ペプチド医薬品は、その高い特異性、良好な安全性プロファイル、そして拡大する化学設計空間により、過去数十年にわたりヒト医療における有望なモダリティとして台頭してきました。これは、セマグルチドのようなGLP-1受容体作動薬の爆発的な成長に最も顕著に表れています。FDAに承認されたすべての ペプチド医薬品のうち、約25%が環状ペプチドのカテゴリーに属しています。環状ペプチドは、さまざまな環化戦略を通じてアミノ酸鎖が共有結合で閉じられ、環状構造を形成するポリペプチドの一種です。このトポロジーは線状ペプチドとは一線を画し、コンフォメーションの剛性、タンパク質分解に対する安定性、そして優れた結合親和性をもたらします。
一般的に、環状ペプチドは～500～3000 Daの中分子量範囲を占め、サイズと複雑さにおいて低分子医薬品と高分子バイオ医薬品の中間に位置します。その環状構造は、酵素分解に対する耐性の向上、標的結合の改善、そして極めて重要な点として、ペプチドベースの治療薬における長年の課題であった経口バイオアベイラビリティの可能性など、いくつかの利点をもたらします。これらの構造的に制約された化合物は、高分子バイオ医薬品の高い特異性と親和性を、低分子の好ましい薬物動態特性と組み合わせた、ユニークな化学空間を占めています。
世界の環状ペプチド市場は、線状ペプチドと比較したそのユニークな構造的利点により、着実な成長を遂げています。市場は 予測 では、2026年にはCAGR 6.5～6.7%で約36億米ドルに達し、2032年には約53億米ドルになるとされています。バイオ医薬品としての応用が主流であり、特に腫瘍学、自己免疫疾患、感染症の分野で、固相合成、ディスプレイ・スクリーニング・プラットフォーム（mRNAディスプレイやファージディスプレイなど）、および計算機による設計の進歩に支えられています。
環状ペプチド市場の主要企業には、Bicycle Therapeutics、Merck、Bachem、Apellis Pharmaceuticalsなどがあり、診断、環境保護、バイオセンシングにおける新たな用途が市場の足跡を広げています。この成長は、次世代バイオ医薬品開発における基盤的モダリティとしての環状ペプチドの役割を反映しています。
私たちは、 CAS コンテンツのコレクションTM 、世界最大の人間が収集した科学情報のコレクションを活用し、環状ペプチドの治療薬としての可能性に焦点を当て、その包括的な概要を提供します。私たちの調査結果によると、経口投与経路への注目が高まっており、過去数年間で関連する出版物が着実に増加していることが示されています。
投与経路以外にも、ペプチドの種類、環化の種類、特定のペプチド修飾といった特性が、治療領域、潜在的な分子標的、投与経路とどのように関連しているかを調査しました。これらの洞察を組み合わせることで、環状ペプチド治療薬の将来の開発を形作る新たなトレンドを包括的に把握することができます。
CASデータから見る環状ペプチド研究のトレンド
出版物の状況をマッピングするために、CAS Content Collectionのデータにアクセスしました。 CAS SciFinder®https://www.cas.org/solutions/cas-scifinder-discovery-platform および CAS STNext® ツールを使用して定量分析を実施しました。その結果、2006年から2025年にかけて着実な成長軌道にあることが明らかになり、ジャーナル論文が研究成果の大半を占めていることが分かりました（図1参照）。ジャーナル論文が全出版物の約66%を占め、特許が34%を占めており、基礎研究と商業的応用の両方が重視されていることが示されています。
年ごとの傾向を見ると、2015年頃から出版活動が著しく加速しており、2021年から2024年にかけてピークに達しています。特に2023年と2024年には特許公開数が学術論文数を上回っており、近年、商業化や応用研究への関心が高まっていることが示唆されます。
次に、CASのアナリストによる強固なインデックス作成の結果であるCASセクションのデータを調査し、環状ペプチドに関連する主要なイノベーション分野を把握しました（図2を参照）。全体として、医薬品分野が常にこの領域を支配しており、2022年から2024年にかけて急上昇し、ピークに達しました（2倍以上の増加）。これは、治療薬開発における環状ペプチドへの強いトランスレーショナルな関心を反映しています。
免疫化学、遺伝生化学、薬学、および生化学的方法も著しい急増を見せており、ペプチドベースの免疫調節剤や製造手法における活動の拡大が示唆されています。これらの傾向を総合すると、環状ペプチドの特許の増加は、治療用途だけでなく、生化学ツール、プラットフォーム技術、産業バイオテクノロジーにおける利用の拡大によっても促進されていることがわかります。
治療薬としての環状ペプチド
環状ペプチド治療薬の新たなトレンドを調査するため、CAS REGISTRY®における2020年から2025年の物質データについて詳細な分析を行いました。分析には、治療（THU）、薬理（PAC）、または薬物動態（PKT）というCASロールが付与された物質を含めました。それらに対応するSMILES表現は、以下を使用して処理されました。 RDKit を用いて構造評価を行いました。
このワークフローを適用することで、46,574個の環状ペプチドを特定しました。分類は以下の基準に基づいています。(1) 分子が少なくとも1つの環を含む（has_any_ring = True）、(2) 分子が全体で2つ以上のアミド結合を持つ（len(amide_bidx) ≥ 2）、(3) 少なくとも1つの環が、両末端がα炭素に隣接する2つ以上の骨格様アミド結合を組み込んでいる。これら3つの条件すべてが真である場合にのみ、ペプチドを環状ペプチドとみなしました。
