Executive Summary
- 암 면역요법으로도 알려진 면역항암은 신체의 면역 체계를 활용하여 암세포를 표적하고 사멸시킵니다.
- PD-1/PD-L1 억제제는 효과적인 면역요법의 한 형태로 부상했지만, 모든 환자가 이러한 치료에 반응하는 것은 아닙니다.
- 많은 면역항암 표적들이 임상 연구의 다양한 단계에 있으며, 그 결과 또한 상이합니다.
- 효과적인 정밀 종양학 치료는 여러 표적에 작용하며 각 개인의 상태 차이를 고려해야 합니다.
지난 10년간 PD1/PD-L1 축을 표적으로 하는 면역 관문 억제제는 암 치료에 혁명을 일으키며 여러 종양 유형에 걸쳐 근본적인 치료법으로 자리 잡았습니다. 이러한 억제 경로를 차단함으로써, 이 약제들은 악성 세포에 대한 세포독성 T세포의 활성을 회복시켜 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 고빈도 현미부수체 불안정성 종양과 같은 암에서 지속적인 임상 반응을 이끌어냈습니다. 획기적인 승인 이후 2014년 펨브롤리주맙(pembrolizumab)은 15개 이상의 적응증에 걸쳐 치료법을 변화시켰으며, 이 경로를 면역항암의 초석으로 확립하고 전 세계적으로 거의 500억 달러 규모의 시장을 주도하고 있습니다.
이러한 혁신적인 영향에도 불구하고 PD-1/PD-L1 억제제가 보편적으로 효과적인 것은 아닙니다. 데이터에 따르면 PD-L1 양성률이 높은 종양 환자조차도 50% 이상 이 PD-1/PD-L1 차단에 반응하지 않을 수 있습니다. 종양 이질성, 낮은 돌연변이 부담, 항원 제시 기능 저하, 면역 억제성 종양 미세환경 등이 이러한 한계의 원인입니다. 췌장 선암종, 교모세포종, 현미부수체 안정성 대장암과 같이 T세포 침윤이 낮은 "냉성(cold)" 종양은 여전히 PD-1/PD-L1 차단에 저항성을 보입니다.
반응자들 사이에서도 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 발현 소실, 대체 면역 관문의 상향 조절, T세포 고갈, 종양 미세환경의 동적 리모델링 등의 메커니즘을 통해 획득 내성이 빈번하게 나타납니다. 이러한 과제를 고려할 때, 연구자들이 환자의 예후를 개선하기 위해 기존 치료제와 독립적으로 또는 병용하여 작용할 수 있는 새로운 표적을 식별하고 검증하는 것이 중요합니다.
더 많은 표적으로 정밀 종양학 확장하기
분야인 면역항암 초기 단계에 머물러 있습니다. PD-1/PD-L1 억제제가 면역 관문 조절에 대한 중요한 개념 증명을 확립했지만, 그 한계로 인해 더 광범위한 메커니즘의 다양성이 요구되고 있습니다. 종양 미세환경의 복잡성을 고려할 때, 단일 표적이 보편적인 해결책이 되기는 어렵습니다. 오히려 효과적인 치료 전략을 위해서는 상호 보완적이고 다각적인 접근 방식이 필요합니다.
최근 연구에서 CAS 팀은 자연어 처리(NLP)를 포함한 포괄적인 접근 방식을 사용하여 CAS Content CollectionTM에 포함된 면역 종양학 관련 35만 건 이상의 문서를 분석했습니다. 이 컬렉션은 인간이 직접 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 저장소입니다. 해당 분석을 통해 효과적인 치료 전략의 길을 열어줄 것으로 보이는 여러 신규 표적이 확인되었습니다. 본 기사에서는 선정된 신규 면역 종양학 치료 표적에 대한 상세하고 최신 정보를 제공하고(그림 1 참조), 해당 분야의 현주소를 논의합니다.
그림 1: 임상 단계 및 메커니즘에 따른 다양한 신규 면역 종양학 표적 개요. 출처: CAS Content Collection.
치료 저항성을 극복하기 위한 PD-1/PD-L1 이외의 검증된 표적
미국 FDA는 현재까지 5개의 비 PD-1/PD-L1 면역 종양학 표적에 대한 치료제를 승인했습니다(표 1 참조). CTLA 4 (세포독성 T 림프구 관련 단백질 4)는 림프 기관 내 T 세포 프라이밍을 표적으로 하여 면역 관문 차단 분야를 개척했으며, 주목을 받고 있습니다 2018년 제임스 P. 앨리슨과 혼조 다스쿠의 노벨 생리의학상 수상. LAG 3 (림프구 활성화 유전자 3)은 승인으로 이어진 최초의 "차세대" 체크포인트로, PD-1과는 다른 고갈된 T 세포 프로그램의 억제를 입증했습니다. 이는 공동 발현 생물학 및 더 유리한 안전성 프로파일과 연관된 활성을 보이며, 바이오마커 기반 개발의 중요성을 강화합니다.
