요약
- 암 면역요법이라고도 불리는 면역항암 요법은 신체의 면역 체계를 활용하여 암세포를 표적하고 사멸시킵니다.
- PD-1/PD-L1 억제제는 효과적인 면역항암 요법으로 부상했지만, 모든 환자가 이러한 치료에 반응하는 것은 아닙니다.
- 많은 면역항암 표적들이 임상 연구의 여러 단계에 있으며, 그 결과 또한 다양합니다.
- 효과적인 정밀 종양학 치료는 다중 표적을 공략하고 각 환자의 상태에 따른 차이를 고려해야 합니다.
지난 10년간 PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하는 면역 관문 억제제는 암 치료의 혁신을 가져왔으며, 여러 암종에서 근간이 되는 치료법으로 자리 잡았습니다. 이 억제 경로를 차단함으로써 해당 약제들은 악성 세포에 대한 세포독성 T세포의 활성을 회복시켜 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 현미부수체 불안정성이 높은 암 등에서 지속적인 임상 반응을 이끌어냈습니다. 2014년 펨브롤리주맙의 획기적인 승인 이후, PD-1/PD-L1 억제제는 15개 이상의 적응증에 걸쳐 치료 방식을 변화시켰으며, 이 경로를 면역항암 분야의 핵심으로 확립하여 연간 약 500억 달러 규모의 글로벌 시장을 형성했습니다.
그러나 이러한 혁신적인 영향에도 불구하고 PD-1/PD-L1 억제제가 모든 환자에게 효과적인 것은 아닙니다. 데이터에 따르면 PD-L1 발현이 높은 종양을 가진 환자조차도 50% 이상이 PD-1/PD-L1 차단에 반응하지 않을 수 있습니다. 종양 이질성, 낮은 돌연변이 부담, 항원 제시 기능 저하, 면역 억제성 종양 미세환경 등이 이러한 한계의 원인입니다. 췌장 선암종, 교모세포종, 현미부수체 안정성 대장암과 같이 T세포 침윤이 적은 '냉성(cold)' 종양은 여전히 PD-1/PD-L1 차단제에 반응하지 않습니다.
반응을 보인 환자들 사이에서도 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 발현 소실, 대체 면역 관문의 상향 조절, T세포 고갈, 종양 미세환경의 역동적 재구성 등의 기전을 통해 획득 내성이 빈번하게 나타납니다. 이러한 과제를 고려할 때, 환자의 예후를 개선하기 위해 기존 치료제와 독립적으로 또는 병용하여 작용할 수 있는 새로운 표적을 발굴하고 검증하는 것이 매우 중요합니다.
더 많은 표적을 통한 정밀 종양학의 확장
면역항암 분야는 여전히 초기 단계에 머물러 있습니다. PD-1/PD-L1 억제제가 면역 관문 조절에 대한 중요한 개념 증명을 확립했지만, 그 한계는 더 넓은 기전적 다양성의 필요성을 강조합니다. 종양 미세환경의 복잡성을 고려할 때, 단일 표적이 보편적인 해결책이 될 가능성은 낮습니다. 오히려 효과적인 치료 전략은 상호 보완적이고 다각적인 접근 방식을 필요로 할 것입니다.
최근 연구에서 CAS 팀은 자연어 처리(NLP)를 포함한 포괄적인 접근 방식을 사용하여, 인간이 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 저장소인 CAS Content CollectionTM에 수록된 35만 건 이상의 면역항암 관련 문헌을 분석했습니다. 이 분석을 통해 효과적인 치료 전략의 길을 열어줄 것으로 보이는 여러 신규 표적을 식별했습니다. 본 기사에서는 선정된 신규 면역항암 표적에 대한 상세하고 업데이트된 정보를 제공하고(그림 1 참조), 해당 분야의 현주소를 논의합니다.
그림 1: 임상 단계 및 기전에 따른 다양한 신규 면역항암 표적 개요. 출처: CAS Content Collection.
