Resumen ejecutivo
- La inmunooncología, también conocida como inmunoterapia contra el cáncer, utiliza el sistema inmunitario del organismo para identificar y eliminar las células cancerosas.
- Los inhibidores de PD-1/PD-L1 han surgido como formas eficaces de inmunoterapia, pero no todos los pacientes responden a estos tratamientos.
- Muchas dianas de inmunooncología se encuentran en diferentes etapas de investigación clínica con resultados variables.
- Los tratamientos eficaces de oncología de precisión alcanzarán múltiples dianas y tendrán en cuenta las diferencias en la afección de cada individuo.
Durante la última década, los inhibidores de los puntos de control inmunitario dirigidos al eje PD-1/PD-L1 han revolucionado la terapia contra el cáncer, convirtiéndose en tratamientos fundamentales para múltiples tipos de tumores. Al bloquear esta vía inhibitoria, estos agentes restauran la actividad de las células T citotóxicas contra las células malignas, produciendo respuestas clínicas duraderas en cánceres como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el carcinoma de células renales y los tumores con alta inestabilidad de microsatélites. Desde la histórica aprobación del pembrolizumab en 2014, los inhibidores de PD-1/PD-L1 han transformado el tratamiento en más de 15 indicaciones, estableciendo esta vía como piedra angular de la inmunooncología e impulsando un mercado global de casi 50.000 millones de dólares estadounidenses anuales.
Sin embargo, a pesar de su impacto transformador, los inhibidores de PD-1/PD-L1 no son universalmente eficaces. Los datos muestran que, incluso en pacientes con tumores altamente positivos para PD-L1, más del 50% podría no responder al bloqueo de PD-1/PD-L1. La heterogeneidad tumoral, la baja carga mutacional, la presentación deficiente de antígenos y un microambiente tumoral inmunosupresor contribuyen a estas limitaciones. Los tumores "fríos" con baja infiltración de células T, como el adenocarcinoma pancreático, el glioblastoma y el cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites, siguen siendo refractarios al bloqueo de PD-1/PD-L1.
Entre los pacientes que responden, la resistencia adquirida surge con frecuencia a través de mecanismos que incluyen la pérdida de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la regulación al alza de otros puntos de control inmunitario, el agotamiento de las células T y la remodelación dinámica del microambiente tumoral. Ante estos desafíos, es fundamental que los investigadores identifiquen y validen nuevas dianas que puedan funcionar de forma independiente o en combinación con las terapias existentes para mejorar los resultados de los pacientes.
Ampliación de la oncología de precisión con más dianas
El campo de la inmunooncología aún se encuentra en una etapa temprana. Si bien los inhibidores de PD-1/PD-L1 establecieron una prueba de concepto crítica para la modulación de los puntos de control inmunitario, sus limitaciones subrayan la necesidad de una mayor diversidad mecanística. Dada la complejidad del microambiente tumoral, es poco probable que una sola diana se convierta en una solución universal. Por el contrario, las estrategias terapéuticas eficaces requerirán enfoques complementarios y multifacéticos.
En un estudio reciente, el equipo de CAS utilizó un enfoque integral que incluye el procesamiento de lenguaje natural (PLN) para analizar más de 350.000 documentos relacionados con la inmunooncología en la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica curado por expertos humanos. Dicho análisis identificó varias dianas emergentes que parecen estar allanando el camino para estrategias terapéuticas eficaces. En este artículo, proporcionamos información detallada y actualizada sobre dianas terapéuticas inmunooncológicas emergentes seleccionadas (véase la Figura 1) y analizamos la situación actual del campo.
Figura 1: Descripción general de diversas dianas inmunooncológicas emergentes según su etapa clínica y mecanismo. Fuente: CAS Content Collection.
Dianas validadas más allá de PD-1/PD-L1 para superar la resistencia al tratamiento
Hasta la fecha, la FDA de EE. UU. ha aprobado terapias contra cinco dianas inmunooncológicas distintas de PD-1/PD-L1 (véase la Tabla 1). CTLA-4 (proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico) fue pionera en el bloqueo de los puntos de control inmunitario al dirigirse al cebado de las células T en los órganos linfoides, obteniendo los premios Nobel para James P. Allison y Tasuku Honjo en 2018 en Fisiología o Medicina. LAG-3 (gen 3 de activación de linfocitos) representa el primer punto de control de "próxima generación" en traducirse en una aprobación, validando la inhibición de programas de células T agotadas distintos de PD-1, con una actividad vinculada a la biología de coexpresión y un perfil de seguridad más favorable, lo que refuerza la importancia del desarrollo basado en biomarcadores.
