エグゼクティブサマリー
- がん免疫療法（イムノオンコロジー）は、体の免疫システムを利用して癌細胞を標的とし、死滅させる治療法です。
- PD-1/PD-L1阻害剤は有効な免疫療法として登場しましたが、すべての患者がこれらの治療に反応するわけではありません。
- 多くのがん免疫療法の標的は臨床研究のさまざまな段階にあり、その結果も多岐にわたります。
- 効果的なプレシジョン・オンコロジー治療を実現するには、複数の標的にアプローチし、個々の患者の状態の違いを考慮する必要があります。
過去10年間で、PD-1/PD-L1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害剤は癌治療に革命をもたらし、複数の腫瘍型において基礎的な治療法となりました。これらの薬剤は、この抑制経路を遮断することで悪性細胞に対する細胞傷害性T細胞の活性を回復させ、メラノーマ、非小細胞肺癌、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）腫瘍などの癌において持続的な臨床反応をもたらしています。2014年のペムブロリズマブの承認という画期的な出来事以来、PD-1/PD-L1阻害剤は15以上の適応症で治療法を一変させ、がん免疫療法の要としての地位を確立し、年間約500億米ドルの市場を世界的に形成しています。
しかし、その変革的な影響にもかかわらず、PD-1/PD-L1阻害剤が万人に有効なわけではありません。データによると、PD-L1が高発現している腫瘍の患者であっても、50%以上がPD-1/PD-L1遮断薬に反応しない可能性があります。腫瘍の不均一性、低い変異負荷、抗原提示の障害、および免疫抑制的な腫瘍微小環境が、これらの限界の一因となっています。膵管腺癌、膠芽腫、マイクロサテライト安定型（MSS）大腸癌など、T細胞の浸潤が少ない「コールド」腫瘍は、依然としてPD-1/PD-L1遮断薬に対して抵抗性を示します。
治療に反応した患者においても、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）の発現消失、代替的な免疫チェックポイントのアップレギュレーション、T細胞の疲弊、腫瘍微小環境の動的な再構築といったメカニズムを通じて、獲得耐性が頻繁に生じます。こうした課題を考慮すると、患者の転帰を改善するために、既存の治療法と独立して、あるいは組み合わせて機能する新しい標的を特定し、検証することが極めて重要です。
より多くの標的によるプレシジョン・オンコロジーの拡大
がん免疫療法の分野は依然として初期段階にあります。PD-1/PD-L1阻害剤は免疫チェックポイント調節の重要な概念実証を確立しましたが、その限界は、より広範なメカニズムの多様性の必要性を浮き彫りにしています。腫瘍微小環境の複雑さを考えると、単一の標的が普遍的な解決策になるとは考えにくいでしょう。むしろ、効果的な治療戦略には、補完的かつ多面的なアプローチが必要となります。
最近の研究において、CASチームは自然言語処理（NLP）を含む包括的なアプローチを用い、CAS Content CollectionTM（科学情報の人間によるキュレーションとしては世界最大のリポジトリ）に収載されたがん免疫療法関連の35万件以上の文書を分析しました。その分析により、効果的な治療戦略への道を切り開く可能性のあるいくつかの新たな標的が特定されました。本記事では、選定された新たな治療標的（図1参照）に関する詳細かつ最新の情報を提供し、この分野の現状について論じます。
図1： 臨床段階およびメカニズムに基づく、さまざまな新たな免疫腫瘍学的標的の概要。出典：CAS Content Collection。
治療抵抗性を克服するためのPD-1/PD-L1以外の検証済み標的
米国FDAはこれまでに、PD-1/PD-L1以外を標的とする5つのがん免疫療法薬を承認しています（表1参照）。CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4）は、リンパ器官におけるT細胞のプライミングを標的とすることで免疫チェックポイント阻害の先駆けとなり、2018年にジェームズ・P・アリソンと本庶佑の両氏にノーベル生理学・医学賞をもたらしました。LAG-3（リンパ球活性化遺伝子3）は、承認に至った初の「次世代」チェックポイントであり、PD-1とは異なる疲弊したT細胞プログラムの阻害を実証しました。その活性は共発現生物学と関連しており、より良好な安全性プロファイルを示すとともに、バイオマーカーに基づいた開発の重要性を再認識させています。
