Executive Summary
- A imuno-oncologia, também conhecida como imunoterapia contra o câncer, utiliza o sistema imunológico do corpo para identificar e eliminar células cancerígenas.
- Os inibidores de PD-1/PD-L1 surgiram como formas eficazes de imunoterapia, mas nem todos os pacientes respondem a esses tratamentos.
- Muitos alvos de imuno-oncologia estão em diferentes estágios de pesquisa clínica com resultados variados.
- Tratamentos eficazes de oncologia de precisão atingirão múltiplos alvos e levarão em conta as diferenças na condição de cada indivíduo.
Na última década, os inibidores de checkpoint imunológico que visam o eixo PD1/PD-L1 revolucionaram a terapia do câncer, tornando-se tratamentos fundamentais em vários tipos de tumores. Ao bloquear essa via inibitória, esses agentes restauram a atividade das células T citotóxicas contra células malignas, produzindo respostas clínicas duradouras em cânceres como melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais e tumores com alta instabilidade de microssatélites. Desde a aprovação histórica do pembrolizumabe em 2014, os inibidores de PD-1/PD-L1 transformaram o tratamento em mais de 15 indicações, estabelecendo essa via como um pilar da imuno-oncologia e impulsionando um mercado global de quase US$ 50 bilhões anualmente.
Apesar de seu impacto transformador, no entanto, os inibidores de PD-1/PD-L1 não são universalmente eficazes. Os dados mostram que, mesmo para pacientes com tumores altamente positivos para PD-L1, mais de 50% podem não responder ao bloqueio de PD-1/PD-L1. A heterogeneidade tumoral, a baixa carga mutacional, a apresentação de antígenos prejudicada e um microambiente tumoral imunossupressor contribuem para essas limitações. Tumores "frios" com baixa infiltração de células T, como adenocarcinoma pancreático, glioblastoma e câncer colorretal estável de microssatélites, permanecem refratários ao bloqueio de PD-1/PD-L1.
Entre os que respondem, a resistência adquirida surge frequentemente por meio de mecanismos que incluem a perda da expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), a regulação positiva de checkpoints imunológicos alternativos, a exaustão das células T e a remodelação dinâmica do microambiente tumoral. Diante desses desafios, é fundamental que os pesquisadores identifiquem e validem novos alvos que possam funcionar de forma independente ou em combinação com as terapias existentes para melhorar os resultados dos pacientes.
Expandindo a oncologia de precisão com mais alvos
O campo da imuno-oncologia permanece em um estágio inicial. Embora os inibidores de PD-1/PD-L1 tenham estabelecido uma prova de conceito crítica para a modulação de checkpoint imunológico, suas limitações ressaltam a necessidade de uma maior diversidade mecanística. Dada a complexidade do microambiente tumoral, é improvável que um único alvo se torne uma solução universal. Em vez disso, estratégias terapêuticas eficazes exigirão abordagens complementares e multifacetadas.
Em um estudorecente, a equipe do CAS utilizou uma abordagem abrangente, incluindo processamento de linguagem natural (NLP), para analisar mais de 350.000 documentos relacionados à imuno-oncologia na CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana. Essa análise identificou vários alvos emergentes que parecem estar pavimentando o caminho para estratégias terapêuticas eficazes. Neste artigo, fornecemos informações detalhadas e atualizadas sobre alvos terapêuticos imuno-oncológicos emergentes selecionados (veja a Figura 1) e discutimos a situação atual da área.
Figura 1: Visão geral de vários alvos imuno-oncológicos emergentes com base em seu estágio clínico e mecanismo. Fonte: CAS Content Collection.
Alvos validados além de PD-1/PD-L1 para superar a resistência ao tratamento
A FDA dos EUA aprovou, até o momento, terapias contra cinco alvos imuno-oncológicos que não são PD-1/PD-L1 (veja a Tabela 1). CTLA 4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos) foi pioneira no bloqueio de checkpoint imunológico ao visar o priming de células T em órgãos linfoides, obtendo Prêmios Nobel de Fisiologia ou Medicina para James P. Allison e Tasuku Honjo em 2018. LAG 3 (gene de ativação de linfócitos 3) representa o primeiro checkpoint de “próxima geração” a ser aprovado, validando a inibição de programas de células T exauridas distintos do PD-1, com atividade ligada à biologia de coexpressão e um perfil de segurança mais favorável, reforçando a importância do desenvolvimento baseado em biomarcadores.