치료 내성 극복을 위한 PD-1/PD-L1 이외의 검증된 표적
현재까지 미국 FDA는 PD-1/PD-L1 이외의 5가지 면역항암 표적에 대한 치료제를 승인했습니다(표 1 참조). CTLA-4(세포독성 T림프구 관련 단백질 4)는 림프 기관 내 T세포 프라이밍을 표적으로 하여 면역 관문 차단 시대를 열었으며, 2018년 제임스 P. 앨리슨과 혼조 다스쿠에게 노벨 생리의학상을 안겨주었습니다. LAG-3(림프구 활성화 유전자 3)는 PD-1과는 다른 고갈된 T세포 프로그램을 억제하여 승인까지 이어진 최초의 '차세대' 관문으로, 공동 발현 생물학 및 더 유리한 안전성 프로파일과 연관된 활성을 입증하며 바이오마커 기반 개발의 중요성을 강화했습니다.
CDK4/6(사이클린 의존성 키나아제 4/6) 억제제는 원래 세포 주기 조절제로 승인되었으나, 이후 임상적으로 유의미한 면역 조절 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 종양 유전자 표적 약물이 어떻게 항종양 면역을 재구성하고 기존에 면역학적으로 '냉성'이었던 종양을 민감하게 만들 수 있는지 보여줍니다.
마지막으로, 항체-약물 접합체(ADC) 표적인 TROP2(영양막 세포 표면 항원 2)와 넥틴-4는 세포독성 항체 접합체가 표적 암세포 사멸과 면역원성 세포 사멸, 항원 방출, 면역 프라이밍을 결합하여, 특히 관문 차단제와 병용될 때 면역항암제로서 기능할 수 있음을 보여줍니다.
이러한 승인들은 체크포인트 다변화, 면역 조절 소분자, 면역원성 세포독성 플랫폼과 같이 면역 활성화를 위한 다수의 실행 가능한 경로를 확인시켜 줍니다. 이는 암 면역치료의 치료적 논리를 PD-1을 넘어 확장하고 있습니다.
표 1: PD-1/PD-L1 이외의 면역 종양학 표적에 대해 미국 FDA 승인을 받은 약물.
중추적 검증 단계에 있는 면역 종양학 표적
다수의 표적이 임상 3상 시험 단계로 진입했으며, 이는 전임상 단계의 가능성과 초기 임상 신호가 결정적인 시험을 거치는 중요한 검증 단계임을 의미합니다. 이 단계는 업계에 귀중한 교훈을 주는 엇갈린 결과를 낳았습니다.
TIGIT(T세포 면역수용체 Ig 및 ITIM 도메인)은 강력한 전임상 데이터와 고무적인 임상 2상 결과를 바탕으로 유망한 체크포인트 표적으로 부상했습니다. 안타깝게도 현재까지 폐암 임상 3상 시험과 안전성 문제로 중단된 흑색종 임상 3상 연구를 포함하여 다수의 TIGIT 프로그램이 실패했습니다.
그러나 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)와 아커스 바이오사이언스(Arcus Biosciences)는 Fc가 침묵된 항-TIGIT 항체인 돔바날리맙(domvanalimab)을 임상 2상 시험에서 위암 환자를 대상으로 평가하고 있으며 긍정적인 결과를 얻고 있습니다. Fc 침묵 항체는 원치 않는 면역 반응을 줄이고 안전성 프로파일을 개선하기 위해 Fc 감마 수용체(FcγR) 결합을 제거하도록 설계된 항체입니다. 이 시험의 데이터는 1세대 TIGIT 항체가 임상적으로 어려움을 겪었지만, Fc 침묵 TIGIT 차단과 같은 최적화된 접근 방식은 특정 종양 유형에서 여전히 가능성이 있음을 시사합니다.
또 다른 신규 표적인 TIM-3(T세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인-3) 역시 엇갈린 임상 결과를 보였습니다. 노바티스(Novartis)는 중단했습니다 임상 2상 시험에서 1차 평가변수를 충족하지 못한 후 항-TIM-3 항체인 사바톨리맙(sabatolimab)의 개발을 중단했습니다. GSK의 젬퍼리(Jemperli) 및 도세탁셀과 병용한 코볼리맙(cobolimab)의 임상 3상 시험 또한 이전에 치료받은 진행성 비소세포폐암 환자의 전체 생존율을 개선하는 데 실패했습니다.