Los inhibidores de CDK4/6
Por último, los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dirigidos a TROP2 (antígeno 2 de superficie de células de trofoblasto) y nectina-4 demuestran que los conjugados de anticuerpos citotóxicos pueden funcionar como agentes inmunooncológicos al combinar la eliminación dirigida de células tumorales con la muerte celular inmunogénica, la liberación de antígenos y el cebado inmunitario, especialmente cuando se combinan con el bloqueo de puntos de control.
En conjunto, estas aprobaciones confirman múltiples vías viables para la activación inmunitaria, como la diversificación de puntos de control, las moléculas pequeñas inmunomoduladoras y las plataformas citotóxicas inmunogénicas. Estos avances están ampliando la lógica terapéutica de la inmunoterapia contra el cáncer más allá del PD-1.
Tabla 1: Fármacos aprobados por la FDA estadounidense para dianas inmuno-oncológicas distintas de PD-1/PD-L1.
Dianas de inmuno-oncología en etapas de validación cruciales
Múltiples dianas han avanzado hasta ensayos de fase III, lo que representa etapas de validación críticas donde las promesas preclínicas y las señales clínicas tempranas se someten a pruebas definitivas. Esta fase ha arrojado resultados dispares que ofrecen lecciones valiosas para el sector.
TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM) surgió como una diana de punto de control prometedora basada en datos preclínicos sólidos y resultados alentadores en fase II. Desafortunadamente, hasta ahora han fracasado múltiples programas de TIGIT, incluidos ensayos de fase III en cáncer de pulmón y un estudio de fase III en melanoma que se interrumpió por motivos de seguridad.
Sin embargo, Gilead Sciences y Arcus Biosciences están evaluando el domvanalimab, un anti-TIGIT con Fc silenciado, en un ensayo de fase II para pacientes con cáncer gástrico, donde están observando resultados positivos. Los anticuerpos con Fc silenciado son anticuerpos diseñados para eliminar la unión a los receptores Fc gamma (FcγR) con el fin de reducir las respuestas inmunitarias no deseadas y mejorar los perfiles de seguridad. Los datos de este ensayo sugieren que, aunque los anticuerpos TIGIT de primera generación han tenido dificultades clínicas, los enfoques optimizados, como el bloqueo de TIGIT con Fc silenciado, podrían seguir siendo prometedores en tipos de tumores seleccionados.
Otra diana emergente, TIM-3 (dominio de inmunoglobulina y dominio de mucina-3 de células T), también ha mostrado resultados clínicos dispares. Novartis interrumpió el desarrollo de su anticuerpo anti-TIM-3, sabatolimab, después de que no se alcanzara el criterio de valoración principal en un ensayo de fase II. El ensayo de fase III de GSK con cobolimab en combinación con Jemperli y docetaxel tampoco logró mejorar la supervivencia global en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado previamente tratados.
No obstante, este contratiempo no ha puesto fin a su desarrollo, ya que el cobolimab sigue evaluándose en estudios de cáncer pediátrico en fase inicial y en un ensayo de fase intermedia en carcinoma hepatocelular avanzado. Otros anticuerpos biespecíficos dirigidos a TIM-3 y PD-1 están mostrando resultados prometedores y siguen siendo de interés para los investigadores.
Del mismo modo, las terapias dirigidas a CD47 han arrojado resultados clínicos dispares y, a menudo, decepcionantes a pesar de una sólida base preclínica. La promesa inicial del magrolimab de Gilead, particularmente en la LMA con mutación TP53, no logró traducirse en un beneficio de supervivencia en la fase III y se vio agravada por problemas de seguridad relacionados con la anemia, lo que llevó a su interrupción. Otros enfoques anti-CD47 (por ejemplo, lemzoparlimab, biespecíficos) se han estancado o detenido por razones poco claras. Cabe destacar que el evorpacept sigue siendo el único programa de CD47 con señales alentadoras de seguridad y eficacia que sigue avanzando en tumores sólidos. Otra modalidad, la inmunotoxina anti-CD47 humana bivalente basada en la toxina diftérica, ha mostrado resultados positivos en modelos preclínicos.
B7-H3 (CD276) representa una diana de punto de control inusual con una biología controvertida. Su receptor sigue siendo desconocido y se debate si funciona como una molécula coestimuladora o coinhibidora. A pesar de esta incertidumbre mecanística, B7-H3 ha avanzado hacia el desarrollo clínico en etapas tardías y diversas modalidades como terapias de células CAR-T, anticuerpos biespecíficos y ADC. El risvutatug rezetecan de GSK se encuentra actualmente en fase III. Se trata de un novedoso ADC en investigación dirigido a B7-H3, compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-B7-H3 totalmente humano unido a una carga útil inhibidora de la topoisomerasa.