次に、データセットで言及されている主要な治療領域を分析し、それらの領域全体における環状ペプチドの分布を調べました。分析の結果、腫瘍学分野が圧倒的であることが示されています（図3を参照）。
感染症および炎症性疾患が、次に大きなクラスターを形成しています。自己免疫疾患や心血管疾患も顕著ですが、がんに関連する出版物と比較するとその数は大幅に少なくなっています。代謝性疾患や神経変性疾患は、小規模ながらも新たな研究分野として浮上しています。全体として、これらの傾向は、環状ペプチドが幅広い治療領域で研究されている一方で、がんや感染症が依然として研究活動の主要な推進力であることを示しています。
46,000種類以上の環状ペプチドを特定した後、次のステップとして、RDKitを使用してこれらのペプチドを分析し、 環状ペプチドの種類 （含まれるアミノ酸の数に基づく）、 環化のタイプ （特定のペプチドに存在するもの）、および、もしあればどのような 修飾 がこれらのペプチドに存在するかを決定しました。
環状ペプチドの種類
環状ペプチドは、構造的に多様な生体分子のクラスであり、その起源、環を形成する結合の性質、および関与するアミノ酸残基の数に応じて分類できます。起源の観点からは、微生物、植物、海洋生物によって生成される天然のものか、あるいは合成的に 生成されたものに分けられます。 化学合成を通じて、特定の薬理学的用途に合わせて調整されます。
結合の種類に基づき、環状ペプチドはホモデティック、イソペプチド、デプシペプチドの各クラスに分類できます。シクロスポリンAのようなホモデティック環状ペプチドは、ある残基のα-カルボキシル基と別の残基のα-アミノ基との間の標準的なペプチド結合のみで構成される環を特徴としています。
ミクロシスチンやバシトラシンに代表されるイソペプチド環状ペプチドは、少なくとも1つの非αアミド結合を含んでおり、多くの場合側鎖が関与することで、構造的多様性と独自の生物活性をもたらしています。
アウレオバシジンA、カハラライドF、ジデムニンBを含むデプシペプチドは、アミド結合の代わりに少なくとも1つのエステル（ラクトン）結合を特徴としており、これは多くの場合、C末端のカルボキシル基とセリンまたはスレオニン残基のヒドロキシル側鎖との間で形成され、強力な薬理学的特性で注目されています。
環のサイズによる分類は、環状ペプチドの機能的多様性をさらに浮き彫りにします。環状ジペプチド、すなわちジケトピペラジンは最も単純なメンバーであり、一般的に剛直でタンパク質分解に耐性があります。トリペプチドはわずかに大きく、立体配座の柔軟性が高いため、抗酸化作用や抗炎症作用を示すことが報告されています。テトラペプチドは環の歪みが小さく、安定性が向上しており、受容体調節や薬理活性の研究に広く用いられています。ペンタペプチドは立体配座の多様性と安定性のバランスが取れており、バイオアベイラビリティが向上した創薬のための魅力的な足場となっています。
一般的に、テトラペプチドおよびペンタペプチドは信頼性の高い安定化の閾値と考えられています。これは、ジペプチドやトリペプチドのような小さな環では 環の歪みが生じる可能性があるためです。一方、より大きなマクロ環状構造は、立体配座の安定性と機能の多様性を獲得します。マクロ環状ペプチド、ならびに二環式および多環式の構造は、バンコマイシン、ダプトマイシン、ディフェンシンといった分子に代表されるように、卓越した安定性と非常に特異的な結合特性を示します。信頼性の高い安定化のためには、ジペプチドやトリペプチドのような小さな環では環の歪みが生じる可能性がある一方、より大きなマクロ環状構造は立体配座の安定性と機能の多様性を獲得します。マクロ環状ペプチド、ならびに二環式および多環式の構造は、バンコマイシン、ダプトマイシン、ディフェンシンといった分子に代表されるように、卓越した安定性と非常に特異的な結合特性を示します。
「マクロ環状ペプチド」という用語は文献において曖昧に定義されており、マクロ環状ペプチドに含まれるアミノ酸の数について厳密な境界線は知られていません。ここでは、これまでに発表された 報告 および 専門家 の意見に基づき、6個以上のアミノ酸を持つ環状ペプチドをマクロ環状ペプチドとみなしました。二環式または多環式ペプチドは、2つ（二環式）またはそれ以上（多環式）の環を持つ複雑な構造をしています。総じて、これらの分類は環状ペプチドの構造的および機能的な豊かさを強調しており、環状ペプチドは創薬、ケミカルバイオロジー、治療薬開発において価値あるテンプレートとして活用され続けています。
環化の種類
環状ペプチドは顕著な構造的多様性を示し、環化の様式はその安定性や生物学的特性に大きな影響を与えます。頭尾環化（Head-to-tail cyclization）は最も一般的であり、N末端のアミンとC末端のカルボキシル基の間で閉環を形成します（図4を参照）。この配向は 末端の自由度を 排除し、エキソペプチダーゼによる分解に対する耐性を付与するとともに、膜透過性や細胞内送達を向上させることがよくあります。
頭側環化（Head-to-side）および側尾環化（side-to-tail）は、末端を反応性の側鎖に連結することで別の閉環様式をもたらし、これにより立体配座の剛性や官能基の表面露出を微調整できます。システイン残基間のジスルフィド結合形成のような側側環化（Side-to-side cyclization）は、二次構造を安定化させ、可逆的な酸化還元制御を可能にするため、天然のペプチドホルモンや毒素の模倣に有用です。
これらの標準的な戦略に加え、混合モード環化では複数の連結を組み合わせることで、複雑性を高めたハイブリッド構造を作成します。このような設計により、ペプチドを高度に定義された立体配座に固定し、受容体選択性、バイオアベイラビリティ、および熱安定性を向上させることができます。環化の配向を慎重に選択することで、化学者はペプチドの溶解性、酵素分解に対する耐性、および全体的な薬物動態学的挙動を調節することが可能です。