CDK4/6 (사이클린 의존성 키나아제 4/6) 억제제는 원래 세포 주기 제제로 승인되었으나, 이후 임상적으로 유의미한 면역 조절 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 종양 유전자 표적 약물이 어떻게 항종양 면역을 재구성하고 역사적으로 면역학적 "냉성" 종양을 민감하게 만드는 데 재사용될 수 있는지를 보여줍니다.
마지막으로, 항체 약물 접합체(ADC)는 TROP2 (영양막 세포 표면 항원 2) 및 넥틴 4 를 표적으로 하며, 세포 독성 항체 접합체가 표적 종양 세포 사멸을 면역원성 세포 사멸, 항원 방출 및 면역 프라이밍과 결합함으로써, 특히 체크포인트 차단과 병용될 때 면역 종양학 제제로 기능할 수 있음을 보여줍니다.
종합적으로, 이러한 승인은 체크포인트 다변화, 면역 조절 소분자, 면역원성 세포 독성 플랫폼과 같이 면역 활성화를 위한 다수의 실행 가능한 경로를 확인시켜 줍니다. 이는 암 면역요법의 치료 논리를 PD-1 단독을 넘어 확장하고 있습니다.
표 1: PD-1/PD-L1 이외의 면역 종양학 표적에 대해 미국 FDA 승인을 받은 약물.
중요한 검증 단계에 있는 면역 종양학 표적
다수의 표적이 임상 3상 시험 단계로 진입했으며, 이는 전임상 단계의 가능성과 초기 임상 신호가 결정적인 시험을 거치는 중요한 검증 단계를 의미합니다. 이 단계는 혼재된 결과를 낳았으며 해당 분야에 귀중한 교훈을 제공하고 있습니다.
TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 가진 T 세포 면역 수용체)은 강력한 전임상 데이터와 고무적인 임상 2상 결과를 바탕으로 유망한 체크포인트 표적으로 부상했습니다. 안타깝게도 폐암 임상 3상 시험과 안전성 문제로 중단된 흑색종 임상 3상 연구를 포함하여 현재까지 다수의 TIGIT 프로그램이 실패했습니다.
그러나 길리어드 사이언스와 아커스 바이오사이언스는 Fc가 침묵된 항-TIGIT인 돔바날리맙을 평가하고 있습니다. 임상 2상 시험 위암 환자를 대상으로 긍정적인 결과를 보이고 있습니다. Fc-사일런트(Fc-silent) 항체는 Fc 감마 수용체(FcγR) 결합을 제거하여 원치 않는 면역 반응을 줄이고 안전성 프로파일을 개선하도록 설계된 항체입니다. 이번 시험 데이터는 1세대 TIGIT 항체가 임상적으로 어려움을 겪었지만, Fc가 차단된 TIGIT 저해제와 같은 최적화된 접근 방식이 특정 종양 유형에서는 여전히 가능성이 있음을 시사합니다.
또 다른 신규 표적인 TIM-3 (T세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인-3) 역시 혼재된 임상 결과를 보였습니다. 노바티스는 중단했습니다 임상 2상 시험에서 1차 평가변수를 충족하지 못한 후 항-TIM-3 항체인 사바톨리맙(sabatolimab)의 개발을 중단했습니다. GSK의 젬퍼리(Jemperli) 및 도세탁셀 병용 요법을 이용한 코볼리맙(cobolimab) 임상 3상 시험 또한 이전에 치료받은 진행성 비소세포폐암 환자의 전체 생존율을 개선하는 데 실패했습니다.
그러나 이러한 좌절이 개발의 끝은 아니었습니다. 코볼리맙은 초기 단계의 소아암 연구와 진행성 간세포암에 대한 중기 임상 시험에서 계속 평가받고 있습니다. TIM-3와 PD-1을 표적으로 하는 여러 다른 이중특이성 항체들이 유망한 결과를 보여주고 있어 연구자들의 관심을 끌고 있습니다.
