Executive Summary
- La inmunooncología, también conocida como inmunoterapia contra el cáncer, utiliza el sistema inmunitario del cuerpo para identificar y eliminar células cancerosas.
- Los inhibidores de PD-1/PD-L1 han surgido como formas efectivas de inmunoterapia, pero no todos los pacientes responden a estos tratamientos.
- Muchos objetivos de inmunooncología se encuentran en diferentes etapas de investigación clínica con resultados variables.
- Los tratamientos efectivos de oncología de precisión alcanzarán múltiples objetivos y tendrán en cuenta las diferencias en la condición de cada individuo.
Durante la última década, los inhibidores de puntos de control inmunitario dirigidos al eje PD1/PD-L1 han revolucionado la terapia contra el cáncer, convirtiéndose en tratamientos fundamentales en múltiples tipos de tumores. Al bloquear esta vía inhibitoria, estos agentes restauran la actividad de las células T citotóxicas contra las células malignas, produciendo respuestas clínicas duraderas en cánceres como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el carcinoma de células renales y los tumores con alta inestabilidad de microsatélites. Desde la histórica aprobación de pembrolizumab en 2014, los inhibidores de PD-1/PD-L1 han transformado el tratamiento en más de 15 indicaciones, estableciendo esta vía como una piedra angular de la inmunooncología e impulsando un mercado global de casi 50.000 millones de dólares estadounidenses al año.
Sin embargo, a pesar de su impacto transformador, los inhibidores de PD-1/PD-L1 no son universalmente efectivos. Los datos muestran que, incluso para pacientes con tumores altamente positivos para PD-L1, más del 50% podría no responder al bloqueo de PD-1/PD-L1. La heterogeneidad tumoral, la baja carga mutacional, la presentación de antígenos alterada y un microambiente tumoral inmunosupresor contribuyen a estas limitaciones. Los tumores "fríos" con baja infiltración de células T, como el adenocarcinoma pancreático, el glioblastoma y el cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites, siguen siendo refractarios al bloqueo de PD-1/PD-L1.
Entre los pacientes que responden, la resistencia adquirida surge con frecuencia a través de mecanismos que incluyen la pérdida de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la regulación al alza de puntos de control inmunitario alternativos, el agotamiento de las células T y la remodelación dinámica del microambiente tumoral. Dados estos desafíos, es fundamental que los investigadores identifiquen y validen nuevos objetivos que puedan funcionar de forma independiente o en combinación con las terapias existentes para mejorar los resultados de los pacientes.
Ampliación de la oncología de precisión con más objetivos
El campo de la inmunooncología se encuentra en una etapa temprana. Si bien los inhibidores de PD-1/PD-L1 establecieron una prueba de concepto fundamental para la modulación de los puntos de control inmunitario, sus limitaciones subrayan la necesidad de una mayor diversidad mecanística. Dada la complejidad del microambiente tumoral, es poco probable que un solo objetivo se convierta en una solución universal. Por el contrario, las estrategias terapéuticas eficaces requerirán enfoques complementarios y multifacéticos.
En un reciente estudio, el equipo de CAS utilizó un enfoque integral que incluye el procesamiento de lenguaje natural (NLP) para analizar más de 350.000 documentos relacionados con la inmunooncología en la CAS Content CollectionTM, la mayor colección de información científica catalogada por expertos humanos. Dicho análisis identificó varios objetivos emergentes que parecen estar allanando el camino para estrategias terapéuticas eficaces. En este artículo, proporcionamos información detallada y actualizada sobre objetivos inmunooncológicos terapéuticos emergentes seleccionados (véase la Figura 1) y analizamos la situación actual del campo.
Figura 1: Descripción general de varios objetivos inmunooncológicos emergentes según su etapa clínica y mecanismo. Fuente: CAS Content Collection.
