらし、複数の腫瘍型にわたる基本的な治療法となりました。この抑制経路を遮断することで、これらの薬剤は悪性細胞に対する細胞傷害性T細胞の活性を回復させ、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞がん、マイクロサテライト不安定性が高い腫瘍などのがんにおいて、持続的な臨床反応をもたらしています。画期的な承認以来、 2014年のペムブロリズマブ、PD-1/PD-L1阻害剤は15以上の適応症にわたる治療を変革し、この経路を免疫腫瘍学の礎として確立させ、世界市場を約 500億米ドル 規模にまで押し上げました。
しかし、その変革的な影響にもかかわらず、PD-1/PD-L1阻害剤が万人に有効なわけではありません。データによると、PD-L1が高度に陽性である腫瘍の患者であっても、 50%以上 がPD-1/PD-L1遮断に反応しない可能性があります。腫瘍の不均一性、低い変異負荷、抗原提示の障害、および免疫抑制的な腫瘍微小環境が、これらの限界の一因となっています。膵管腺がん、膠芽腫、マイクロサテライト安定型結腸直腸がんなど、T細胞の浸潤が少ない「コールド」腫瘍は、依然としてPD-1/PD-L1遮断に対して抵抗性を示します。
反応した患者においても、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）発現の消失、代替的な免疫チェックポイントのアップレギュレーション、T細胞の疲弊、腫瘍微小環境の動的な再構築などのメカニズムを通じて、獲得耐性が頻繁に生じます。こうした課題を考慮すると、研究者が既存の治療法と独立して、あるいは組み合わせて機能し、患者の転帰を改善できる新しい標的を特定し、検証することが極めて重要です。
より多くの標的による精密腫瘍学の拡大
の分野 免疫腫瘍学 はまだ初期段階にあります。PD-1/PD-L1阻害剤は免疫チェックポイント調節の重要な概念実証を確立しましたが、その限界は、より広範なメカニズムの多様性の必要性を浮き彫りにしています。腫瘍微小環境の複雑さを考慮すると、単一の標的が普遍的な解決策となる可能性は低いでしょう。むしろ、効果的な治療戦略には、相補的かつ多面的なアプローチが求められます。
最近の 研究において、CASチームは自然言語処理（NLP）を含む包括的なアプローチを用い、CAS コンテンツのコレクションに含まれる免疫腫瘍学関連の35万件以上の文献を分析しました。 CAS コンテンツのコレクションTMは、人間がキュレーションした科学情報のリポジトリとしては最大規模のものです。この分析により、効果的な治療戦略への道を切り拓く可能性のある、いくつかの新たな標的が特定されました。本記事では、選定された新たな免疫腫瘍学の治療標的（図1参照）に関する詳細かつ最新の情報を提供し、この分野の現状について考察します。
図1： 臨床段階およびメカニズムに基づく、さまざまな新たな免疫腫瘍学標的の概要。出典：CAS コンテンツのコレクション。
治療抵抗性を克服するためのPD-1/PD-L1以外の検証済み標的
米国食品医薬品局（FDA）はこれまでに、PD-1/PD-L1以外の5つの免疫腫瘍学標的に対する治療薬を承認しています（表1参照）。 CTLA-4 （細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4）は、リンパ器官におけるT細胞のプライミングを標的とすることで、免疫チェックポイント阻害の先駆けとなりました。 その結果、 2018年のジェームズ・P・アリソンと本庶佑によるノーベル生理学・医学賞受賞。 LAG 3 （リンパ球活性化遺伝子3）は、承認に至った初の「次世代」チェックポイントであり、PD-1とは異なる疲弊したT細胞プログラムの阻害を実証しました。その活性は共発現生物学およびより良好な安全性プロファイルと関連しており、バイオマーカーに基づいた開発の重要性を再認識させるものです。
CDK4/6 （サイクリン依存性キナーゼ4/6）阻害剤は、当初は細胞周期を標的とする薬剤として承認されましたが、その後、臨床的に関連のある免疫調節作用を発揮することが示されました。これは、がん遺伝子を標的とする薬剤が、抗腫瘍免疫を再構築し、これまで免疫学的に「コールド」であった腫瘍を感作させるために転用可能であることを示しています。
最後に、抗体薬物複合体（ADC）が標的とする TROP2 （トロホブラスト細胞表面抗原2）および ネクチン4 は、細胞毒性抗体複合体が、標的を絞った腫瘍細胞の殺傷と、免疫原性細胞死、抗原放出、免疫プライミングを組み合わせることで、特にチェックポイント阻害剤と併用した場合に、免疫腫瘍学的な薬剤として機能し得ることを示しています。