CDK4/6 (quinase dependente de ciclina 4/6) inibidores, originalmente aprovados como agentes do ciclo celular, demonstraram posteriormente exercer efeitos imunomoduladores clinicamente relevantes, ilustrando como medicamentos direcionados a oncogenes podem ser reaproveitados para remodelar a imunidade antitumoral e sensibilizar tumores historicamente imunologicamente “frios”.
Finalmente, o medicamento baseado em anticorpos (ADC) tem como alvo TROP2 (antígeno 2 da superfície celular do trofoblasto) e nectina 4 demonstram que conjugados de anticorpos citotóxicos podem funcionar como agentes de imuno-oncologia ao combinar a destruição direcionada de células tumorais com a morte celular imunogênica, liberação de antígenos e priming imunológico, particularmente quando combinados com o bloqueio de checkpoint.
Coletivamente, essas aprovações confirmam múltiplos caminhos viáveis para a ativação imunológica, como a diversificação de checkpoints, pequenas moléculas imunomoduladoras e plataformas citotóxicas imunogênicas. Estes estão expandindo a lógica terapêutica da imunoterapia contra o câncer para além do PD-1 isoladamente.
Tabela 1: Medicamentos aprovados pela FDA dos EUA para alvos imuno-oncológicos além de PD-1/PD-L1.
Alvos de imuno-oncologia em estágios cruciais de validação
Vários alvos avançaram para ensaios de Fase III, representando estágios críticos de validação onde a promessa pré-clínica e os sinais clínicos iniciais enfrentam testes definitivos. Esta fase produziu resultados mistos, oferecendo lições valiosas para o campo.
TIGIT (imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM) surgiu como um alvo de checkpoint promissor com base em dados pré-clínicos robustos e resultados encorajadores de Fase II. Infelizmente, vários programas de TIGIT falharam até agora, incluindo ensaios de Fase III para câncer de pulmão e um estudo de Fase III para melanoma que foi descontinuado devido a preocupações com a segurança.
No entanto, a Gilead Sciences e a Arcus Biosciences estão avaliando o domvanalimab, um anti-TIGIT com Fc silenciado, em Ensaio de Fase II para pacientes com câncer gástrico e estão apresentando resultados positivos. Anticorpos Fc-silenciosos são anticorpos projetados que eliminam a ligação aos receptores Fc gama (FcγR) na tentativa de reduzir respostas imunes indesejáveis e melhorar os perfis de segurança. Os dados deste ensaio sugerem que, embora os anticorpos TIGIT de primeira geração tenham enfrentado dificuldades clínicas, abordagens otimizadas, como o bloqueio de TIGIT com Fc silenciado, ainda podem ser promissoras em tipos de tumores selecionados.
Outro alvo emergente, TIM-3 (domínio de imunoglobulina de célula T e domínio de mucina-3) também apresentou resultados clínicos mistos. A Novartis descontinuou o desenvolvimento de seu anticorpo anti-TIM-3, sabatolimab, após o desfecho primário não ter sido atingido em um ensaio de Fase II. O ensaio de Fase III da GSK com cobolimab em combinação com Jemperli e docetaxel também não conseguiu melhorar a sobrevida global em câncer de pulmão de células não pequenas avançado previamente tratado.
No entanto, esse revés não encerrou o desenvolvimento, já que o cobolimab continua sendo avaliado em estudos de câncer pediátrico em estágio inicial e em um ensaio de estágio intermediário em carcinoma hepatocelular avançado. Vários outros anticorpos biespecíficos que visam TIM-3 e PD-1 estão apresentando resultados promissores e continuam sendo de interesse para os pesquisadores.