前述の通り、CAS Content CollectionからCASロールTHU、PAC、およびPKTを持つ環状ペプチドを分析し、RDKitを使用してそれらのタイプと環化タイプに基づき分類しました（図5を参照）。この際、アミド結合の数が最も多い環（最も可能性の高い主マクロサイクル）を選択しました。次に、その環内のすべてのアミド結合をカウントしました（サイズ命名のためのα炭素フィルターは無視）。最後に、以下の分類を適用しました：ペプチドが2つのアミドを含む場合は環状ジペプチド、3つのアミドは環状トリペプチド、4つのアミドは環状テトラペプチド、5つのアミドは環状ペンタペプチド、6つ以上のアミドはマクロ環状ペプチドとしました。アミドを含む環が複数ある場合は、二環式または多環式ペプチドとして分類しました。
環化タイプを決定するために、カルボニル炭素原子とアミド窒素原子を特定し、隣接関係を確認しました。アミドNがα炭素に隣接している場合は「頭（主鎖）」とマークしました。カルボニルCがα炭素に隣接している場合は「尾（主鎖）」とマークしました。環化タイプは、両端が主鎖に関与しているか（頭尾環化）、一方がN主鎖でもう一方がC側鎖か（頭側環化）、一方がN側鎖でもう一方がC主鎖か（側尾環化）、あるいは両端が側鎖か（側側環化）に基づいて決定しました。
分析の結果、マクロ環状ペプチドが最も多く、特定された環状ペプチドの半数以上を占めており、次いで二環式および多環式構造が続いていることがわかった（図5Aを参照）。対照的に、環状ジペプチドおよびトリペプチドは最も少なく、より大きなペプチドの方が、その優れた安定性と機能的多様性から、治療用途として一般的に好まれることが示唆される。
環化戦略の中では、ヘッド・ツー・テイル（頭尾）環化が最も支配的であり、特定された環状ペプチドの約3分の2を占め、次いでサイド・ツー・テイル（側鎖・尾）環化および混合環化が続いている。ヘッド・ツー・サイド（頭・側鎖）環化およびサイド・ツー・サイド（側鎖・側鎖）環化は環状ペプチドのごく一部を占めるに過ぎず、これらの環化タイプは好まれていないか、あるいはあまり研究されていない可能性があることを示している（図5Bを参照）。
ペプチドタイプと環化戦略の共起分析により、ヘッド・ツー・テイル環化ペプチドの大部分はマクロ環状構造を形成する一方、サイド・ツー・テイル環化や混合環化は、二環式／多環式構造や、テトラペプチドやペンタペプチドといったより小さな環サイズに対してより多様に寄与していることが明らかになった（図5Cを参照）。全体として、これらの知見は、環化戦略と結果として得られるペプチド構造との間に強い関連性があることを強調している。
環化結合および化学的／バイオコンジュゲート修飾
環状ペプチドは、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合など、多様な環化結合を通じて安定化させることができ、それぞれが独自の構造的および機能的特性をもたらす。
システイン残基間に形成されるジスルフィド結合は最も一般的なものの一つであり、コンフォメーションの剛性を付与するが、酸化還元に対して敏感な場合がある。チオエーテル結合およびエーテル結合は、還元やタンパク質分解に対して耐性があるため、ジスルフィド結合と比較して化学的安定性が向上する。
環状ペプチドにおけるエステル結合は、プロテアーゼ耐性、溶解性、およびコンフォメーション制御を向上させ、安定性や薬物様特性の改善に有用である。一方、チオエステル結合は、アシル転移を可能にし、効率的なマクロ環化を促進し、生物学的経路を模倣することで、天然の生合成や合成環化において重要な役割を果たす。さらに、環状ペプチドにおけるアミドからエステルへの置換は、膜透過性を向上させることもできる。これらの環化結合は、安定性、バイオアベイラビリティ、および標的親和性を調節することにより、環状ペプチドの治療的潜在能力に直接影響を与える。
ペプチドに対する化学的またはバイオコンジュゲート修飾は、新規ペプチド実体の合理的な設計およびその機能的レパートリーの拡大における基本的な戦略を構成する。確立された化学的手法を適用することで、以下のことが可能になる。 主要な物理化学的パラメータを調節する（正味電荷、疎水性、コンフォメーションの柔軟性、両親媒性、および配列組成など）。これらは、ペプチドの安定性と生物学的性能を総合的に支配するものである。
このような標的を絞った修飾により、研究者は天然ペプチド固有の限界を克服し、薬物動態の改善、生物活性の向上、そして治療への適用範囲の拡大が可能になります。修飾戦略の継続的な進歩はペプチド科学の発展を促進しており、修飾ペプチドはメカニズム研究やトランスレーショナルリサーチにおける多目的なプラットフォームとしての地位を確立しています。
重要な修飾とその意義を以下の表にまとめました。
表1： ペプチドの修飾とその意義。出典：CAS コンテンツのコレクション。
我々の分析では、表1に記載されている環化結合（ジスルフィド結合およびチオエーテル結合）と化学修飾に焦点を当てました。ジスルフィド結合が最も一般的で、次いでチオエーテル結合が多く見られました。化学修飾の中ではN-メチル化が最も普及しており、次いで複合的な修飾（複数の変更を伴うもの）や脂質化が続きました。糖鎖付加、PEG化、硫酸化、リン酸化は比較的まれでした。これは、これらの修飾がより専門的であり、ペプチドクラス全体に広く適用されるというよりは、溶解性、バイオアベイラビリティ、または標的指向性を高めるために使用されることが多いためと考えられます（図6Aを参照）。
修飾とペプチドタイプの共起分析により、マクロ環状や二環式／多環式といった大型のペプチドは多様かつ広範な修飾を示す一方、小型のペプチドは修飾が少ない傾向にあることが明らかになりました（図6Bを参照）。この傾向は、構造の複雑さが機能調整の機会を増やし、それが治療性能の最適化に不可欠であることを示唆しています。