総じて、これらの承認は、チェックポイントの多様化、免疫調節小分子、免疫原性細胞毒性プラットフォームなど、免疫活性化に向けた複数の実行可能な道筋を裏付けるものです。これらは、がん免疫療法の治療論理をPD-1単独の枠組みを超えて拡大しています。
表1： PD-1/PD-L1以外の免疫腫瘍学的標的に対して米国FDAが承認した薬剤。
重要な検証段階にある免疫腫瘍学的標的
複数の標的が第III相試験へと進んでおり、これらは前臨床段階での期待と初期の臨床シグナルが決定的な試験に直面する重要な検証段階を意味しています。この段階では、この分野にとって貴重な教訓となるような、さまざまな結果が得られています。
TIGIT （IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体）は、強力な前臨床データと有望な第II相試験の結果に基づき、期待されるチェックポイント標的として浮上しました。残念ながら、肺がんの第III相試験や安全性への懸念から中止されたメラノーマの第III相試験を含め、これまでのところ複数のTIGITプログラムが失敗に終わっています。
しかし、ギリアド・サイエンシズとアーカス・バイオサイエンシズは、Fcサイレンシングされた抗TIGIT抗体であるドンバナリマブを評価しており、 第II相試験 胃がん患者を対象としており、良好な結果が得られています。Fcサイレント抗体は、Fcガンマ受容体（FcγR）との結合を排除するように設計された抗体であり、望ましくない免疫反応を低減し、安全性を向上させることを目的としています。本試験のデータは、第一世代のTIGIT抗体が臨床的に苦戦する一方で、FcサイレントTIGIT阻害のような最適化されたアプローチが、特定の腫瘍型において依然として有望である可能性を示唆しています。
もう一つの新たな標的である、 TIM-3 （T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン3）も、臨床試験でまちまちの結果を示しています。ノバルティスは、 開発を中止しました 抗TIM-3抗体サバトリマブの第II相試験において主要評価項目が達成されなかったためです。GSKによるコボリマブとジェンペリおよびドセタキセルの併用療法に関する第III相試験も、治療歴のある進行非小細胞肺がん患者の全生存期間を改善することに失敗しました。
しかし、この挫折によって開発が終了したわけではありません。コボリマブは、小児がんの早期段階の研究や、進行肝細胞がんの中期試験において評価が続けられています。TIM-3とPD-1を標的とする他のいくつかの二重特異性抗体も有望な結果を示しており、研究者の関心を集めています。
同様に、 CD47 を標的とする治療法は、強力な前臨床試験の根拠があるにもかかわらず、臨床試験ではまちまちで、期待外れの結果に終わることが多い状況です。ギリアドのマグロリマブが示した初期の期待、特にTP53変異型AMLにおける可能性は、 生存期間の延長 には結びつかず、第III相試験では貧血に関連する安全性問題も重なり、開発中止に至りました。その他の抗CD47アプローチ（レンゾパリマブ、二重特異性抗体など）も、理由は不明ながら停滞または中止されています。注目すべきは、エボラセプトが、固形がんにおいて良好な安全性と有効性のシグナルを示し、現在も開発が進められている唯一のCD47プログラムであるという点です。別のモダリティであるジフテリア毒素ベースの二価抗ヒトCD47免疫毒素も、前臨床モデルで良好な結果を示しています。
B7-H3（CD276） は、生物学的な議論が分かれる異例のチェックポイント標的です。その受容体は未解明であり、共刺激分子として機能するのか、それとも共抑制分子として機能するのかについては議論が続いています。このようなメカニズムの不確実性にもかかわらず、B7-H3は後期臨床開発段階に進んでおり、 CAR-T細胞療法、 二重特異性抗体、およびADCといった様々なモダリティが開発されています。GSKのrisvutatug rezetecanは現在第III相試験中です。これは、完全ヒト抗B7-H3モノクローナル抗体にトポイソメラーゼ阻害剤を結合させた、新規の治験用B7-H3標的ADCです。
今後2〜3年は、これらの候補薬の運命を決定し、これらの第III相プログラムのいずれかが承認リストに加わることができるかどうかを判断する上で極めて重要となります。その結果は、早期段階の標的に対する投資および開発の優先順位をさらに形作ることになるでしょう。
初期臨床段階における精密腫瘍学の標的
第I/II相試験で開発中のいくつかの新規標的は、次なるイノベーションの波を象徴しています。これらには、TDO-2やアルギナーゼ-1といった代謝チェックポイント、STING-1のような自然免疫活性化因子、そしてMAP4K-1やCDK-1といったキナーゼが含まれます。