하지만 이러한 좌절이 개발의 끝은 아니었습니다. 코볼리맙은 현재 초기 단계의 소아암 연구와 진행성 간세포암에 대한 중기 임상 시험에서 계속 평가받고 있습니다. TIM-3와 PD-1을 표적으로 하는 다른 여러 이중특이성 항체들도 유망한 결과를 보여주고 있어 연구자들의 관심을 끌고 있습니다.
마찬가지로, CD47 표적 치료제는 강력한 전임상 근거에도 불구하고 엇갈리고 종종 실망스러운 임상 결과를 낳았습니다. 길리어드의 마그롤리맙(magrolimab)이 보여준 초기 가능성, 특히 TP53 돌연변이 AML에서의 성과는 임상 3상에서 생존 이점으로 이어지지 못했고, 빈혈 관련 안전성 문제까지 겹쳐 결국 개발이 중단되었습니다. 다른 항-CD47 접근 방식(예: 렘조팔리맙, 이중특이성 항체) 역시 불분명한 이유로 지연되거나 중단되었습니다. 주목할 점은 에보르파셉트(evorpacept)가 고형암에서 고무적인 안전성 및 효능 신호를 보이며 여전히 진행 중인 유일한 CD47 프로그램으로 남아 있다는 것입니다. 또 다른 양식인 디프테리아 독소 기반의 2가 항-인간 CD47 면역독소는 전임상 모델에서 긍정적인 결과를 보였습니다.
B7-H3(CD276)은 생물학적 논란이 있는 독특한 체크포인트 표적입니다. 수용체는 아직 밝혀지지 않았으며, 공동 자극 분자로 작용하는지 공동 억제 분자로 작용하는지에 대해서도 논쟁이 있습니다. 이러한 기전적 불확실성에도 불구하고 B7-H3는 후기 임상 개발 단계로 진입했으며 CAR-T 세포 치료제, 이중특이성 항체, ADC 등 다양한 양식으로 연구되고 있습니다. GSK의 리스부타툭 레제테칸(risvutatug rezetecan)은 현재 임상 3상 시험 중입니다. 이는 완전 인간 항-B7-H3 단일클론항체와 토포이소머라아제 억제제 페이로드가 결합된 새로운 연구용 B7-H3 표적 ADC입니다.
향후 2~3년은 이러한 후보 물질들의 운명과 임상 3상 프로그램 중 승인 목록에 오를 수 있는 것이 있는지 결정하는 데 매우 중요할 것입니다. 그 결과는 초기 단계 표적에 대한 투자 및 개발 우선순위를 더욱 구체화할 것입니다.
초기 임상 단계의 정밀 종양학 표적
임상 1/2상 개발 단계에 있는 여러 신규 표적은 차세대 혁신을 대표합니다. 여기에는 TDO-2, 아르기나아제-1과 같은 대사 체크포인트, STING-1과 같은 선천 면역 활성제, MAP4K-1 및 CDK-1과 같은 키나아제가 포함됩니다.
우리는 CAS Content Collection을 사용하여 STNTM 기반의 CAS IP Finder를 통해 지난 10년간 각 표적에 대한 문서 수를 확인했습니다(그림 2 참조). 학술지 논문과 특허 패밀리의 연도별 분포를 조사함으로써 연구자들에게 가장 많은 관심을 받는 표적이 무엇인지 파악할 수 있습니다. 또한 특허 대 학술지 비율을 분석하여 어떤 돌파구가 상용화에 더 가까운지 확인했습니다.
그림 2: (A-E) 초기 임상 단계 면역 종양학 표적의 연도별 출판 동향; (F) 특허 대 학술지 비율. 출처: CAS Content Collection.
그림 2의 특허 환경 분석은 CAS IP Finder™를 사용하여 관할 구역 전반의 출원 패턴을 식별했습니다. 이 분야의 경쟁 활동을 모니터링하는 IP 전문가들은 유사한 검색 전략을 사용하여 새로운 출원을 추적하고 화이트스페이스 기회를 식별할 수 있습니다.