また、様々なペプチドタイプと投与経路、主要な治療領域、および潜在的な分子標的との間の共起関係についても調査しました。図7に示すように、ペプチドの設計上の特徴と推奨される投与経路との間の相関関係において、いくつかの傾向が明らかになりました。
- 経口、直腸、および静脈内（I.V.）投与経路がほぼすべてのペプチドクラスで主流となっており、これらの経路が多様なペプチド構造にとって依然として最も実現可能性が高いことを示しています。大環状、二環状、および多環状ペプチドは、その代謝安定性の向上と構造的剛性と一致して、経口および静脈内投与経路で多く見られます。
- 皮下（S.C.）および経皮投与経路については、当社のデータセットにおいて環状ペプチドとの関連はほとんど見られませんでした。大環状および多環状ペプチドは、筋肉内および鼻腔内投与経路ではあまり主流ではありません。その大きなサイズ、剛性、限られた水溶性、および吸収性の低さは、 筋肉内 および鼻腔内投与経路には不向きであり、これらの経路は薬剤の全身循環への迅速な吸収に依存しています。
- 中程度のサイズの環状ペプチド（テトラペプチドやペンタペプチドなど）の一部は、筋肉内および鼻腔内投与経路に向けて研究が進められています。
- 局所投与経路は、主に細菌性の皮膚感染症や、アトピー性皮膚炎のような炎症性皮膚疾患に対して検討されてきたようです。
- 環化タイプの中では、ヘッド・トゥ・テイル型、サイド・トゥ・テイル型、および混合型が、経口、直腸、および静脈内投与経路と最も多く共起しており、これはおそらくその高い安定性とプロテアーゼ耐性によるものと考えられます。
修飾パターンの詳細な調査により、異なる化学的戦略が特定の投与経路との適合性にどのように影響するかが明らかになりました。
- N-メチル化 は、経口、直腸、および静脈内投与経路全体で最も強い共起性を示しており、プロテアーゼ耐性を高め、水素結合ドナーを減らすことで膜透過性を改善するという、よく知られた役割を裏付けています。
- ジスルフィド結合およびチオエーテル結合も主要な経路全体で顕著に共起しており、ペプチドの二次構造を安定化させ、代謝安定性を高めるためにコンフォメーションを拘束する目的で広く利用されていることを反映しています。
- 糖鎖修飾および脂質修飾は明確な分布を示し、主に経口投与経路と共起しています。
- PEG化は、主に静脈内製剤と共起する修飾であり、半減期を改善するようです。
- 複雑な修飾、すなわち複数の修飾を組み合わせたカテゴリーは、主要な経路と顕著な共起を示しており、ペプチド医薬品の開発者が、これらの経路に関連する多因子的な障壁に同時に対処するために、組み合わせ化学修飾戦略を採用していることを反映しています。
次に、環状ペプチドといくつかの疾患との共起を調べたところ、ほぼすべての治療領域において大環状ペプチドが強く優勢であることが観察されました。特に、 がん、感染症、炎症性疾患、および自己免疫疾患との高い共起性が認められました（図8を参照）。
この傾向は、マクロサイクルの構造的利点（安定性の向上、標的結合のための表面積、従来は創薬困難とされていた標的を調節する能力）を強調するものであり、これらの疾患におけるメカニズム上の課題とよく合致している。
マクロ環状ペプチド以外にも、二環式および多環式ペプチドが、すべての治療領域において比較的高い共起性を示している。環状ペンタペプチドおよびテトラペプチドも顕著な共起性を示すが、その程度ははるかに低い。これは、これらの骨格がその剛性と選択性から評価されている一方で、適用範囲が狭いか、合成上の制約が大きいことを示唆している。
我々の分析では、自己免疫疾患など、いくつかの特定のホットスポットが浮き彫りになった。環状ペンタペプチド、マクロ環状ペプチド、二環式または多環式ペプチドが広く研究されているようである。全体として、環状ジペプチドおよびトリペプチドは、ほとんどの治療領域において適用範囲が限定的であるように見受けられる。
環化パターンと治療領域の間の共起性は、以下のものに対するよく知られた選好を浮き彫りにしている。 頭尾結合（head-to-tail） 環化ペプチドは、複雑な化学を導入することなくコンフォメーションの拘束とプロテアーゼ耐性を付与する信頼性が高いためである（図9を参照）。
図9： 環状ペプチドの種類、環化様式、および修飾と、様々な潜在的分子標的との共起をまとめたヒートマップ。このヒートマップは垂直方向に読み取るもので、色の濃淡は環状ペプチドの数の相対的な頻度を示している。出典：CAS コンテンツのコレクション。
修飾の中では、ジスルフィド結合およびチオエーテル結合、N-メチル化、および複雑な修飾が、すべての治療領域においてより高い共起性を示している。その他の修飾の相対的な共起性は、それらの使用が広範な適用性を持つというよりは、選択的であることを示唆している。
私たちは、専門的に収集されたCASのコンセプトデータを活用し、特定した環状ペプチドと頻繁に共起するタンパク質を特定することで、さまざまなペプチドタイプ、環化戦略、化学修飾に関連する傾向を把握しました。図9に示すこれら10個の潜在的な分子標的は、複数の細胞コンパートメントと機能にまたがる多様なコレクションですが、環状ペプチド治療薬として魅力的な共通の特性を備えています。
特定された標的には、細胞表面の免疫調節因子（PD1/PDL1/PDL2）、細胞内シグナル伝達タンパク質（Ras、SOS1、STAT3）、核内因子（TP53、MDMファミリー）、分泌酵素（Factor IIa）、炎症性メディエーター（TNFスーパーファミリー）、代謝受容体（MCRファミリー）が含まれており、そのほとんどががん、自己免疫疾患、または代謝性疾患に重大な影響を及ぼしています。Factor IIaやTNFスーパーファミリーのような非常に創薬可能性の高い標的から、歴史的に「創薬不可能」とされてきたRasやTP53のようなタンパク質まで、従来の創薬可能性は大きく異なりますが、いずれも以下の理由から環状ペプチドの実行可能な標的となります。 タンパク質間相互作用 （PPI）、広範な結合インターフェース、または天然ペプチドリガンドの認識への関与。