Objetivos validados más allá de PD-1/PD-L1 para superar la resistencia al tratamiento
Hasta la fecha, la FDA de EE. UU. ha aprobado terapias contra cinco objetivos inmunooncológicos distintos de PD-1/PD-L1 (véase la Tabla 1). CTLA 4 (proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico) fue pionera en el bloqueo de los puntos de control inmunitario al dirigirse al cebado de las células T en los órganos linfoides, obteniendo Premios Nobel de Fisiología o Medicina otorgados a James P. Allison y Tasuku Honjo en 2018. LAG 3 (gen 3 de activación de linfocitos) representa el primer punto de control de "próxima generación" que se traduce en aprobación, validando la inhibición de programas de células T agotadas distintos de PD-1, con una actividad vinculada a la biología de coexpresión y un perfil de seguridad más favorable, y reforzando la importancia del desarrollo basado en biomarcadores.
CDK4/6 (quinasa 4/6 dependiente de ciclina), los inhibidores aprobados originalmente como agentes del ciclo celular, demostraron posteriormente ejercer efectos inmunomoduladores clínicamente relevantes, lo que ilustra cómo los fármacos dirigidos a oncogenes pueden reutilizarse para remodelar la inmunidad antitumoral y sensibilizar tumores históricamente "fríos" desde el punto de vista inmunológico.
Por último, el fármaco a base de anticuerpos (ADC) dirigido a TROP2 (antígeno 2 de la superficie celular del trofoblasto) y nectina 4 demuestran que los conjugados de anticuerpos citotóxicos pueden funcionar como agentes de inmunooncología al combinar la destrucción dirigida de células tumorales con la muerte celular inmunogénica, la liberación de antígenos y el cebado inmunitario, especialmente cuando se combinan con el bloqueo de puntos de control.
En conjunto, estas aprobaciones confirman múltiples vías viables para la activación inmunitaria, como la diversificación de puntos de control, las moléculas pequeñas inmunomoduladoras y las plataformas citotóxicas inmunogénicas. Estas están ampliando la lógica terapéutica de la inmunoterapia contra el cáncer más allá de PD-1 por sí solo.
Tabla 1: Fármacos aprobados por la FDA de EE. UU. para objetivos inmunooncológicos distintos de PD-1/PD-L1.
Objetivos de inmunooncología en etapas de validación fundamentales
Múltiples objetivos han avanzado a ensayos de Fase III, lo que representa etapas de validación críticas donde la promesa preclínica y las señales clínicas tempranas se enfrentan a pruebas definitivas. Esta fase ha producido resultados mixtos que ofrecen lecciones valiosas para el campo.
TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM) surgió como un objetivo prometedor de puntos de control basado en datos preclínicos sólidos y resultados alentadores de Fase II. Desafortunadamente, múltiples programas de TIGIT han fracasado hasta ahora, incluidos los ensayos de Fase III para el cáncer de pulmón y un estudio de Fase III sobre melanoma que se interrumpió debido a problemas de seguridad.
Sin embargo, Gilead Sciences y Arcus Biosciences están evaluando domvanalimab, un anti-TIGIT con Fc silenciado, en Ensayo de fase II para pacientes con cáncer gástrico y están observando resultados positivos. Los anticuerpos Fc-silentes son anticuerpos diseñados que eliminan la unión a los receptores Fc gamma (FcγR) con el objetivo de reducir las respuestas inmunitarias no deseadas y mejorar los perfiles de seguridad. Los datos de este ensayo sugieren que, si bien los anticuerpos TIGIT de primera generación han tenido dificultades clínicas, los enfoques optimizados, como el bloqueo de TIGIT Fc-silenciado, aún pueden ser prometedores en tipos de tumores seleccionados.
Otro objetivo emergente, TIM-3 (dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina-3) también ha mostrado resultados clínicos mixtos. Novartis interrumpió el desarrollo de su anticuerpo anti-TIM-3 sabatolimab después de que no se cumpliera el criterio de valoración principal en un ensayo de fase II. El ensayo de fase III de GSK sobre cobolimab en combinación con Jemperli y docetaxel tampoco logró mejorar la supervivencia global en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado previamente tratado.
Sin embargo, este contratiempo no ha puesto fin al desarrollo, ya que el cobolimab sigue evaluándose en estudios de cáncer pediátrico en fase inicial y en un ensayo de fase intermedia en carcinoma hepatocelular avanzado. Varios otros anticuerpos biespecíficos dirigidos a TIM-3 y PD-1 están mostrando resultados prometedores y siguen siendo de interés para los investigadores.