차세대 암 치료를 주도하는 5가지 초기 단계 면역 종양학 표적
IDO-1로 대표되는 대사 체크포인트 분야의 실패는 주로 경로 중복성 때문이었는데, 이는 TDO-2(트립토판 2,3-디옥시게나아제)가 대체 트립토판 분해 기전을 제공하기 때문입니다. IDO/TDO 중복성 가설에 따라 이중 IDO/TDO 억제제가 개발에 착수했습니다. TDO-2는 IDO-1의 광범위한 발현과 비교하여 종양(특히 신경교종 및 간세포암)에서 더 선택적으로 발현됩니다. 이중 억제제에 대한 다수의 임상 1/2상 시험이 진행 중이며, 엄격한 약력학적 모니터링을 통해 신중하게 진행되고 있습니다.
골수 유래 억제 세포 및 종양 연관 대식세포에 의해 발현되는 아르기나아제-1은 L-아르기닌을 고갈시켜 CD3ζ 사슬 발현을 차단하고 산화질소 생성을 제한함으로써 T세포 기능을 저해합니다. IDO와 달리 아르기나아제-1은 골수 구획을 표적으로 하여 기전적 차별화를 제공합니다. 인사이트 코퍼레이션(Incyte Corporation)이 개발한 선도 화합물인 INCB001158은 임상 1/2상을 완료한 경구용 아르기나아제 억제제입니다. 그러나 이 화합물은 보여주었습니다 단독 투여하거나 펨브롤리주맙과 병용 투여했을 때 제한적인 항종양 활성을 보였습니다.
이 결과에 따라 해당 화합물에 대한 다른 여러 시험이 종료되었으며, 현재 회사 포트폴리오에 더 이상 등재되어 있지 않아 활발한 개발이 중단되었음을 나타냅니다. 이 기사에서 논의된 대부분의 다른 면역치료제와 달리 INCB001158은 소분자 억제제입니다.
효소 억제를 넘어, 백신 접종은 아르기나아제-1(arginase-1)을 표적으로 하는 새로운 치료 양식으로 부상하고 있습니다. ARG1 유래 펩타이드 백신(PD-L1 펩타이드와 병용)에 대한 최초의 인체 연구는 골수증식성 종양 환자에게서 우수한 안전성과 강력한 ARG1 특이적 T 세포 반응을 입증했으며, 이는 면역 종양학 분야에서 ARG1 백신에 대한 추가 연구를 뒷받침합니다.
cGAS-STING(고리형 GMP-AMP 합성효소-인터페론 유전자 자극제) 경로는 세포질 내 DNA를 감지하여 제1형 인터페론 생성과 선천 면역 활성화를 유도합니다. 종양 미세환경에서 STING을 활성화하면 수지상 세포를 모집 및 활성화하고, T 세포 프라이밍을 촉진하며, 염증성 사이토카인을 유도함으로써 면역학적으로 "차가운" 종양을 "뜨거운" 종양으로 전환할 수 있습니다.
주로 고리형 디뉴클레오타이드로 구성된 1세대 STING 작용제는 강력한 선천 면역 활성화를 보였으나, 낮은 세포 투과성, 빠른 분해, 그리고 소포체에 국한된 막 단백질인 STING에 대한 비효율적인 접근성으로 인해 한계가 있었습니다. 이러한 한계를 해결하기 위해 차세대 전략으로는 세포 투과 및 전신 투여가 가능하도록 설계된 경구 투여용 비고리형 디뉴클레오타이드 개발과 함께, 나노입자 기반 전달 시스템(지질 또는 고분자) 및 세포질 전달과 종양 선택성을 향상하기 위한 표적 접합체 개발이 포함됩니다.
이와 병행하여, RNA 기반 치료 접근법이 부상하고 있습니다. 여기에는 STING 작용제나 구성적으로 활성화된 STING 변이체를 암호화하는 mRNA 또는 자가 증폭 RNA 구조체뿐만 아니라, 상위 핵산 센서를 통해 간접적으로 STING 경로에 관여하는 합성 RNA가 포함됩니다. 이러한 발전은 전달 장벽을 극복하고 종양 내 투여를 넘어 치료 범위를 넓히며 STING 경로 활성화의 치료적 창을 개선하는 것을 목표로 합니다.