Da mesma forma, CD47 terapias direcionadas apresentaram resultados clínicos mistos e, muitas vezes, decepcionantes, apesar da forte fundamentação pré-clínica. A promessa inicial do magrolimab da Gilead, particularmente na LMA mutante TP53, não se traduziu em benefício de sobrevida na Fase III e foi agravada por problemas de segurança relacionados à anemia, levando à sua descontinuação. Outras abordagens anti-CD47 (por exemplo, lemzoparlimab, biespecíficos) estagnaram ou foram interrompidas por razões pouco claras. Notavelmente, o evorpacept permanece como o único programa de CD47 com sinais encorajadores de segurança e eficácia ainda avançando em tumores sólidos. Outra modalidade, a imunotoxina bivalente anti-CD47 humana baseada em toxina diftérica, apresentou resultados positivos em modelos pré-clínicos.
B7-H3 (CD276) representa um alvo de checkpoint incomum com biologia controversa. Seu receptor permanece desconhecido, e se ele funciona como uma molécula coestimuladora ou coinibidora é debatido. Apesar dessa incerteza mecanística, o B7-H3 avançou para o desenvolvimento clínico em estágio avançado e várias modalidades como terapias com células CAR-T, anticorpos biespecíficose ADCs. O risvutatug rezetecan da GSK está atualmente em ensaio de Fase III. Este é um novo ADC investigacional direcionado ao B7-H3 composto por um mAb anti-B7-H3 totalmente humano ligado a uma carga útil inibidora de topoisomerase.
Os próximos dois a três anos serão cruciais para determinar o destino desses candidatos e se algum desses programas de Fase III poderá se juntar à lista de aprovados. Os resultados moldarão ainda mais as prioridades de investimento e desenvolvimento para alvos em estágio inicial.
Alvos de oncologia de precisão em estágios clínicos iniciais
Vários alvos inovadores em desenvolvimento de Fase I/II representam a próxima onda de inovação. Eles abrangem pontos de verificação metabólicos como TDO-2, arginase-1, ativadores da imunidade inata como STING-1 e quinases como MAP4K-1 e CDK-1.
Analisamos a CAS Content CollectionTM usando o CAS IP Finder, com tecnologia STNTM, para determinar o número de documentos para cada um desses alvos nos últimos dez anos (veja a Figura 2). Ao examinar a distribuição anual de artigos de periódicos e famílias de patentes, podemos ver quais alvos estão atraindo mais interesse dos pesquisadores. Também analisamos a proporção de patentes por artigos para verificar quais descobertas importantes estão mais próximas da comercialização.
Figura 2: (A-E) Tendências anuais de publicação para alvos imuno-oncológicos em estágio clínico inicial; (F) mostra a proporção de patentes por artigos. Fonte: CAS Content Collection.
A análise do cenário de patentes na Figura 2 utilizou o CAS IP Finder™ para identificar padrões de depósito em diferentes jurisdições. Profissionais de PI que monitoram a atividade competitiva neste espaço podem rastrear novos depósitos e identificar oportunidades inexploradas usando estratégias de busca semelhantes.
O fracasso no campo dos pontos de verificação metabólicos, exemplificado pelo IDO-1, deveu-se principalmente à redundância da via, uma vez que TDO-2 (triptofano 2,3-dioxigenase) fornece um mecanismo alternativo de degradação do triptofano. Dada a hipótese de redundância IDO/TDO, dual IDO/TDO inibidores entraram em desenvolvimento. A TDO-2 é expressa de forma mais seletiva em tumores (particularmente gliomas e carcinoma hepatocelular) em comparação com a expressão mais ampla da IDO-1. Vários ensaios de Fase I/II de inibidores duais estão em andamento, prosseguindo com cautela e monitoramento farmacodinâmico rigoroso.