Los próximos dos o tres años serán cruciales para determinar el destino de estos candidatos y si alguno de estos programas de fase III puede unirse a la lista de aprobados. Los resultados seguirán configurando las prioridades de inversión y desarrollo para las dianas en fase inicial.
Dianas de oncología de precisión en etapas clínicas tempranas
Varias dianas novedosas en desarrollo de fase I/II representan la próxima ola de innovación. Estas abarcan puntos de control metabólicos como TDO-2 y arginasa-1, activadores de la inmunidad innata como STING-1 y quinasas como MAP4K-1 y CDK-1.
Analizamos la CAS Content Collection utilizando CAS IP Finder, con tecnología de STNTM, para determinar el número de documentos para cada una de estas dianas durante los últimos diez años (véase la Figura 2). Al examinar la distribución anual de artículos de revistas y familias de patentes, podemos ver qué dianas están despertando mayor interés entre los investigadores. También analizamos su relación entre patentes y artículos para ver qué avances están más cerca de la comercialización.
Figura 2: (A-E) Tendencias anuales de publicación para dianas inmuno-oncológicas en etapa clínica temprana; (F) muestra la relación entre patentes y artículos. Fuente: CAS Content Collection.
El análisis del panorama de patentes en la Figura 2 utilizó CAS IP Finder™ para identificar patrones de presentación en distintas jurisdicciones. Los profesionales de la propiedad intelectual que supervisan la actividad competitiva en este ámbito pueden realizar un seguimiento de las nuevas solicitudes e identificar oportunidades de mercado utilizando estrategias de búsqueda similares.
Cinco dianas de inmuno-oncología en fase inicial que están dando forma a la próxima ola de tratamientos contra el cáncer
El fracaso en el campo de los puntos de control metabólicos, ejemplificado por IDO-1, se debió principalmente a la redundancia de la vía, ya que TDO-2 (triptófano 2,3-dioxigenasa) proporciona un mecanismo alternativo de degradación del triptófano. Dada la hipótesis de redundancia IDO/TDO, se iniciaron ensayos con inhibidores duales de IDO/TDO. TDO-2 se expresa de forma más selectiva en tumores (particularmente gliomas y carcinoma hepatocelular) en comparación con la expresión más amplia de IDO-1. Se están llevando a cabo múltiples ensayos de fase I/II con inhibidores duales, procediendo con cautela y con un riguroso control farmacodinámico.
La arginasa-1, expresada por células supresoras derivadas de mieloides y macrófagos asociados a tumores, agota la L-arginina, lo que altera la función de las células T al bloquear la expresión de la cadena CD3ζ y limitar la producción de óxido nítrico. A diferencia de IDO, la arginasa-1 se dirige al compartimento mieloide, lo que ofrece una diferenciación mecanística. El compuesto principal desarrollado por Incyte Corporation, INCB001158, es un inhibidor oral de la arginasa que completó ensayos de fase I/II. Sin embargo, mostró una actividad antitumoral limitada cuando se administró solo o en combinación con pembrolizumab.
Tras este resultado, se interrumpieron otros múltiples ensayos de este compuesto y el mismo ya no figura en la cartera de la empresa, lo que refleja el fin de su desarrollo activo. A diferencia de la mayoría de los otros inmunoterapéuticos analizados en este artículo, el INCB001158 es un inhibidor de molécula pequeña.
Más allá de la inhibición enzimática, la vacunación representa una modalidad emergente para actuar sobre la arginasa-1. Un estudio pionero en humanos con vacunas de péptidos derivados de ARG1 (combinadas con péptidos de PD-L1) demostró una seguridad favorable y respuestas sólidas de células T específicas contra ARG1 en pacientes con neoplasias mieloproliferativas, lo que respalda la exploración adicional de las vacunas contra ARG1 en inmuno-oncología.
La vía cGAS-STING (sintasa de GMP-AMP cíclico-estimulador de genes de interferón) detecta el ADN citosólico, lo que desencadena la producción de interferón de tipo I y la activación de la inmunidad innata. La activación de STING en el microambiente tumoral puede convertir tumores inmunológicamente «fríos» en «calientes» mediante el reclutamiento y la activación de células dendríticas, promoviendo el cebado de células T e induciendo citocinas inflamatorias.