私たちは、 CAS Content CollectionTM を使用し、 STNを基盤とするCAS IP FinderTMを用いて、過去10年間におけるこれらの各標的の文献数を調査しました（図2参照）。学術論文およびパテントファミリーの年次分布を調べることで、どの標的が研究者の間で最も注目を集めているかを確認できます。また、特許と論文の比率を分析し、どのブレイクスルーが商業化に近いかを評価しました。
図2： (A-E) 初期臨床段階における免疫腫瘍学標的の年次出版トレンド。(F)は特許と論文の比率を示す。出典：CAS Content Collection。
図2の特許ランドスケープ分析では、CAS IP Finder™を使用して、各管轄区域における出願パターンを特定しました。 この分野における競合他社の動向を監視する知的財産専門家は、 同様の検索戦略を用いることで、新規出願を追跡し、未開拓の機会を特定することができます。
IDO-1に代表される代謝チェックポイント分野での失敗は、主に経路の冗長性に起因するものでした。 TDO-2 （トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ）は、トリプトファンを分解する代替メカニズムを提供します。IDO/TDOの冗長性仮説を考慮すると、 デュアルIDO/TDO 阻害剤の開発が開始されました。TDO-2は、IDO-1の広範な発現と比較して、腫瘍（特に神経膠腫および肝細胞癌）においてより選択的に発現します。デュアル阻害剤の複数の第I/II相試験が進行中であり、厳格な薬力学的モニタリングを行いながら慎重に進められています。
骨髄由来抑制細胞および腫瘍関連マクロファージによって発現されるアルギナーゼ-1は、L-アルギニンを枯渇させ、CD3ζ鎖の発現を阻害し、一酸化窒素の産生を制限することでT細胞機能を阻害します。IDOとは異なり、アルギナーゼ-1は骨髄系コンパートメントを標的としており、メカニズム上の差別化が図られています。Incyte Corporationによって開発された主要化合物であるINCB001158は、第I/II相試験を完了した経口アルギナーゼ阻害剤です。しかし、同化合物は 示しました 単独投与、またはペムブロリズマブとの併用投与において、限定的な抗腫瘍活性を。
この結果を受けて、同化合物の他の複数の試験は中止され、現在同社のポートフォリオには記載されておらず、積極的な開発が終了したことを示しています。本稿で論じられている他のほとんどの免疫療法薬とは異なり、INCB001158は低分子阻害剤です。
酵素阻害を超えて、ワクチン接種はアルギナーゼ-1を標的とする新たなモダリティとして注目されています。初のヒトを対象とした 研究 において、ARG1由来ペプチドワクチン（PD-L1ペプチドとの併用）は、骨髄増殖性腫瘍患者において良好な安全性と強力なARG1特異的T細胞応答を示し、免疫腫瘍学におけるARG1ワクチンのさらなる探求を裏付けるものとなりました。
cGAS-STING（環状GMP-AMP合成酵素-インターフェロン遺伝子刺激因子）経路は、細胞質内のDNAを検出し、I型インターフェロンの産生と自然免疫の活性化を引き起こします。腫瘍微小環境においてSTINGを活性化させることで、樹状細胞の動員と活性化、T細胞プライミングの促進、炎症性サイトカインの誘導を行い、免疫学的に「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍へと転換できる可能性があります。
主に環状ジヌクレオチドである第一世代のSTINGアゴニストは、強力な自然免疫活性化を示しましたが、細胞透過性の低さ、急速な分解、および小胞体に局在する膜貫通タンパク質であるSTINGへの到達効率の悪さが課題となっていました。これらの制限に対処するため、次世代の戦略として、細胞内に浸透し全身投与を可能にする経口バイオアベイラブルな非環状ジヌクレオチドの開発に加え、 ナノ粒子ベースの送達システム （脂質またはポリマー）や、細胞質への送達と腫瘍選択性を高めるための標的化コンジュゲートの開発が進められています。
並行して、 RNAを用いた治療アプローチ が台頭しています。これには、STINGアゴニストや恒常的に活性化するSTING変異体をコードするmRNAや自己増幅型RNAコンストラクトのほか、上流の核酸センサーを介して間接的にSTING経路に関与する合成RNAなどが含まれます。これらの進歩は、送達の障壁を克服し、腫瘍内投与以外の投与経路を可能にし、STING経路活性化の治療域を改善することを目的としています。
HPK1/MAP4K1（造血前駆細胞キナーゼ1/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ1）は、SH2ドメインを持つ76 kDa白血球タンパク質（SLP76）やその他のアダプタータンパク質をリン酸化することでT細胞受容体（TCR）シグナル伝達を負に制御し、T細胞の活性化を抑制します。HPK1の阻害はT細胞機能を増強しますが、これは細胞外チェックポイント受容体を遮断するのとは異なる、細胞固有のメカニズムです。