A Arginase-1, expressa por células supressoras derivadas de mieloides e macrófagos associados a tumores, esgota a L-arginina, interrompendo a função das células T ao bloquear a expressão da cadeia CD3ζ e limitar a produção de óxido nítrico. Ao contrário da IDO, a arginase-1 tem como alvo o compartimento mieloide, oferecendo diferenciação mecanística. O composto principal desenvolvido pela Incyte Corporation, INCB001158, é um inibidor de arginase oral que completou ensaios de Fase I/II. No entanto, ele demonstrou atividade antitumoral limitada quando administrado isoladamente ou em combinação com pembrolizumabe.
Após este resultado, vários outros ensaios deste composto foram encerrados, e o composto não consta mais no portfólio da empresa, refletindo o fim do desenvolvimento ativo. Ao contrário da maioria dos outros imunoterapêuticos discutidos neste artigo, o INCB001158 é um inibidor de molécula pequena.
Além da inibição enzimática, a vacinação representa uma modalidade emergente para atingir a arginase-1. Um primeiro estudo em humanos com vacinas de peptídeos derivados de ARG1 (combinadas com peptídeos PD-L1) demonstrou segurança favorável e respostas robustas de células T específicas para ARG1 em pacientes com neoplasias mieloproliferativas, apoiando uma exploração mais aprofundada das vacinas de ARG1 em imuno-oncologia.
A via cGAS-STING (sintase de GMP-AMP cíclico-estimulador de genes de interferon) detecta DNA citosólico, desencadeando a produção de interferon tipo I e a ativação imune inata. A ativação da STING no microambiente tumoral pode converter tumores imunologicamente "frios" em tumores "quentes" ao recrutar e ativar células dendríticas, promovendo o priming de células T e induzindo citocinas inflamatórias.
Os agonistas de STING de primeira geração, principalmente dinucleotídeos cíclicos, mostraram uma ativação imune inata potente, mas foram limitados pela baixa permeabilidade celular, degradação rápida e acesso ineficiente à STING, uma proteína transmembrana localizada no retículo endoplasmático. Para abordar essas limitações, as estratégias de próxima geração incluem o desenvolvimento de dinucleotídeos não cíclicos oralmente biodisponíveis, projetados para penetrar nas células e permitir a dosagem sistêmica, juntamente com sistemas de entrega baseados em nanopartículas (lipídicas ou poliméricas) e conjugados direcionados para melhorar a entrega citosólica e a seletividade tumoral.
Paralelamente, abordagens terapêuticas baseadas em RNA estão surgindo, incluindo construtos de mRNA ou RNA autoamplificável que codificam agonistas de STING ou variantes de STING constitutivamente ativas, bem como RNAs sintéticos que engajam indiretamente a via STING por meio de sensores de ácido nucleico a montante. Esses avanços visam superar as barreiras de entrega, ir além da administração intratumoral e melhorar a janela terapêutica da ativação da via STING.
A HPK1/MAP4K1 (quinase 1 progenitora hematopoiética/quinase 1 ativada por mitógeno) regula negativamente a sinalização do receptor de células T (TCR) ao fosforilar a proteína leucocitária de 76 kDa com um domínio SH2 (SLP76) e outras proteínas adaptadoras, atenuando a ativação das células T. A inibição da HPK1 melhora a função das células T, um mecanismo intrínseco à célula distinto do bloqueio de receptores de checkpoint extracelulares.
Nos últimos anos, um progresso significativo foi alcançado no desenvolvimento de inibidores de moléculas pequenas e quimeras direcionadas à proteólise (PROTACs) que visam a HPK1. Vários inibidores de moléculas pequenas foram relatados, por exemplo, FB-849, CFI-402411, GRC-54276, BGB-15025, BGB-26808, RGT-264, BB-3008, PRJ1–3024 e NDI-101150. Eles estão sendo avaliados em ensaios de Fase I/II, seja como terapias isoladas ou em combinação com a imunoterapia de checkpoint PD-1/PD-L1 para vários tipos de câncer.
Por exemplo, o HDM2006 é um novo PROTAC oralmente ativo que visa a HPK1. Estudos pré-clínicos mostraram um excelente perfil de viabilidade farmacológica, segurança e eficácia, e ele entrou recentemente em um ensaio de Fase I. Como visto na Figura 2, a HPK1 tem a maior proporção de patentes por periódico entre esses alvos clínicos iniciais, ressaltando seu potencial para se tornar um tratamento clínico eficaz.