HPK1/MAP4K1(조혈 전구세포 키나아제 1/미토겐 활성화 단백질 키나아제 1)은 SH2 도메인을 가진 76kDa 백혈구 단백질(SLP76) 및 기타 어댑터 단백질을 인산화하여 T 세포 수용체(TCR) 신호 전달을 부정적으로 조절함으로써 T 세포 활성화를 억제합니다. HPK1 억제는 세포 외 체크포인트 수용체를 차단하는 것과는 다른 세포 고유의 기전을 통해 T 세포 기능을 향상합니다.
최근 몇 년간 HPK1을 표적으로 하는 저분자 억제제 및 단백질 분해 유도제(PROTAC) 개발에서 상당한 진전이 있었습니다. FB-849, CFI-402411, GRC-54276, BGB-15025, BGB-26808, RGT-264, BB-3008, PRJ1–3024, NDI-101150 등 다수의 저분자 억제제가 보고되었습니다. 이들은 다양한 암종에 대해 단독 요법 또는 PD-1/PD-L1 체크포인트 면역요법과의 병용 요법으로 임상 1/2상 시험에서 평가받고 있습니다.
예를 들어, HDM2006은 HPK1을 표적으로 하는 새로운 경구용 PROTAC입니다. 전임상 연구에서 약물성, 안전성 및 효능 면에서 우수한 프로파일을 보였으며 최근 임상 1상 시험에 진입했습니다. 그림 2에서 볼 수 있듯이, HPK1은 이러한 초기 임상 표적 중 특허 대 저널 비율이 가장 높아 효과적인 임상 치료제가 될 잠재력을 보여줍니다.
CDK-1 (사이클린 의존성 키나아제-1) 억제는 면역원성 세포 사멸을 유도하여 종양 항원과 손상 연관 분자 패턴(DAMP)을 방출하고, 이를 통해 수지상 세포를 활성화하며 항종양 T 세포 반응을 프라이밍합니다. CDK4/6 억제제는 면역 조절 효과를 보이며 승인되었으나, CDK1은 모든 세포 주기 단계에 필수적이므로 안전하게 표적하기가 더 어렵습니다. 디나시클립(CDK1/2/5/9 억제제)과 같은 다중 CDK 억제제가 임상 시험 중이지만, 선택적 CDK1 억제제는 대부분 전임상 단계에 머물러 있습니다. CDK1 억제가 종양학 분야에서 내약성이 있고 임상적으로 성공할 수 있을지는 아직 지켜봐야 합니다.
또한 이 다섯 가지 표적에 대해 탐색 중인 다양한 치료 양식을 이해하기 위해 리간드 환경을 분석했습니다(그림 3 참조).
그림 3:(A) 각 표적에 대해 보고된 리간드 수 및 (B) 리간드 유형. 출처: CAS Content Collection.
그림 3A는 CDK 1이 약 91,000개의 리간드로 리간드 환경을 압도하고 있으며, 그 뒤를 이어 HPK 1(약 40,000개)과 STING 1(약 21,000개)이 위치하고, TDO 2와 아르기나아제-1의 리간드 수는 훨씬 적음을 보여줍니다. 그림 3B는 명확한 양식 선호도를 더욱 강조합니다. CDK-1, HPK1, TDO-2는 압도적으로 저분자 화합물을 통해 탐색되는 반면, STING-1은 저분자 화합물 외에도 핵산 치료제, 백신, 항체 및 배위 화합물이 상당한 비중을 차지하며 가장 폭넓은 양식 다양성을 보입니다.
전임상 단계의 면역 종양학 표적
임상적으로 확립된 이러한 경로 외에도 초기 전임상 단계에서 다양한 면역 종양학 표적이 부상하고 있습니다. 이들은 염증성 세포 사멸, 선천 면역 신호 전달 또는 대사 재프로그래밍을 통해 종양 면역을 조절하며, 기존의 체크포인트 기반 치료법에 상호 보완적인 전략을 제공합니다.