CDK4/6（サイクリン依存性キナーゼ4/6）阻害剤は、当初は細胞周期を制御する薬剤として承認されましたが、その後、臨床的に関連のある免疫調節作用を発揮することが示されました。これは、癌遺伝子を標的とする薬剤を転用することで、抗腫瘍免疫を再構築し、これまで免疫学的に「コールド」であった腫瘍を感作できる可能性を示しています。
最後に、抗体薬物複合体（ADC）の標的であるTROP2（トロホブラスト細胞表面抗原2）およびネクチン4は、細胞傷害性抗体複合体が、標的となる癌細胞の殺傷と、免疫原性細胞死、抗原放出、免疫プライミングを組み合わせることで、がん免疫療法薬として機能し得ることを示しています。特にチェックポイント阻害剤と併用した場合にその効果が期待されます。
これらの承認は、チェックポイントの多様化、免疫調節小分子、免疫原性細胞傷害性プラットフォームなど、免疫活性化に向けた複数の実行可能な経路を裏付けるものです。これらは、がん免疫療法の治療論理をPD-1単独の枠組みを超えて拡大させています。
表1：PD-1/PD-L1以外の免疫腫瘍学ターゲットに対する米国FDA承認薬。
重要な検証段階にある免疫腫瘍学ターゲット
複数のターゲットが第III相試験へと進んでおり、前臨床段階での期待と初期の臨床シグナルが決定的な試験に直面する重要な検証段階にあります。この段階では、結果が分かれることもあり、この分野にとって貴重な教訓が得られています。
TIGIT（IgおよびITIMドメインを持つT細胞免疫受容体）は、強力な前臨床データと有望な第II相試験の結果に基づき、有望なチェックポイントターゲットとして浮上しました。しかし残念ながら、肺がんを対象とした第III相試験や、安全性への懸念から中止されたメラノーマの第III相試験など、これまでのところ複数のTIGITプログラムが失敗に終わっています。
しかし、ギリアド・サイエンシズとアーカス・バイオサイエンシズは、Fcサイレンス化された抗TIGIT抗体であるドンバナリマブについて、第II相試験を胃がん患者を対象に実施しており、良好な結果が得られています。Fcサイレンス抗体とは、Fcガンマ受容体（FcγR）との結合を排除するように設計された抗体であり、望ましくない免疫反応を低減し、安全性を向上させることを目的としています。この試験のデータは、第一世代のTIGIT抗体は臨床的に苦戦したものの、Fcサイレンス化されたTIGIT阻害のような最適化されたアプローチは、特定の腫瘍型において依然として有望である可能性を示唆しています。
もう一つの新たなターゲットであるTIM-3（T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン3）も、臨床結果はまちまちです。ノバルティスは、第II相試験で主要評価項目を達成できなかったため、抗TIM-3抗体サバトリマブの開発を中止しました。GSKによるコボリマブとジェンペリおよびドセタキセルの併用療法に関する第III相試験も、治療歴のある進行非小細胞肺がん患者の全生存期間を改善することに失敗しました。
しかし、この挫折によって開発が終了したわけではありません。コボリマブは、小児がんの初期段階の研究や、進行肝細胞がんを対象とした中期試験で引き続き評価されています。TIM-3とPD-1を標的とする他のいくつかの二重特異性抗体も有望な結果を示しており、研究者の関心を集め続けています。
同様に、CD47を標的とする治療法も、強力な前臨床的根拠があるにもかかわらず、臨床結果はまちまちであり、期待外れに終わることが多いのが現状です。ギリアドのマグロリマブは、特にTP53変異型AMLにおいて初期の期待を集めましたが、第III相試験で生存期間の延長という結果にはつながらず、貧血に関連する安全性問題も重なり、開発中止に至りました。他の抗CD47アプローチ（レンゾパリマブ、二重特異性抗体など）も、理由は不明ながら停滞または中止されています。注目すべき点として、エヴォルパセプトは、固形がんにおいて安全性と有効性の良好なシグナルを示し、開発が進められている唯一のCD47プログラムとして残っています。別のモダリティであるジフテリア毒素ベースの二価抗ヒトCD47免疫毒素も、前臨床モデルで良好な結果を示しています。