마찬가지로, CD47 표적 치료제는 강력한 전임상 근거에도 불구하고 혼재되고 종종 실망스러운 임상 결과를 냈습니다. 길리어드의 마그롤리맙(magrolimab)은 특히 TP53 돌연변이 급성 골수성 백혈병(AML)에서 초기 가능성을 보였으나, 생존 이점 으로 이어지지 못했고 임상 3상에서 빈혈 관련 안전성 문제까지 겹쳐 결국 개발이 중단되었습니다. 다른 항-CD47 접근법(예: 렘조팔리맙, 이중특이성 항체 등)도 불분명한 이유로 정체되거나 중단되었습니다. 주목할 점은 에보르파셉트(evorpacept)가 고형암에서 고무적인 안전성 및 효능 신호를 보이며 유일하게 개발이 진행 중인 CD47 프로그램이라는 것입니다. 또 다른 방식인 디프테리아 독소 기반의 2가 항-인간 CD47 면역독소는 전임상 모델에서 긍정적인 결과를 보였습니다.
B7-H3 (CD276) 은 논란이 많은 생물학적 특성을 가진 독특한 체크포인트 표적입니다. 수용체는 아직 밝혀지지 않았으며, 공동 자극 분자로 기능하는지 공동 억제 분자로 기능하는지에 대해서도 논쟁이 있습니다. 이러한 기전적 불확실성에도 불구하고 B7-H3는 후기 임상 개발 단계로 진입했으며, CAR-T 세포 치료제, 이중특이성 항체및 ADC와 같은 다양한 방식으로 연구되고 있습니다. GSK의 리스부타툭 레제테칸(risvutatug rezetecan)은 현재 임상 3상 시험 중입니다. 이는 토포이소머라제 억제제 페이로드에 완전히 인간화된 항-B7-H3 단일클론항체를 결합한 새로운 B7-H3 표적 ADC입니다.
향후 2~3년은 이러한 후보 물질들의 운명과 임상 3상 프로그램 중 승인 목록에 오를 수 있는 것이 있는지 결정하는 데 매우 중요한 시기가 될 것입니다. 그 결과는 초기 단계 표적에 대한 투자 및 개발 우선순위를 더욱 구체화할 것입니다.
초기 임상 단계의 정밀 종양학 표적
임상 1/2상 단계에 있는 여러 새로운 표적들이 차세대 혁신을 주도하고 있습니다. 여기에는 TDO-2, 아르기나아제-1과 같은 대사 체크포인트, STING-1과 같은 선천 면역 활성제, 그리고 MAP4K-1 및 CDK-1과 같은 키나아제가 포함됩니다.
당사는 다음을 분석했습니다. CAS Content CollectionTM 을 사용하여 STN 기반의 CAS IP FinderTM를 통해 지난 10년간 각 표적에 대한 문서 수를 확인했습니다(그림 2 참조). 학술지 기사와 특허 패밀리의 연도별 분포를 조사함으로써 연구자들의 관심이 가장 높은 표적이 무엇인지 파악할 수 있습니다. 또한 특허 대 학술지 비율을 분석하여 어떤 돌파구가 상업화에 더 가까운지 확인했습니다.
그림 2: (A-E) 초기 임상 단계의 면역 종양학 표적에 대한 연도별 출판 동향; (F)는 특허 대 학술지 비율을 나타냅니다. 출처: CAS Content Collection.
그림 2의 특허 동향 분석에는 CAS IP Finder™를 사용하여 관할권 전반의 출원 패턴을 식별했습니다. 이 분야의 경쟁 활동을 모니터링하는 IP 전문가는 유사한 검색 전략을 사용하여 새로운 출원을 추적하고 공백 영역의 기회를 식별할 수 있습니다.
IDO-1의 사례에서 볼 수 있듯이 대사 체크포인트 분야의 실패는 주로 경로 중복성 때문이었습니다. TDO-2 (트립토판 2,3-디옥시게나제)는 트립토판을 분해하는 대체 메커니즘을 제공합니다. IDO/TDO 중복성 가설을 고려할 때, 이중 IDO/TDO 억제제가 개발 단계에 진입했습니다. TDO-2는 IDO-1의 광범위한 발현과 비교하여 종양(특히 신경교종 및 간세포암종)에서 더 선택적으로 발현됩니다. 이중 억제제에 대한 다수의 임상 1/2상 시험이 진행 중이며, 엄격한 약력학적 모니터링을 통해 신중하게 추진되고 있습니다.