環状ペプチドに関する文献にこれらが頻繁に登場することは、その高い治療上の重要性と、環状ペプチドが提供する独自の利点を反映しています。すなわち、浅いPPIインターフェースに対するより大きな結合表面、コンフォメーション拘束による選択性の向上、細胞内標的に対する調整可能な膜透過性、そして従来の低分子では利用できない結合部位へのアクセス能力であり、これらが以前は困難であった治療標的に対処する上で価値あるものとなっています。なお、これらの出版物のすべてが、これらのタンパク質を環状ペプチド治療薬の直接的な標的として言及しているわけではなく、他の文脈で言及されている可能性があることに留意する必要があります。
図9は明確なパターンを示しています。マクロ環状ペプチドは、いくつかの分子標的、特にPD-1/PD-L1、Rasファミリー、SOS1に関連するものと共起する傾向があります。これは、ペプチドライブラリーにおいてマクロ環状骨格が強く好まれていることを示しており、そのコンフォメーションの剛性と安定性が理由であると考えられます。
頭尾環化（Head-to-tail cyclization）が主要な戦略として浮上しています。側鎖-末端間（Side-to-tail）および混合環化アプローチは、MDM、p53、Factor IIaなどのタンパク質でより頻繁に見られ、N-メチル化のような化学修飾はRasタンパク質と関連付けられることが多いです。ジスルフィド架橋や多重修飾は広範に見られ、安定性と透過性を向上させることを目的とした設計手法を反映しています。
[H2]: 経口投与可能な環状ペプチドにおける課題と機会
モノクローナル抗体や組換えタンパク質などの従来のバイオ医薬品は、がんから自己免疫疾患に至るまでの疾患治療に革命をもたらしました。PPIに高い特異性で関与する能力は、 可能にしました 以前は「創薬不可能」とされていた経路を標的とすることを。しかし、これらの高分子は非経口投与が必要であるという制限があり、患者のコンプライアンスを低下させ、医療費を増大させ、特に頻繁な投与が必要な慢性疾患において治療のロジスティクスを複雑にしています。
対照的に、低分子は経口バイオアベイラビリティと投与の容易さを提供しますが、PPIを効果的に調節するために必要な表面積とコンフォメーションの柔軟性に欠けることがよくあります。この二分法により、治療上の空白が生じています。つまり、バイオ医薬品の精度を必要としながらも、経口薬の投与の簡便さを求める標的は、依然としてほとんどアクセスできないままです。環状ペプチドは、その中間的なサイズと調整可能な特性により、このギャップを埋める独自の立場にあります。
環状ペプチドのデータセットを分析した結果、文献全体において、さまざまな薬物投与経路の検討に関する明確な傾向が明らかになりました。全体として、経口投与がこの分野を支配しており、出版物の大部分を占め（図10を参照）、過去10年間で関心が急激かつ持続的に高まっています。この傾向は、環状ペプチドの経口バイオアベイラビリティと安定性の向上に対する注目の高まりを反映しています。この分野は、そのサイズと極性のために、歴史的に困難であると考えられてきました。これに対し、直腸、静脈内（I.V.）、皮下（S.C.）、経皮、局所、筋肉内、鼻腔内などの他の投与経路は、出版物数が比較的少なく、経時的にも安定しており、あまり注目されていないようです。
図10： (A) 投与経路別の環状ペプチドに関連する出版物（ジャーナルおよび特許）の分布、および (B) その年次推移。*2025年のデータは8月までの暫定値です。出典：CAS Content Collection。
[H3]: 環状ペプチドの経口投与における主な課題
環状ペプチドの経口バイオアベイラビリティが低い原因は、物理化学的制約、消化管（GI）の生物学的特性、酵素分解、能動的排出、初回通過代謝など、相互に関連する多数の要因にあります。これらが組み合わさることで、経口吸収が低く、かつ変動しやすくなっています。
- 物理化学的制限： 多くの環状ペプチドは、高い分子量（通常500 Da超）、大きな極性表面積、多数の水素結合ドナーおよびアクセプターを有しており、これらは以下のような従来の経口薬設計ルールに抵触します。 リピンスキーの法則 および ヴェーバーの基準。これらの特性は、経口吸収の重要な要件である受動的な膜透過を制限します。
環化は、分子内水素結合によって立体配座の柔軟性を低下させ、極性基を隠すことで、タンパク質分解に対する安定性を向上させ、透過性を改善することがあります。しかし、残留する極性、サイズ、過度の剛性は、依然として細胞内拡散および細胞間通過を妨げます。水溶性（消化管液への溶解のため）と親油性（膜分配のため）のバランスをとることは、製剤化における大きな課題です。これらの物理化学的障壁は、 透過性 が低い主な要因であり、 in vitro のCaco-2細胞モデルや in vivo 試験で観察されます。
- 酵素分解および化学的不安定性： 消化管および刷子縁膜には、ペプチド結合を切断したり不安定な側鎖を修飾したりする豊富なプロテアーゼ（ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、刷子縁ペプチダーゼ）や、酸性・アルカリ性の微小環境が存在します。環化は線状ペプチドと比較してプロテアーゼ耐性を高めることが多いものの、 多くの環状骨格 には、依然として酵素の攻撃を受けやすい結合や溶媒に露出した残基が存在します。さらに、pH依存的な化学反応（脱アミド化、エピマー化）により、吸収面に到達する未変化の薬剤の割合がさらに低下する可能性があります。
- 粘液バリアおよび上皮構造： 上皮を覆う粘液ゲルは、ムチンと相互作用する分子、特に大きく帯電した、あるいは疎水性のペプチドの拡散を捕捉または遅延させるバリアとして機能し、上皮表面における有効濃度を低下させます。シクロスポリンAのような環状ペプチドは、 ゲル形成ムチン （MUC2、MUC5AC、MUC5B）と凝集し、その拡散をさらに妨げることが研究で示されています。