B7-H3（CD276）は、その生物学的な性質が議論を呼んでいる異例のチェックポイントターゲットです。受容体は依然として不明であり、共刺激分子として機能するのか、それとも共抑制分子として機能するのかについては議論が続いています。このようなメカニズムの不確実性にもかかわらず、B7-H3は後期臨床開発段階に進んでおり、CAR-T細胞療法、二重特異性抗体、ADCなど、さまざまなモダリティが開発されています。GSKのrisvutatug rezetecanは現在第III相試験中です。これは、完全ヒト抗B7-H3モノクローナル抗体にトポイソメラーゼ阻害剤を結合させた、新規の治験用B7-H3標的ADCです。
今後2〜3年は、これらの候補薬の運命を決定し、これらの第III相プログラムのいずれかが承認リストに加わることができるかどうかを判断する上で極めて重要となります。その結果は、初期段階のターゲットに対する投資と開発の優先順位をさらに形作ることになるでしょう。
初期臨床段階にある精密腫瘍学ターゲット
第I/II相開発段階にあるいくつかの新規ターゲットは、次なるイノベーションの波を象徴しています。これらには、TDO-2やアルギナーゼ-1のような代謝チェックポイント、STING-1のような自然免疫活性化因子、MAP4K-1やCDK-1のようなキナーゼが含まれます。
私たちは、CAS Content CollectionをSTNTMを使用して分析し、過去10年間の各ターゲットに関する文献数を特定しました（図2を参照）。学術論文と特許ファミリーの年次分布を調べることで、どのターゲットが研究者の間で最も関心を集めているかを確認できます。また、特許と論文の比率を分析し、どのブレークスルーが商業化に近いかを評価しました。
図2：(A-E) 初期臨床段階にある免疫腫瘍学ターゲットの年次出版トレンド。(F) 特許と論文の比率。出典：CAS Content Collection。
図2の特許ランドスケープ分析では、CAS IP Finder™を使用して各管轄区域における出願パターンを特定しました。この分野の競合状況を監視する知的財産専門家は、同様の検索戦略を用いることで、新規出願を追跡し、ホワイトスペース（未開拓領域）の機会を特定することができます。
次世代のがん治療を形作る5つの初期段階免疫腫瘍学ターゲット
IDO-1に代表される代謝チェックポイント分野での失敗は、主に経路の冗長性に起因していました。これは、TDO-2（トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ）が代替のトリプトファン分解メカニズムを提供しているためです。IDO/TDOの冗長性仮説に基づき、IDO/TDO二重阻害剤の開発が始まりました。TDO-2は、IDO-1の広範な発現と比較して、腫瘍（特に神経膠腫や肝細胞がん）においてより選択的に発現します。二重阻害剤を用いた複数の第I/II相試験が進行中であり、厳密な薬力学的モニタリングを行いながら慎重に進められています。
骨髄由来抑制細胞および腫瘍関連マクロファージによって発現されるアルギナーゼ-1は、L-アルギニンを枯渇させ、CD3ζ鎖の発現を阻害し、一酸化窒素の産生を制限することでT細胞機能を阻害します。IDOとは異なり、アルギナーゼ-1は骨髄コンパートメントを標的とするため、メカニズム上の差別化が可能です。インサイト社が開発した主要化合物INCB001158は、第I/II相試験を完了した経口アルギナーゼ阻害剤です。しかし、単剤投与またはペムブロリズマブとの併用投与において、限定的な抗腫瘍活性しか示しませんでした。
この結果を受けて、同化合物に関する他の複数の試験は中止され、現在同社のポートフォリオには記載されておらず、積極的な開発は終了しています。本稿で論じた他の免疫療法薬のほとんどとは異なり、INCB001158は小分子阻害剤です。
酵素阻害に加え、ワクチン療法はアルギナーゼ1を標的とする新たなモダリティとして注目されています。ARG1由来ペプチドワクチン（PD-L1ペプチドとの併用）を用いた初のヒト臨床試験では、骨髄増殖性腫瘍患者において良好な安全性と強力なARG1特異的T細胞応答が確認されており、免疫腫瘍学におけるARG1ワクチンのさらなる研究を裏付ける結果となりました。