- 가스더민(Gasdermins)은 종양 면역원성과 면역 세포 모집을 향상하는 염증성 프로그램 세포 사멸의 일종인 파이롭토시스(pyroptosis)의 핵심 실행자입니다. 치료 전략은 가스더민 활성화를 유도하여 면역학적으로 "차가운" 종양을 염증이 있고 치료에 반응하는 미세환경으로 전환하는 것을 목표로 합니다. TBK 1(TANK 결합 키나아제 1)은 인터페론 반응과 염증성 사이토카인에 대한 종양 세포의 저항성을 조절하는 선천 면역 신호 전달 키나아제입니다. 전임상 연구에 따르면 TBK 1 억제는 종양 세포를 면역 매개 살상에 민감하게 만들고 면역 체크포인트 차단에 대한 저항성을 극복할 수 있습니다.
- ENO 1(α-에놀라아제)은 주로 당분해 효소로서 면역 조절 및 종양 진행에 추가적인 역할을 합니다. ENO 1을 표적으로 하면 당분해와 세포 외 젖산 축적이 감소합니다. 또한 대식세포 분극을 재프로그래밍하고 종양 성장 및 원격 전이를 억제합니다.
- PKM2(피루브산 키나아제 M2)은 암세포의 유산소 당분해를 조절하는 핵심 인자이며 면역 세포 분화와 사이토카인 신호 전달에 영향을 미칩니다. 전임상 연구에 따르면 PKM2를 표적으로 하는 것은 종양 대사를 재프로그래밍하고 종양 미세환경 내에서 항종양 면역 활성을 향상하는 것을 목표로 합니다.
- PCSK 9(프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)은 MHC I 분해 및 종양 면역 회피를 조절하는 역할을 통해 대사-면역 표적으로 부상했습니다. 전임상 모델에서 PCSK 9을 억제하면 항원 제시가 향상되고 T 세포 매개 면역요법에 대한 반응성이 개선됩니다.
이러한 초기 임상 단계 및 전임상 단계 후보 물질들은 면역 종양학의 확장되는 지형을 보여주며, 새로운 경로를 통해 기존의 체크포인트를 보완할 수 있는 새로운 기회를 강조합니다.
면역 종양학 표적에 대한 교훈 및 향후 단계
면역항암제 표적에서 관찰되는 혼재된 임상 결과는 단순히 임상 설계의 실패가 아니라 근본적인 생물학적 제약을 반영합니다. PD-1/PD-L1 차단제의 성공은 진화적으로 우세하고 종양 미세환경에 국한된 면역 회피 기전을 표적으로 삼는 것이 얼마나 중요한지 보여줍니다. 반면, 제안된 다른 많은 체크포인트는 종양 미세환경에 대한 특이성이 부족하거나, 더 광범위한 전신 면역 조절을 유도하거나, 강력한 선택적 압력을 받지 않는 경우가 많습니다.
종양의 진화는 치료 효능을 더욱 복잡하게 만듭니다. 우세한 억제 경로가 치료로 차단될 때까지 지속되다가, 치료에 의한 선택적 압력으로 인해 적응형 내성 기전이 나타날 수 있기 때문입니다. 이러한 교훈은 단순한 체크포인트 조합을 넘어 종양 생물학 및 환자 상황에 맞춘 바이오마커 기반 전략으로 나아가야 할 필요성을 시사합니다.
적절한 치료 양식을 선택하는 것 또한 중요한 고려 사항입니다. 동일한 표적이라도 양식에 따라 반응이 다를 수 있기 때문입니다(예: B7-H3는 항체, ADC, 이중 특이성 항체에 따라 다양한 반응을 보임). 면역항암 분야의 향후 발전은 종양 특이적이고 진화적으로 유의미하며 시간이 지남에 따라 역동적으로 적응하는 치료 표적을 식별하고, 기존의 체크포인트를 넘어 종양 미세환경을 재프로그래밍하는 직교적 접근 방식으로 확장하는 데 달려 있습니다.
각각의 규제 승인은 가용한 치료 도구를 확장하고, 임상적 실패는 유익한 통찰력을 제공하며, 초기 단계의 표적은 아직 면역항암제의 혜택을 받지 못한 환자군에게 미충족 수요를 해결할 잠재적 경로를 제시한다는 점을 기억해야 합니다. 향후 10년은 표적의 다변화, 바이오마커 기반 환자 선별의 성숙, 그리고 합리적으로 설계된 병용 요법으로의 다중 치료 양식 통합이 특징이 될 것으로 예상됩니다.