粘液層の先にあるタイトジャンクション（密着結合）は、細胞間輸送を小さな溶質（通常500 Da未満）に制限しており、ほとんどの環状ペプチドを実質的に排除しています。これらの結合は、高分子やペプチドが上皮細胞間を通過するのを遮断する選択的透過バリアを形成します。大きな環状骨格のための専用の取り込みトランスポーターは稀です。その結果、環状ペプチドは細胞内受動拡散や受容体／レクチン介在性エンドサイトーシスに依存することになりますが、これらは多くの場合非効率的です。
- 能動的排出および初回通過代謝： 多くのペプチドおよび大環状骨格は、P-糖タンパク質（P-gp）や多剤耐性タンパク質（MRP）などの排出ポンプの基質となります。これらはペプチドを腸管腔へ能動的に輸送するため、正味の吸収量が減少し、経口バイオアベイラビリティが制限されます。ペプチドが腸細胞に取り込まれた場合でも、細胞内酵素や肝酵素によって分解される可能性があり、その結果、初回通過代謝による大幅な損失が生じ、全身曝露における個人差の一因となります。
経口投与可能な環状ペプチドの典型例であるシクロスポリンAは、 製剤戦略 （例：マイクロエマルション、リポソーム、シクロデキストリン複合体）やP-gpなどのトランスポーターとの相互作用が、患者集団や製品タイプによっていかに広範なバイオアベイラビリティの差をもたらすかを示しています。
- 薬物動態の変動性と臨床的意義： 溶出の変動、消化管通過、摂食/絶食状態、マイクロバイオームとの相互作用、およびトランスポーター/酵素発現の複合的な影響により、 不安定なPKプロファイル が多くの経口投与環状ペプチドで見られます。絶対バイオアベイラビリティが低いと、多くの場合、大量の経口投与や非経口投与への切り替えが必要となり、コストが増大し、患者の利便性が低下します。
[H3]: 経口送達における課題を克服するための戦略
環状ペプチドを実用的な経口治療薬にするために、現代の戦略は3つの補完的なレベルで機能しています。(1) 固有の透過性と安定性を向上させる分子工学、(2) ペプチドを保護し吸収部位へ届けるための製剤および添加剤戦略、(3) 生理学的障壁を回避または能動的に通過させるデバイスおよびプラットフォームレベルのイノベーションです。「分子＋製剤＋デバイス」という各レベルの統合が、成功するプログラムを定義します。
1. 分子および化学設計：
a. 主鎖の修飾および非天然型残基： N-メチル化、D-アミノ酸、β-アミノ酸、ペプチド模倣リンカー（例：アザペプチド、アミド等価体）の導入といった化学修飾は、水素結合ドナーとタンパク質分解感受性を低減し、膜透過性と代謝安定性を高めます。例えば、 ソマトスタチン アナログにD-アミノ酸を組み込むと、安定性が向上し、半減期が延長します。N-メチル化は、デスモプレシン（DDAVP、バソプレシンの合成形態）のようなペプチド医薬品の開発に利用されており、安定性と抗利尿活性の向上が見られます。N-メチル化と頭尾環化を組み合わせることで、経口吸収プロファイルが改善されたペプチドが得られています。図7における我々の分析も、経口投与経路においてこれら2つが重要であることを示しています。
b. 脂質化およびプロドラッグ： 脂質化とは、ペプチドにアシル鎖やアルキル脂質鎖を化学的に結合させることで両親媒性を高める手法であり、薬物動態学的および薬力学的な特性を改善するために広く用いられています。最近の 研究 では、Cx43のC末端領域に由来する環状脂質化ペプチドの設計と合成が実証されました。これはヘミチャネル活性を阻害し、心臓内皮を標的とすることを目的としています。プロドラッグ戦略では、ペプチドを化学的に修飾して不活性な形態にし、吸収後に活性薬物へと変換させます。このアプローチにより、親油性、膜透過性、代謝安定性といった重要な特性が向上します。一般的な修飾方法としては、エステル化による極性基のマスキング、酵素分解を回避するためのアミド結合の改変、輸送を助け、取り込み後に酵素的または化学的に活性化される切断可能なプロモイエティ（pro-moieties）の結合などが挙げられます。
c. カメレオン的設計と分子内水素結合： 環状ペプチドの経口バイオアベイラビリティを向上させる有望な戦略の一つに、カメレオン的挙動のエンジニアリングがあります。これは、分子が環境に応じて異なる立体配座をとる能力のことです。水性条件下では、こうしたペプチドは極性基を露出させて溶解性を維持する一方、脂質膜のような低極性環境では折りたたまれて分子内水素結合を形成し、極性官能基を効果的に隠すことで膜の受動拡散を促進します。最近の分子動力学研究により、環状ペプチドは脂質二重層に見られるような極性／非極性界面において、開いた（可溶性の）立体配座と閉じた（膜透過性の）立体配座の間を遷移できることが示されています。この立体配座の 適応性 は細胞膜を通過するために極めて重要であり、経口バイオアベイラビリティを持つ大環状化合物の合理的設計フレームワークにますます組み込まれるようになっています。
d. 人工知能と計算予測： 環状ペプチドの膜透過性とカメレオン的挙動を予測するために特別にトレーニングされた最近の機械学習ツール（CycPeptMPやその他のAIモデルなど）は、良好な経口吸収特性を持つ配列の特定を加速させ、合成前のライブラリー規模での事前選別を可能にしています。こうした計算技術の進歩は、創薬のタイムラインを急速に短縮し、メディシナルケミストリーの取り組みを効率化しています。
2. 製剤および添加剤戦略：