cGAS-STING（環状GMP-AMP合成酵素-インターフェロン遺伝子刺激因子）経路は、細胞質内のDNAを検知し、I型インターフェロンの産生と自然免疫の活性化を誘導します。腫瘍微小環境においてSTINGを活性化させることで、樹状細胞の動員と活性化、T細胞のプライミング、炎症性サイトカインの誘導を促し、免疫学的に「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍へと転換できる可能性があります。
主に環状ジヌクレオチドからなる第一世代のSTINGアゴニストは、強力な自然免疫活性化を示しましたが、細胞透過性の低さ、急速な分解、そして小胞体に局在する膜貫通タンパク質であるSTINGへのアクセスの悪さが課題でした。これらの制限を克服するため、次世代戦略として、細胞内に浸透し全身投与を可能にする経口バイオアベイラブルな非環状ジヌクレオチドの開発や、ナノ粒子ベースの送達システム（脂質またはポリマー）、さらには細胞質への送達効率と腫瘍選択性を高める標的化コンジュゲートの開発が進められています。
並行して、RNAベースの治療アプローチも台頭しています。これには、STINGアゴニストや恒常的活性型STING変異体をコードするmRNAまたは自己増幅型RNA構築物のほか、上流の核酸センサーを介して間接的にSTING経路に関与する合成RNAなどが含まれます。これらの進歩は、送達の障壁を克服し、腫瘍内投与以外の投与経路を可能にするとともに、STING経路活性化の治療域を改善することを目的としています。
HPK1/MAP4K1（造血器前駆細胞キナーゼ1/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ1）は、SH2ドメインを持つ76kDaの白血球タンパク質（SLP76）やその他のアダプタータンパク質をリン酸化することでT細胞受容体（TCR）シグナル伝達を負に制御し、T細胞の活性化を抑制します。HPK1の阻害は、細胞外のチェックポイント受容体を遮断するのとは異なる細胞内メカニズムを通じて、T細胞機能を増強します。
近年、HPK1を標的とする低分子阻害剤およびタンパク質分解誘導剤（PROTAC）の開発において大きな進展が見られます。FB-849、CFI-402411、GRC-54276、BGB-15025、BGB-26808、RGT-264、BB-3008、PRJ1–3024、NDI-101150など、複数の低分子阻害剤が報告されています。これらは、単剤療法として、あるいはPD-1/PD-L1チェックポイント免疫療法との併用療法として、様々な癌を対象とした第I/II相試験で評価されています。
例えば、HDM2006はHPK1を標的とする新規の経口活性型PROTACです。前臨床試験では、創薬可能性、安全性、有効性の面で優れたプロファイルが示されており、最近第I相試験が開始されました。図2に示すように、HPK1はこれら初期臨床段階の標的の中で特許数と論文数の比率が最も高く、効果的な臨床治療薬となる可能性を裏付けています。
CDK-1 （サイクリン依存性キナーゼ1）の阻害は免疫原性細胞死を誘導し、腫瘍抗原やダメージ関連分子パターン（DAMPs）を放出することで、樹状細胞を活性化し、抗腫瘍T細胞応答をプライミングします。CDK4/6阻害剤は免疫調節効果が認められ承認されていますが、CDK1はすべての細胞周期に不可欠であるため、安全に標的とすることがより困難です。ディナシクリブ（CDK1/2/5/9阻害剤）のようなマルチCDK阻害剤が臨床試験中ですが、選択的CDK1阻害剤の多くは依然として前臨床段階にあります。CDK1阻害が腫瘍学において忍容性があり、臨床的に成功するかどうかは今後の検証が必要です。
また、これら5つの標的について検討されている多様なモダリティを理解するために、リガンドの状況も分析しました（図3を参照）。
図3：(A) 各標的に対して報告されているリガンド数、および(B) リガンドの種類。出典：CAS Content Collection。