골수 유래 억제 세포 및 종양 연관 대식세포에 의해 발현되는 아르기나아제-1은 L-아르기닌을 고갈시켜 CD3ζ 사슬 발현을 차단하고 산화질소 생성을 제한함으로써 T세포 기능을 저해합니다. IDO와 달리 아르기나아제-1은 골수 구획을 표적으로 하여 메커니즘적 차별성을 제공합니다. Incyte Corporation에서 개발한 선도 화합물인 INCB001158은 임상 1/2상을 완료한 경구용 아르기나아제 억제제입니다. 그러나 이 화합물은 보였습니다 단독 투여 또는 펨브롤리주맙과의 병용 투여 시 제한적인 항종양 활성을
이 결과에 따라 해당 화합물에 대한 다수의 다른 임상 시험이 종료되었으며, 현재 회사 포트폴리오에 더 이상 등재되어 있지 않아 활발한 개발이 중단되었음을 나타냅니다. 본 기사에서 논의된 대부분의 다른 면역 치료제와 달리, INCB001158은 저분자 억제제입니다.
효소 억제 외에도 백신 접종은 아르기나아제-1을 표적으로 하는 새로운 양식으로 부상하고 있습니다. 최초의 인체 대상 연구 인 ARG1 유래 펩타이드 백신(PD-L1 펩타이드와 결합)은 골수증식성 종양 환자에게서 양호한 안전성과 강력한 ARG1 특이적 T세포 반응을 입증했으며, 이는 면역 종양학 분야에서 ARG1 백신에 대한 추가 연구를 뒷받침합니다.
cGAS-STING(고리형 GMP-AMP 합성효소-인터페론 유전자 자극기) 경로는 세포질 내 DNA를 감지하여 제1형 인터페론 생성 및 선천 면역 활성화를 유도합니다. 종양 미세환경에서 STING을 활성화하면 수지상 세포를 모집 및 활성화하고, T세포 프라이밍을 촉진하며, 염증성 사이토카인을 유도함으로써 면역학적으로 "냉각된" 종양을 "뜨거운" 종양으로 전환할 수 있습니다.
주로 고리형 디뉴클레오타이드로 구성된 1세대 STING 작용제는 강력한 선천 면역 활성화를 보였으나, 낮은 세포 투과성, 빠른 분해, 그리고 소포체에 국한된 막 단백질인 STING에 대한 비효율적인 접근성으로 인해 한계가 있었습니다. 이러한 한계를 해결하기 위해 차세대 전략에는 세포를 투과하고 전신 투여를 가능하게 하도록 설계된 경구 생체 이용률이 높은 비고리형 디뉴클레오타이드 개발과 함께 나노입자 기반 전달 시스템 (지질 또는 고분자) 및 세포질 전달과 종양 선택성을 향상하기 위한 표적 접합체 개발이 포함됩니다.
이와 병행하여, RNA 기반 치료 접근법이 STING 작용제 또는 구성적으로 활성화된 STING 변이체를 암호화하는 mRNA나 자가 증폭 RNA 구조체, 그리고 상위 핵산 센서를 통해 간접적으로 STING 경로에 관여하는 합성 RNA를 포함하여 부상하고 있습니다. 이러한 발전은 전달 장벽을 극복하고, 종양 내 투여를 넘어선 치료를 가능하게 하며, STING 경로 활성화의 치료 범위를 개선하는 것을 목표로 합니다.
HPK1/MAP4K1(조혈 전구세포 키나아제 1/유사분열 활성화 단백질 키나아제 1)은 SH2 도메인을 가진 76kDa 백혈구 단백질(SLP76) 및 기타 어댑터 단백질을 인산화하여 T세포 수용체(TCR) 신호 전달을 부정적으로 조절함으로써 T세포 활성화를 억제합니다. HPK1 억제는 세포 외 체크포인트 수용체를 차단하는 것과는 다른 세포 고유의 메커니즘을 통해 T세포 기능을 향상시킵니다.
최근 몇 년 동안 저분자 억제제 및 단백질 분해 표적화 키메라 (PROTAC) 개발에서 상당한 진전이 있었습니다. HPK1을 표적으로 하는 저분자 억제제 가 다수 보고되었으며, 예를 들어 FB-849, CFI-402411, GRC-54276, BGB-15025, BGB-26808, RGT-264, BB-3008, PRJ1–3024, NDI-101150 등이 있습니다. 이들은 다양한 암에 대해 단독 요법 또는 PD-1/PD-L1 체크포인트 면역 요법과의 병용 요법으로 임상 1/2상 시험에서 평가되고 있습니다.