近年、低分子阻害剤および タンパク質分解誘導剤 （PROTAC）の開発において、HPK1を標的とした大きな進歩が見られます。複数の 低分子阻害剤 が報告されており、例えばFB-849、CFI-402411、GRC-54276、BGB-15025、BGB-26808、RGT-264、BB-3008、PRJ1–3024、NDI-101150などが挙げられます。これらは現在、様々な癌に対する単剤療法として、あるいはPD-1/PD-L1チェックポイント免疫療法との併用療法として、第I/II相試験で評価されています。
例えば、HDM2006はHPK1を標的とする新規の経口活性型PROTACです。前臨床試験では、創薬可能性、安全性、有効性の面で優れたプロファイルが示されており、最近第I相試験が開始されました。図2に見られるように、HPK1はこれらの初期臨床標的の中で特許対論文比が最も高く、効果的な臨床治療薬となる可能性を裏付けています。
CDK-1 （サイクリン依存性キナーゼ1）の阻害は免疫原性細胞死を誘導し、腫瘍抗原およびダメージ関連分子パターン（DAMPs）を放出することで、樹状細胞を活性化し、抗腫瘍T細胞応答をプライミングします。CDK4/6阻害剤は免疫調節効果を示し承認されていますが、CDK1はすべての細胞周期において不可欠であり、安全に標的とすることがより困難です。ダイナシクリブ（CDK1/2/5/9阻害剤）のようなマルチCDK阻害剤は臨床試験中ですが、選択的CDK1阻害剤は主に前臨床段階に留まっています。CDK1阻害が腫瘍学において許容可能であり、臨床的に成功するかどうかは今後の検討課題です。
また、これら5つの標的について探索されている様々なモダリティを理解するために、リガンドの状況も分析しました（図3を参照）。
図3： (A) 各ターゲットに対して報告されたリガンドの数、および (B) リガンドの種類。出典：CAS コンテンツのコレクション。
図3Aは、CDK 1がリガンドの状況において圧倒的な割合（約91,000個のリガンド）を占め、次いでHPK 1（約40,000個）、STING 1（約21,000個）が続く一方、TDO 2およびアルギナーゼ-1のリガンド数は大幅に少ないことを示しています。図3Bは、モダリティの明確な選好性をさらに浮き彫りにしています。CDK-1、HPK1、TDO-2は低分子化合物による探索が圧倒的であるのに対し、STING-1は最も幅広いモダリティの多様性を示しており、低分子化合物に加え、核酸医薬、ワクチン、抗体、配位化合物が顕著に存在しています。
免疫腫瘍学ターゲットから得られた教訓と次のステップ
免疫腫瘍学ターゲット全体で見られる混合的な臨床結果は、試験デザインの失敗のみならず、根本的な生物学的制約を反映しています。PD-1/PD-L1阻害の成功は、進化的に優位であり、腫瘍微小環境に空間的に限定された免疫回避メカニズムを標的とすることの重要性を強調しています。対照的に、提案されている他の多くのチェックポイントは、同等の腫瘍微小環境特異性を欠いているか、より広範な全身性の免疫調節を及ぼすか、あるいは強力な選択圧下にありません。
腫瘍の進化は治療の有効性をさらに複雑にします。優位な抑制経路は治療によって阻害されるまで優勢であり、その後、治療による選択圧の下で適応耐性メカニズムが出現する可能性があるためです。これらの教訓を合わせると、単純なチェックポイントの組み合わせを超えて、メカニズム主導の、 バイオマーカー主導の 腫瘍生物学および患者の状況に合わせた戦略へと移行する必要性が浮き彫りになります。
適切なモダリティの選択も考慮すべき重要な側面です。同じターゲットであっても、多様なモダリティに対して異なる反応を示す可能性があるためです（例：B7-H3は、抗体、ADC、二重特異性抗体に対してそれぞれ異なる反応を示します）。免疫腫瘍学の今後の進歩は、腫瘍特異的で進化的に関連性が高く、動的に適応する治療ターゲットを特定し、従来のチェックポイントを超えて、直交的な腫瘍微小環境のリプログラミングアプローチへと拡大することにかかっています。
規制当局による承認のたびに利用可能な治療ツールキットが拡大し、臨床試験の失敗のたびに有益な洞察が得られ、初期段階のターゲットのたびに、免疫療法の恩恵をまだ受けていない患者集団の満たされていないニーズに対処する潜在的な道が開かれることを忘れてはなりません。今後10年間は、ターゲットの継続的な多様化、バイオマーカー主導の患者選択の成熟、そして合理的に設計された組み合わせへの複数の治療モダリティの統合が特徴になると予想されます。