図3Aは、CDK1がリガンドの状況において圧倒的なシェア（約91,000個のリガンド）を占め、次いでHPK1（約40,000個）、STING1（約21,000個）が続く一方、TDO2とアルギナーゼ1のリガンド数は大幅に少ないことを示しています。図3Bは、モダリティの明確な選好性をさらに浮き彫りにしています。CDK-1、HPK1、TDO-2は圧倒的に低分子化合物による探索が中心であるのに対し、STING-1は最も幅広いモダリティの多様性を示しており、低分子化合物に加え、核酸医薬、ワクチン、抗体、配位化合物などが顕著に存在しています。
前臨床段階にある免疫腫瘍学の標的
臨床的に確立されたこれらの経路以外にも、初期前臨床段階にある多様な免疫腫瘍学標的が台頭しています。これらは、炎症性細胞死、自然免疫シグナル伝達、または代謝リプログラミングを通じて腫瘍免疫を調節し、既存のチェックポイント阻害療法を補完する戦略を提供します。
- ガスデルミンは、炎症性プログラム細胞死の一種であるパイロトーシスの主要な実行因子であり、腫瘍の免疫原性と免疫細胞の動員を促進します。治療戦略としては、ガスデルミンの活性化を誘発し、免疫学的に「冷たい」腫瘍を炎症性の治療反応性が高い微小環境へと転換することを目指しています。TBK1（TANK結合キナーゼ1）は、インターフェロン応答や炎症性サイトカインに対する腫瘍細胞の抵抗性を制御する自然免疫シグナル伝達キナーゼです。前臨床研究では、TBK1の阻害が腫瘍細胞を免疫介在性の殺傷に対して感作させ、免疫チェックポイント阻害に対する耐性を克服できる可能性が示唆されています。
- ENO1（α-エノラーゼ）は主に解糖系酵素ですが、免疫調節や腫瘍進行にも関与しています。ENO1を標的とすることで、解糖系と細胞外の乳酸蓄積が抑制されます。さらに、マクロファージの分極をリプログラミングし、腫瘍の増殖や遠隔転移を抑制します。
- PKM2（ピルビン酸キナーゼM2）は、癌細胞における好気的解糖系の中心的な制御因子であり、免疫細胞の分化やサイトカインシグナル伝達に影響を与えます。前臨床研究では、PKM2を標的とすることで、腫瘍代謝をリプログラミングし、腫瘍微小環境内での抗腫瘍免疫活性を増強することを目指しています。
- PCSK9（プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）は、MHC Iの分解と腫瘍の免疫回避を制御する役割を通じて、代謝・免疫標的として浮上しました。前臨床モデルにおいてPCSK9を阻害すると、抗原提示が促進され、T細胞介在性免疫療法への反応性が向上します。
これらの初期臨床段階および前臨床段階の候補は、免疫腫瘍学の拡大する状況を裏付けており、新規経路を通じて既存のチェックポイントを補完する新たな機会を浮き彫りにしています。
免疫腫瘍学標的に関する教訓と今後のステップ
免疫腫瘍学の標的において見られる臨床成績のばらつきは、単なる試験デザインの失敗ではなく、生物学的な根本的制約を反映しています。PD-1/PD-L1阻害薬の成功は、進化的に優位であり、かつ腫瘍微小環境に局在する免疫回避メカニズムを標的とすることの重要性を浮き彫りにしました。対照的に、提案されている他の多くのチェックポイントは、腫瘍微小環境における特異性に欠けていたり、より広範な全身性の免疫調節を及ぼしたり、あるいは強力な選択圧を受けていないといった課題があります。
腫瘍の進化は治療効果をさらに複雑にします。優位な抑制経路は治療によって阻害されるまで支配的であり、治療による選択圧の下で適応耐性メカニズムが出現する可能性があるためです。これらの教訓は、単純なチェックポイント阻害薬の併用を超え、腫瘍生物学と患者の背景に合わせた、バイオマーカー主導の戦略へと移行する必要性を示しています。
適切なモダリティの選択も考慮すべき重要な側面です。同じ標的であっても、モダリティによって反応が異なるためです（例：B7-H3に対する抗体、ADC、二重特異性抗体での反応の相違）。免疫腫瘍学の今後の進歩は、腫瘍特異的で進化的に重要かつ動的に適応する治療標的を特定し、従来のチェックポイントを超えて、腫瘍微小環境を再プログラムする直交的なアプローチへと拡大できるかにかかっています。
規制当局による承認は治療の選択肢を広げ、臨床試験の失敗は有益な知見をもたらし、初期段階の標的は免疫療法の恩恵をまだ受けていない患者のアンメットニーズに応える可能性を秘めていることを忘れてはなりません。今後10年は、標的の多様化、バイオマーカーに基づく患者選択の成熟、そして複数の治療モダリティを合理的に組み合わせた併用療法の統合が特徴となるでしょう。