Los agonistas de STING de primera generación, principalmente dinucleótidos cíclicos, mostraron una potente activación de la inmunidad innata, pero se vieron limitados por una escasa permeabilidad celular, una degradación rápida y un acceso ineficiente a STING, una proteína transmembrana localizada en el retículo endoplásmico. Para abordar estas limitaciones, las estrategias de próxima generación incluyen el desarrollo de dinucleótidos no cíclicos biodisponibles por vía oral diseñados para penetrar en las células y permitir la dosificación sistémica, junto con sistemas de administración basados en nanopartículas (lipídicas o poliméricas) y conjugados dirigidos para mejorar la administración citosólica y la selectividad tumoral.
Paralelamente, están surgiendo enfoques terapéuticos basados en ARN, incluidos constructos de ARNm o ARN autoamplificable que codifican agonistas de STING o variantes de STING constitutivamente activas, así como ARN sintéticos que activan indirectamente la vía STING a través de sensores de ácidos nucleicos situados aguas arriba. Estos avances tienen como objetivo superar las barreras de administración, ir más allá de la administración intratumoral y mejorar la ventana terapéutica de la activación de la vía STING.
La HPK1/MAP4K1 (quinasa progenitora hematopoyética 1/quinasa activada por mitógenos 1) regula negativamente la señalización del receptor de células T (TCR) mediante la fosforilación de la proteína leucocitaria de 76 kDa con un dominio SH2 (SLP76) y otras proteínas adaptadoras, lo que atenúa la activación de las células T. La inhibición de HPK1 mejora la función de las células T, un mecanismo intrínseco a la célula distinto del bloqueo de los receptores de puntos de control extracelulares.
En los últimos años, se han logrado avances significativos en el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas y quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) que actúan sobre HPK1. Se han notificado múltiples inhibidores de moléculas pequeñas, por ejemplo, FB-849, CFI-402411, GRC-54276, BGB-15025, BGB-26808, RGT-264, BB-3008, PRJ1–3024 y NDI-101150. Estos se están evaluando en ensayos de fase I/II, ya sea como terapias independientes o en combinación con la inmunoterapia de puntos de control PD-1/PD-L1 para diversos tipos de cáncer.
Por ejemplo, HDM2006 es un nuevo PROTAC de administración oral que actúa sobre HPK1. Los estudios preclínicos han mostrado un perfil excelente en cuanto a farmacología, seguridad y eficacia, y recientemente ha entrado en un ensayo de fase I. Como se observa en la Figura 2, HPK1 tiene la mayor proporción de patentes por revista de estos objetivos clínicos iniciales, lo que subraya su potencial para convertirse en un tratamiento clínico eficaz.
La inhibición de CDK-1 (quinasa dependiente de ciclinas 1) induce la muerte celular inmunogénica, liberando antígenos tumorales y patrones moleculares asociados al daño (DAMP) que activan las células dendríticas y preparan las respuestas de las células T antitumorales. Aunque los inhibidores de CDK4/6 han mostrado efectos inmunomoduladores y están aprobados, la CDK1 es esencial para todas las fases del ciclo celular y es más difícil de abordar de forma segura. Los inhibidores multiquinasa CDK, como dinaciclib (inhibidor de CDK1/2/5/9), se encuentran en ensayos clínicos. Sin embargo, los inhibidores selectivos de CDK1 permanecen mayoritariamente en fase preclínica. Queda por determinar si la inhibición de CDK1 será tolerable y clínicamente exitosa en oncología.
También analizamos el panorama de ligandos para comprender las diversas modalidades que se están explorando para estos cinco objetivos (véase la Figura 3).
Figura 3: (A) Número de ligandos y (B) tipos de ligandos notificados contra cada objetivo. Fuente: CAS Content Collection.
La Figura 3A muestra que CDK 1 domina el panorama de ligandos por un amplio margen (~91 000 ligandos), seguido de HPK 1 (~40 000) y STING 1 (~21 000), mientras que TDO 2 y la arginasa-1 tienen recuentos de ligandos sustancialmente menores. La Figura 3B destaca además claras preferencias de modalidad: CDK-1, HPK1 y TDO-2 se exploran mayoritariamente mediante moléculas pequeñas, mientras que STING-1 exhibe la mayor diversidad de modalidades, con una representación notable de terapias de ácidos nucleicos, vacunas, anticuerpos y compuestos de coordinación, además de moléculas pequeñas.