Del mismo modo, CD47 las terapias dirigidas han arrojado resultados clínicos mixtos y, a menudo, decepcionantes a pesar de una sólida justificación preclínica. La promesa inicial del magrolimab de Gilead, particularmente en la LMA mutante TP53, no logró traducirse en beneficio de supervivencia en la fase III y se vio agravada por problemas de seguridad relacionados con la anemia, lo que llevó a su interrupción. Otros enfoques anti-CD47 (por ejemplo, lemzoparlimab, biespecíficos) se han estancado o se han detenido por razones poco claras. Cabe destacar que el evorpacept sigue siendo el único programa de CD47 con señales de seguridad y eficacia alentadoras que sigue avanzando en tumores sólidos. Otra modalidad, la inmunotoxina bivalente anti-CD47 humana basada en la toxina diftérica, ha mostrado resultados positivos en modelos preclínicos.
B7-H3 (CD276) representa un objetivo de punto de control inusual con una biología controvertida. Su receptor sigue siendo desconocido y se debate si funciona como una molécula coestimuladora o coinhibidora. A pesar de esta incertidumbre mecanicista, B7-H3 ha avanzado hacia el desarrollo clínico en etapa tardía y diversas modalidades como terapias de células CAR-T, anticuerpos biespecíficos, y ADC. El risvutatug rezetecan de GSK se encuentra actualmente en ensayo de fase III. Se trata de un nuevo ADC en investigación dirigido a B7-H3 compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-B7-H3 totalmente humano vinculado a una carga útil inhibidora de la topoisomerasa.
Los próximos dos o tres años serán cruciales para determinar el destino de estos candidatos y si alguno de estos programas de fase III puede unirse a la lista de aprobados. Los resultados seguirán dando forma a las prioridades de inversión y desarrollo para los objetivos en etapa inicial.
Objetivos de oncología de precisión en etapas clínicas tempranas
Varios objetivos novedosos en desarrollo de fase I/II representan la próxima ola de innovación. Estos abarcan puntos de control metabólicos como TDO-2, arginasa-1, activadores de la inmunidad innata como STING-1 y quinasas como MAP4K-1 y CDK-1.
Analizamos la CAS Content CollectionTM utilizando CAS IP Finder, con tecnología de STNTM, para determinar el número de documentos para cada uno de estos objetivos durante los últimos diez años (véase la Figura 2). Al examinar la distribución anual de artículos de revistas y familias de patentes, podemos ver qué objetivos están despertando mayor interés entre los investigadores. También analizamos su relación entre patentes y revistas para ver qué avances están más cerca de la comercialización.
Figura 2: (A-E) Tendencias anuales de publicación para objetivos inmuno-oncológicos en etapa clínica temprana; (F) muestra la relación entre patentes y revistas. Fuente: CAS Content Collection.
El análisis del panorama de patentes en la Figura 2 utilizó CAS IP Finder™ para identificar patrones de presentación en distintas jurisdicciones. Los profesionales de IP que supervisan la actividad competitiva en este espacio pueden realizar un seguimiento de las nuevas solicitudes e identificar oportunidades de mercado inexploradas utilizando estrategias de búsqueda similares.
El fracaso en el campo de los puntos de control metabólicos, ejemplificado por IDO-1, se debió principalmente a la redundancia de la vía, ya que TDO-2 (triptófano 2,3-dioxigenasa) proporciona un mecanismo alternativo de degradación del triptófano. Dada la hipótesis de redundancia entre IDO y TDO, dual IDO/TDO los inhibidores entraron en fase de desarrollo. La TDO-2 se expresa de forma más selectiva en tumores (particularmente en gliomas y carcinoma hepatocelular) en comparación con la expresión más amplia de la IDO-1. Existen múltiples ensayos de fase I/II de inhibidores duales en curso, que avanzan con cautela mediante un riguroso control farmacodinámico.