예를 들어, HDM2006은 HPK1을 표적으로 하는 새로운 경구용 PROTAC입니다. 전임상 연구에서 약물성, 안전성 및 효능 면에서 우수한 프로파일을 보였으며, 최근 임상 1상 시험에 진입했습니다. 그림 2에서 볼 수 있듯이, HPK1은 이러한 초기 임상 표적 중 특허 대 학술지 비율이 가장 높아 효과적인 임상 치료제가 될 잠재력을 보여줍니다.
CDK-1 (사이클린 의존성 키나아제-1) 억제는 면역원성 세포 사멸을 유도하여 수지상 세포를 활성화하고 항종양 T세포 반응을 촉진하는 종양 항원 및 손상 연관 분자 패턴(DAMP)을 방출합니다. CDK4/6 억제제는 면역 조절 효과를 보이며 승인되었지만, CDK1은 모든 세포 주기 단계에 필수적이므로 안전하게 표적화하기가 더 어렵습니다. 디나시클립(CDK1/2/5/9 억제제)과 같은 다중 CDK 억제제가 임상 시험 중에 있습니다. 그러나 선택적 CDK1 억제제는 주로 전임상 단계에 머물러 있습니다. CDK1 억제가 종양학 분야에서 내약성이 있고 임상적으로 성공할 수 있을지는 아직 결정되지 않았습니다.
또한 이 다섯 가지 표적에 대해 탐색 중인 다양한 양식을 이해하기 위해 리간드 동향을 분석했습니다(그림 3 보기).
그림 3: (A) 각 표적에 대해 보고된 리간드 수 및 (B) 리간드 유형. 출처: CAS Content Collection.
그림 3A는 CDK 1이 약 91,000개의 리간드로 리간드 동향을 압도하고 있으며, 그 뒤를 이어 HPK 1(약 40,000개)과 STING 1(약 21,000개)이 위치하고, TDO 2와 아르기나아제-1의 리간드 수는 상당히 적음을 보여줍니다. 그림 3B는 명확한 양식 선호도를 더욱 강조합니다. CDK-1, HPK1, TDO-2는 주로 저분자 화합물을 통해 연구되는 반면, STING-1은 저분자 화합물 외에도 핵산 치료제, 백신, 항체, 배위 화합물이 두드러지게 나타나며 가장 폭넓은 양식 다양성을 보입니다.
면역항암 표적에 대한 교훈 및 향후 과제
면역항암 표적 전반에서 관찰되는 혼재된 임상 결과는 단순히 임상 시험 설계의 실패가 아니라 근본적인 생물학적 제약을 반영합니다. PD-1/PD-L1 차단의 성공은 진화적으로 우세하고 종양 미세환경에 국한된 면역 회피 기전을 표적으로 삼는 것이 얼마나 중요한지를 보여줍니다. 반대로, 제안된 다른 많은 체크포인트는 이와 비교할 만한 종양 미세환경 특이성이 부족하거나, 더 광범위한 전신 면역 조절을 수행하거나, 강력한 선택적 압력을 받지 않습니다.
종양의 진화는 치료 효능을 더욱 복잡하게 만듭니다. 우세한 억제 경로가 치료에 의해 방해받기 전까지는 지배적이지만, 치료로 유도된 선택적 압력 하에서 적응형 내성 기전이 나타날 수 있기 때문입니다. 이러한 교훈은 단순한 체크포인트 조합을 넘어 메커니즘 중심의, 바이오마커 기반의 종양 생물학 및 환자 상황에 맞춘 전략이 필요함을 시사합니다.
적절한 양식을 선택하는 것 또한 고려해야 할 중요한 측면입니다. 동일한 표적이라도 다양한 양식에 따라 다르게 반응할 수 있기 때문입니다(예: B7-H3는 항체, ADC, 이중특이성 항체에 따라 다양한 반응을 보임). 면역항암 분야의 향후 발전은 시간이 지남에 따라 종양 특이적이고 진화적으로 관련이 있으며 역동적으로 적응하는 치료 표적을 식별하고, 기존의 체크포인트를 넘어 직교하는 종양 미세환경 재프로그래밍 접근 방식으로 확장하는 데 달려 있습니다.
각 규제 승인은 사용 가능한 치료 도구 모음을 확장하고, 각 임상 실패는 유익한 통찰력을 제공하며, 각 초기 단계 표적은 아직 면역요법의 혜택을 받지 못한 환자 집단의 미충족 수요를 해결할 잠재적 경로를 제공한다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 앞으로 다가올 10년은 지속적인 표적 다변화, 바이오마커 기반 환자 선별의 성숙, 그리고 합리적으로 설계된 조합으로의 다중 치료 양식 통합이 특징이 될 것으로 예상됩니다.