a. 脂質ベースのシステム： 自己乳化型薬物送達システム (SEDDS) は、油、界面活性剤/共界面活性剤、および溶媒/共溶媒の等方性混合物であり、水性流体で希釈されると自然に乳化します。経口ペプチドに対するその新たな可能性は、疎水性イオンペアリング（HIP）の原理を用いてペプチドを油相に溶解させ、ペプチドの親油性を高めることができることを示した一連の最近の研究から明らかになりました。 脂質ベースのナノ粒子（リポソーム、固体脂質ナノ粒子（SLN）、ナノ構造脂質キャリア（NLC）など）は、ペプチド送達への別のアプローチを提供します。これらは可溶化を改善し、無極性環状ペプチドを安定化させ、リンパ輸送を促進します。これはシクロスポリン（Neoral®）の商業化で証明されており、新しいマクロサイクルにも継続的に適用されています。
b. 高分子ナノ粒子および粘膜接着剤： 高分子ナノ粒子（一般的にポリ乳酸-グリコール酸共重合体（PLGA）、ポリ乳酸（PLA）、キトサン、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、チオール化ポリマーシステムなどの生分解性および生体適合性ポリマーから作られる）は、ペプチドをマトリックス内に封入するか、表面に吸着させることができます。この機能により、管腔内の酵素からペプチドを保護し、制御放出を可能にし、粘膜接着を介して滞留時間を増加させます。
キトサン誘導体は、タイトジャンクションを一時的に調節して細胞間輸送を促進することもできます。透過性調節の安全性と可逆性は重要な懸念事項です。オクトレオチドを負荷したプレ活性化チオール化キトサンナノ粒子は、ラットにおいて全身曝露を増加させ、低血糖効果を持続させました。
c. 腸溶性およびpH応答性コーティング： 腸溶性ポリマーは、胃酸からペプチドを保護し、吸収の可能性が高い腸内でペプチドを放出します。 スマートポリマー は、標的となる腸管セグメントでペイロードを放出し、曝露ウィンドウをさらに洗練させ、早期分解を低減します。
d. プロテアーゼ阻害剤および透過促進剤との併用処方： 酵素阻害剤の併用は、トリプシンやキモトリプシンなどの消化酵素を一時的に阻害することにより、消化管内でのペプチドの分解から保護するために使用されます。アプロチニン、大豆トリプシン阻害剤、バシトラシンなどの薬剤は、前臨床試験においてペプチド吸収の向上を示しています。しかし、安全性、通常の消化への干渉、および規制上の課題に関する懸念が、その臨床応用を制限しています。
透過促進剤は、腸上皮の透過性を一時的に高め、膜透過性の低いペプチドの吸収を可能にします。これらは、タイトジャンクションを開く（細胞間輸送を促進する）、細胞膜を破壊する（細胞内取り込みを促進する）、および排出トランスポーターを阻害して細胞内の薬物レベルを高めることによって作用します。注目すべき臨床例は、2020年6月にFDAによって承認されたMYCAPSSA®（オクトレオチド）です。これは Transient Permeation Enhancer （TPE®）技術を使用しています。これは、オクトレオチドとカプリル酸ナトリウムの油性懸濁液を含む腸溶性カプセルであり、タイトジャンクションを一時的に開いて吸収を改善します。
3. デバイスおよびプラットフォームレベルのイノベーション：
a. 経口摂取型マイクロニードル／生物学的製剤デバイス： 次世代の経口摂取型デバイスは、従来の吸収障壁を物理的に回避し、消化管粘膜を介した生物学的製剤の直接的な移行を可能にすることで、経口投与の概念を再定義しています。自己配向型ミリメートルスケールアプリケーター（SOMA）は、胃壁を貫通することなく高分子を胃粘膜へ注入する概念実証に成功しており、全身投与のための新たな経路を提供しています。
同様に、 Rani Therapeutics社のRaniPill™ プラットフォームは、経口摂取可能なマイクロニードルカプセルであり、有望な前臨床データおよび初期のヒト臨床データに裏打ちされ、臨床評価へと進んでいます。LUMIデバイスは腸内で展開して薬剤を充填したマイクロニードルを放出する仕組みで、ブタを用いた試験において組織損傷を伴わずに10%を超えるバイオアベイラビリティを達成しました。
ブタモデルを用いた最近の研究では、液体注入型SOMA（L-SOMA）により、30分以内に皮下注射と同等の血中薬物濃度に達し、最大80%のバイオアベイラビリティが確認されました。新規の 自己展開型、 近接作用型デバイスは、ラットおよびブタにおいてインスリンやナイシンといった高分子の経口送達を強化し、吸収率をそれぞれ最大12倍および4倍に向上させました。
これらのプラットフォームは、特定の高分子において非経口投与と同等の全身曝露レベルを達成可能です。広範な化学的・製剤的最適化にもかかわらず透過性が低いペプチドを送達できるその能力は、経口生物学的製剤送達におけるパラダイムシフトを意味します。一貫した標的化と長期的な安全性についてはさらなる検証が必要ですが、これらの技術は環状ペプチドのバイオアベイラビリティという課題を克服するための変革的な一歩となります。
b. 高速および対流型送達カプセル： 機械的または流体力学的な力を利用して腸組織を一時的に貫通または透過させる新たなプラットフォーム（例： 高速ジェットカプセル、拡張構造体）が開発されており、酵素への曝露を抑えつつ、ペプチドを無傷のまま粘膜下組織へ送達できる可能性を示しています。
c. トランスポーターの活用と生体模倣型コンジュゲーション： ペプチドを内因性腸管トランスポーター（胆汁酸、ジペプチドモチーフなど）に認識される分子部位と結合させることで、受容体またはキャリアを介した取り込みが可能になります。この戦略は leveraging 宿主の生理機能を活用して能動的な取り込みを促進するものであり、現在前臨床プログラムで検討が進められています。
経験上、すべての環状ペプチドに対して単一の戦術で十分ということはありません。むしろ、合理的な配列設計（N-メチル化、非天然型残基）、予測的な人工知能による選択、保護・標的化製剤（脂質、ナノ粒子、腸溶性コーティング）、そして必要に応じたデバイスベースの送達を組み合わせた統合的なソリューションこそが、臨床的に意味のある経口バイオアベイラビリティを達成する最善の機会を生み出します。