La arginasa-1, expresada por células supresoras derivadas de mieloides y macrófagos asociados a tumores, agota la L-arginina, lo que altera la función de las células T al bloquear la expresión de la cadena CD3ζ y limitar la producción de óxido nítrico. A diferencia de la IDO, la arginasa-1 se dirige al compartimento mieloide, lo que ofrece una diferenciación mecanística. El compuesto principal desarrollado por Incyte Corporation, INCB001158, es un inhibidor oral de la arginasa que completó los ensayos de fase I/II. Sin embargo, mostró una actividad antitumoral limitada cuando se administró solo o en combinación con pembrolizumab.
Tras este resultado, se cancelaron otros múltiples ensayos de este compuesto y el mismo ya no figura en la cartera de la empresa, lo que refleja el fin de su desarrollo activo. A diferencia de la mayoría de las otras inmunoterapias analizadas en este artículo, el INCB001158 es un inhibidor de molécula pequeña.
Más allá de la inhibición enzimática, la vacunación representa una modalidad emergente para atacar la arginasa-1. Un primer estudio en humanos con vacunas de péptidos derivados de ARG1 (combinados con péptidos de PD-L1) demostró una seguridad favorable y respuestas robustas de células T específicas para ARG1 en pacientes con neoplasias mieloproliferativas, lo que respalda una mayor exploración de las vacunas contra ARG1 en inmuno-oncología.
La vía cGAS-STING (GMP-AMP cíclico sintasa-estimulador de genes de interferón) detecta el ADN citosólico, lo que desencadena la producción de interferón de tipo I y la activación inmunitaria innata. La activación de STING en el microambiente tumoral puede convertir tumores inmunológicamente "fríos" en tumores "calientes" mediante el reclutamiento y la activación de células dendríticas, promoviendo el cebado de células T e induciendo citoquinas inflamatorias.
Los agonistas de STING de primera generación, principalmente dinucleótidos cíclicos, mostraron una potente activación inmunitaria innata, pero se vieron limitados por una escasa permeabilidad celular, una rápida degradación y un acceso ineficiente a STING, una proteína transmembrana localizada en el retículo endoplásmico. Para abordar estas limitaciones, las estrategias de próxima generación incluyen el desarrollo de dinucleótidos no cíclicos biodisponibles por vía oral, diseñados para penetrar en las células y permitir la dosificación sistémica, junto con sistemas de administración basados en nanopartículas (lipídicas o poliméricas) y conjugados dirigidos para mejorar la administración citosólica y la selectividad tumoral.
Paralelamente, los enfoques terapéuticos basados en ARN están surgiendo, incluyendo construcciones de ARNm o ARN autoamplificable que codifican agonistas de STING o variantes de STING constitutivamente activas, así como ARN sintéticos que activan indirectamente la vía STING a través de sensores de ácido nucleico corriente arriba. Estos avances tienen como objetivo superar las barreras de administración, ir más allá de la administración intratumoral y mejorar la ventana terapéutica de la activación de la vía STING.
La HPK1/MAP4K1 (quinasa progenitora hematopoyética 1/proteína quinasa activada por mitógenos 1) regula negativamente la señalización del receptor de células T (TCR) mediante la fosforilación de la proteína leucocitaria de 76 kDa con un dominio SH2 (SLP76) y otras proteínas adaptadoras, lo que atenúa la activación de las células T. La inhibición de la HPK1 mejora la función de las células T, un mecanismo intrínseco a la célula distinto del bloqueo de los receptores de puntos de control extracelulares.
En los últimos años, se han logrado avances significativos en el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas y quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) dirigidas a la HPK1. Se han reportado múltiples inhibidores de moléculas pequeñas , por ejemplo, FB-849, CFI-402411, GRC-54276, BGB-15025, BGB-26808, RGT-264, BB-3008, PRJ1–3024 y NDI-101150. Estos se están evaluando en ensayos de fase I/II, ya sea como terapias independientes o en combinación con inmunoterapia de puntos de control PD-1/PD-L1 para diversos tipos de cáncer.
Por ejemplo, HDM2006 es una nueva PROTAC de administración oral dirigida a la HPK1. Los estudios preclínicos han demostrado un perfil excelente de farmacabilidad, seguridad y eficacia, y recientemente ha entrado en un ensayo de fase I. Como se observa en la Figura 2, la HPK1 tiene la mayor proporción de patentes frente a revistas de estos objetivos clínicos tempranos, lo que subraya su potencial para convertirse en un tratamiento clínico eficaz.