A inibição da CDK-1 (quinase dependente de ciclina-1) induz a morte celular imunogênica, liberando antígenos tumorais e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) que ativam células dendríticas e preparam respostas de células T antitumorais. Embora os inibidores de CDK4/6 tenham demonstrado efeitos imunomoduladores e sejam aprovados, a CDK1 é essencial para todas as fases do ciclo celular e é mais difícil de ser visada com segurança. Inibidores de múltiplas CDKs, como o dinaciclibe (inibidor de CDK1/2/5/9), estão em ensaios clínicos. No entanto, os inibidores seletivos de CDK1 permanecem principalmente na fase pré-clínica. Ainda resta determinar se a inibição da CDK1 será tolerável e clinicamente bem-sucedida na oncologia.
Também analisamos o cenário de ligantes para entender as várias modalidades sendo exploradas para esses cinco alvos (Ver Figura 3).
Figura 3: (A) O número de ligantes e (B) os tipos de ligantes relatados para cada alvo. Fonte: CAS Content Collection.
A Figura 3A mostra que a CDK 1 domina o cenário de ligantes por uma margem ampla (~91.000 ligantes), seguida pela HPK 1 (~40.000) e STING 1 (~21.000), enquanto a TDO 2 e a arginase-1 possuem contagens de ligantes substancialmente menores. A Figura 3B destaca ainda mais preferências claras de modalidade: CDK-1, HPK1 e TDO-2 são exploradas predominantemente por meio de pequenas moléculas, enquanto a STING-1 exibe a maior diversidade de modalidades, com representação notável de terapias de ácido nucleico, vacinas, anticorpos e compostos de coordenação, além de pequenas moléculas.
Lições aprendidas e próximos passos para alvos de imuno-oncologia
Os resultados clínicos mistos observados em alvos de imuno-oncologia refletem restrições biológicas fundamentais, e não apenas falhas no desenho dos ensaios. O sucesso do bloqueio de PD-1/PD-L1 destaca a importância de visar mecanismos de evasão imune que são evolutivamente dominantes e espacialmente confinados ao microambiente tumoral. Por outro lado, muitos outros pontos de verificação propostos carecem de especificidade comparável ao microambiente tumoral, exercem uma regulação imune sistêmica mais ampla ou não estão sob forte pressão seletiva.
A evolução tumoral complica ainda mais a eficácia terapêutica, à medida que vias supressoras dominantes prevalecem até serem interrompidas pela terapia, após o que mecanismos de resistência adaptativa podem surgir sob pressão seletiva induzida pelo tratamento. Juntas, essas lições destacam a necessidade de ir além de simples combinações de pontos de verificação em direção a abordagens orientadas por mecanismos, orientadas por biomarcadores estratégias adaptadas à biologia tumoral e ao contexto do paciente.
A seleção de modalidades apropriadas é outro aspecto crítico a ser considerado, já que o mesmo alvo pode responder de forma diferente a diversas modalidades (por exemplo, B7-H3 mostra respostas variadas a anticorpos versus ADCs versus anticorpos biespecíficos). O progresso futuro na imuno-oncologia dependerá da identificação de alvos terapêuticos específicos do tumor, evolutivamente relevantes e que se adaptam dinamicamente ao longo do tempo, expandindo-se além dos pontos de verificação clássicos para abordagens ortogonais de reprogramação do microambiente tumoral.
É importante lembrar que cada aprovação regulatória expande o kit de ferramentas terapêuticas disponíveis, cada falha clínica fornece insights instrutivos e cada alvo em estágio inicial oferece caminhos potenciais para atender às necessidades não atendidas em populações de pacientes que ainda não se beneficiaram da imunoterapia. Olhando para o futuro, espera-se que a próxima década seja caracterizada pela contínua diversificação de alvos, maturação da seleção de pacientes orientada por biomarcadores e a integração de múltiplas modalidades terapêuticas em combinações racionalmente projetadas.