Objetivos de inmuno-oncología en fase preclínica
Además de estas vías clínicamente establecidas, está surgiendo un conjunto diverso de objetivos de inmuno-oncología en fases preclínicas tempranas. Estos modulan la inmunidad tumoral a través de la muerte celular inflamatoria, la señalización inmunitaria innata o la reprogramación metabólica, ofreciendo estrategias complementarias a las terapias basadas en puntos de control existentes.
- Las gasderminas, por ejemplo, son ejecutoras clave de la piroptosis, una forma de muerte celular programada inflamatoria que mejora la inmunogenicidad tumoral y el reclutamiento de células inmunitarias. Las estrategias terapéuticas tienen como objetivo activar las gasderminas para convertir los tumores inmunológicamente «fríos» en microambientes inflamados y sensibles al tratamiento. TBK 1 (quinasa de unión a TANK 1) es una quinasa de señalización inmunitaria innata que regula las respuestas de interferón y la resistencia de las células tumorales a las citocinas inflamatorias. Los estudios preclínicos sugieren que la inhibición de TBK 1 puede sensibilizar a las células tumorales a la destrucción mediada por el sistema inmunitario y superar la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitario.
- ENO 1 (α-enolasa) es principalmente una enzima glucolítica con funciones adicionales en la modulación inmunitaria y la progresión tumoral. Actuar sobre ENO 1 reduce la glucólisis y la acumulación de lactato extracelular. Además, reprograma la polarización de los macrófagos e inhibe el crecimiento tumoral y la metástasis a distancia.
- PKM2 (piruvato quinasa M2) es un regulador central de la glucólisis aeróbica en las células cancerosas e influye en la diferenciación de las células inmunitarias y la señalización de citocinas. Los estudios preclínicos muestran que el objetivo de actuar sobre PKM2 es reprogramar el metabolismo tumoral y mejorar la actividad inmunitaria antitumoral dentro del microambiente tumoral.
- PCSK 9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) ha surgido como un objetivo metabólico-inmunológico debido a su papel en la regulación de la degradación del MHC I y el escape inmunitario tumoral. La inhibición de PCSK 9 en modelos preclínicos mejora la presentación de antígenos y la respuesta a la inmunoterapia mediada por células T.
Estos candidatos en fase clínica inicial y fase preclínica subrayan el panorama en expansión de la inmuno-oncología y destacan las oportunidades emergentes para complementar los puntos de control ya establecidos a través de nuevas vías.
Lecciones aprendidas y próximos pasos para los objetivos de inmuno-oncología
Los resultados clínicos dispares observados en las dianas de inmunooncología reflejan limitaciones biológicas fundamentales, más que fallos exclusivos en el diseño de los ensayos. El éxito del bloqueo de PD-1/PD-L1 subraya la importancia de abordar mecanismos de evasión inmunitaria que son evolutivamente dominantes y están confinados espacialmente al microambiente tumoral. Por el contrario, muchos otros puntos de control propuestos carecen de una especificidad comparable por el microambiente tumoral, ejercen una regulación inmunitaria sistémica más amplia o no están sujetos a una fuerte presión selectiva.
La evolución tumoral complica aún más la eficacia terapéutica, ya que las vías supresoras dominantes prevalecen hasta que son interrumpidas por el tratamiento, momento en el que pueden surgir mecanismos de resistencia adaptativa bajo la presión selectiva inducida por la terapia. En conjunto, estas lecciones ponen de manifiesto la necesidad de ir más allá de las simples combinaciones de puntos de control hacia estrategias guiadas por biomarcadores adaptadas a la biología tumoral y al contexto del paciente.
La selección de las modalidades adecuadas es otro aspecto crítico a considerar, ya que una misma diana puede responder de forma distinta a diversas modalidades (por ejemplo, B7-H3 muestra respuestas variadas a anticuerpos frente a ADC o anticuerpos biespecíficos). El progreso futuro en inmunooncología dependerá de la identificación de dianas terapéuticas específicas del tumor, evolutivamente relevantes y que se adapten dinámicamente con el tiempo, expandiéndose más allá de los puntos de control clásicos hacia enfoques de reprogramación ortogonal del microambiente tumoral.
Es importante recordar que cada aprobación regulatoria amplía el arsenal terapéutico disponible, cada fracaso clínico aporta conocimientos instructivos y cada diana en fase inicial ofrece vías potenciales para abordar necesidades no cubiertas en poblaciones de pacientes que aún no se han beneficiado de la inmunoterapia. De cara al futuro, se espera que la próxima década se caracterice por una continua diversificación de dianas, la maduración de la selección de pacientes basada en biomarcadores y la integración de múltiples modalidades terapéuticas en combinaciones diseñadas racionalmente.