La inhibición de CDK-1 (quinasa dependiente de ciclina-1) induce la muerte celular inmunogénica, liberando antígenos tumorales y patrones moleculares asociados al daño (DAMP) que activan las células dendríticas y preparan las respuestas de las células T antitumorales. Aunque los inhibidores de CDK4/6 han mostrado efectos inmunomoduladores y están aprobados, la CDK1 es esencial para todas las fases del ciclo celular y es más difícil de atacar de forma segura. Los inhibidores multiquinasa CDK como el dinaciclib (inhibidor de CDK1/2/5/9) se encuentran en ensayos clínicos. Sin embargo, los inhibidores selectivos de CDK1 permanecen principalmente en la fase preclínica. Queda por determinar si la inhibición de CDK1 será tolerable y clínicamente exitosa en oncología.
También analizamos el panorama de ligandos para comprender las diversas modalidades que se están explorando para estos cinco objetivos (Ver, vea la Figura 3).
Figura 3: (A) El número de ligandos y (B) los tipos de ligandos notificados para cada objetivo. Fuente: CAS Content CollectionTM.
La figura 3A muestra que CDK 1 domina el panorama de ligandos por un amplio margen (~91 000 ligandos), seguido de HPK 1 (~40 000) y STING 1 (~21 000), mientras que TDO 2 y arginasa-1 tienen recuentos de ligandos sustancialmente menores. La figura 3B destaca además claras preferencias de modalidad: CDK-1, HPK1 y TDO-2 se exploran predominantemente mediante moléculas pequeñas, mientras que STING-1 exhibe la mayor diversidad de modalidades, con una representación notable de terapias de ácidos nucleicos, vacunas, anticuerpos y compuestos de coordinación, además de moléculas pequeñas.
Lecciones aprendidas y próximos pasos para los objetivos de inmuno-oncología
Los resultados clínicos mixtos observados en los objetivos de inmuno-oncología reflejan limitaciones biológicas fundamentales y no solo fallos en el diseño de los ensayos. El éxito del bloqueo de PD-1/PD-L1 subraya la importancia de dirigirse a mecanismos de evasión inmunitaria que son evolutivamente dominantes y están espacialmente confinados al microambiente tumoral. Por el contrario, muchos otros puntos de control propuestos carecen de una especificidad comparable en el microambiente tumoral, ejercen una regulación inmunitaria sistémica más amplia o no están bajo una fuerte presión selectiva.
La evolución tumoral complica aún más la eficacia terapéutica, ya que las vías supresoras dominantes prevalecen hasta que son interrumpidas por la terapia, tras lo cual pueden surgir mecanismos de resistencia adaptativa bajo la presión selectiva inducida por el tratamiento. En conjunto, estas lecciones destacan la necesidad de ir más allá de las simples combinaciones de puntos de control hacia estrategias guiadas por biomarcadores y adaptadas a la biología tumoral y al contexto del paciente.
La selección de las modalidades adecuadas es otro aspecto crítico a considerar, ya que el mismo objetivo puede responder de manera diferente a diversas modalidades (por ejemplo, B7-H3 muestra respuestas variadas a anticuerpos frente a ADC frente a anticuerpos biespecíficos). El progreso futuro en inmuno-oncología dependerá de la identificación de objetivos terapéuticos específicos del tumor, evolutivamente relevantes y que se adapten dinámicamente a lo largo del tiempo, expandiéndose más allá de los puntos de control clásicos hacia enfoques ortogonales de reprogramación del microambiente tumoral.
Es importante recordar que cada aprobación regulatoria amplía el conjunto de herramientas terapéuticas disponibles, cada fracaso clínico proporciona información instructiva y cada objetivo en etapa inicial ofrece vías potenciales para abordar las necesidades no cubiertas en poblaciones de pacientes que aún no se han beneficiado de la inmunoterapia. De cara al futuro, se espera que la próxima década se caracterice por una continua diversificación de objetivos, la maduración de la selección de pacientes basada en biomarcadores y la integración de múltiples modalidades terapéuticas en combinaciones diseñadas racionalmente.