[H2]: 環状ペプチドの臨床的状況
環状ペプチド治療薬は、70年以上にわたる規制当局の承認実績があり、臨床的に重要な意義を示しています。初期の承認薬（1940年代〜1970年代）は、バシトラシン、ポリミキシンB、バンコマイシンなど、主に静脈内投与または局所投与される抗菌薬でした。特筆すべきは、この時代の化合物の多くが、バシトラシン、シクロスポリン、ロミデプシンなど、構造上の重要な要素としてチオエーテル結合を利用しており、これが立体配座の安定性と生物活性に寄与している点です。
ダルババンシンやオリタバンシンといった現代の抗菌薬や、一部の免疫調節薬では、半減期の延長や組織浸透性の向上といった薬物動態特性を改善するために、脂質化や糖鎖付加といった修飾が戦略的に採用されています。もう一つの重要かつ頻繁な修飾はN-メチル化であり、これは環状ペプチドの立体配座、水素結合能、親油性を変化させ、膜透過性と経口バイオアベイラビリティを向上させることができます。シクロスポリン、バンコマイシン、ダプトマイシン、ロミデプシンなど、承認済みの複数の薬剤にメチル化修飾が施されています。
ジスルフィド結合の形成は、複数の治療クラスにわたる重要な構造的特徴であり、承認された52化合物のうち23化合物が、立体配座の制約とタンパク質分解に対する安定性をもたらす分子内ジスルフィド架橋を含んでいます。当社の分析によると、ジスルフィド結合は最近研究されている環状ペプチドにおいても引き続き重要な特徴となっています（図5を参照）。ジスルフィド結合を持つ承認済みの環状ペプチドには、オキシトシン、バソプレシン、カルシトニン誘導体などのホルモンアナログや、オクトレオチドやランレオチドなどのソマトスタチンアナログが含まれます。対照的に、チオエーテル結合は一般的ではありませんが、ロミデプシンやシクロスポリンなど、特定の化合物クラスにおいて戦略的に重要です。
最近の承認薬（2020年〜2023年）には、肥満症（セトメラノチド）、重症筋無力症（ジルコプラン）、および侵襲性 真菌感染症 （レザファンギン）に対する革新的な治療薬が含まれており、アンメットメディカルニーズに応える環状ペプチドの継続的な汎用性が実証されています。近年の開発では、自己免疫疾患、腫瘍学、代謝症候群を含む複雑な病態を標的とした、高度に設計されたペプチドが急増しています。分子量範囲は、約540 g/mol（ロミデプシン）から43,000 g/mol超（ペグセタコプラン）へと劇的に拡大しており、バイオコンジュゲーション技術と構造ベースの創薬設計における大きな進歩を反映しています。
環状ペプチドの治療領域は引き続き目覚ましい成長を遂げており、現在、臨床開発が進んでいる有望な候補が多数存在します。
[H3]: 腫瘍学の適応症
- Certepetide (LSTA-1)は、環状ペプチド（989.09 g/mol）であり、腫瘍の血管新生および転移の主要な媒介因子であるαvインテグリンとニューロピリン-1（NRP-1）の両方を同時に標的とします。Certa Therapeutics社によって開発され、現在、転移性膵管腺癌を対象とした第II相試験（NCT05042128）が進行中です。
- Paluratide (LUNA18)は、中外製薬が開発した大環状化合物（1,437.68 g/mol）であり、RAS-SOS1相互作用を阻害することで、これまで創薬が困難とされてきた経路であるKRAS変異固形腫瘍を標的とします。現在、経口単剤療法およびセツキシマブとの併用療法として第I相試験（NCT05012618）で評価されており、クラス初の経口RAS標的療法となる可能性を秘めています。
- VT1021は、Vigeo Therapeutics社が開発した環状ペプチド（638.76 g/mol）であり、膠芽腫における腫瘍の免疫回避に対抗するため、CD36/CD47免疫チェックポイント軸を標的とします。現在、膠芽腫の免疫抑制的な微小環境を調節する、血液脳関門を透過可能な治療薬という重要なニーズに応えるべく、第III相試験（NCT03970447）が進行中です。
- 抗体薬物複合体の分野では、 Zelenectide pevedotin (BT8009)は、Bicycle Therapeutics社が開発した二環性ペプチド薬物複合体（約4,171 g/mol）であり、環状ペプチドの選択性と細胞毒性を組み合わせることで、ネクチン-4を発現する腫瘍を標的とします。現在、尿路上皮癌を対象とした第III相試験（NCT06225596）およびネクチン-4を発現する進行悪性腫瘍を対象とした第II相試験（NCT04561362）で評価されています。
[H3]: 非腫瘍領域の適応症
- AZP-3813 は、環状ペプチドの成長ホルモン受容体拮抗薬であり、 先端巨大症を対象とした第I相開発段階にあります。皮下投与により、ソマトスタチンアナログに代わる選択肢として、選択性の向上と副作用の低減が期待されています。
- Icotrokinraは、ジョンソン・エンド・ジョンソンとProtagonist Therapeutics社が開発した経口環状ペプチド（約1,900 g/mol）であり、乾癬や潰瘍性大腸炎などの免疫介在性疾患を治療するためにIL-23受容体を標的とします。現在、中等度から重度の乾癬性関節炎（NCT06878404）および潰瘍性大腸炎（NCT07196748）を対象としたICONICプログラムの下で第III相試験が進行中であり、注射用生物学的製剤に代わる簡便な経口治療薬としての期待が寄せられています。
- MK-0616は、メルク社が開発したPCSK9阻害環状ペプチド（1,722.09 g/mol）であり、高コレステロール血症の経口治療薬として第III相試験（NCT06492291）に到達しました。これは、 進歩 を意味し、経口投与の利便性を備えつつ、注射用PCSK9阻害剤と同等の有効性を発揮する可能性があります。
- PL8177は、Palatin Technologies社が開発した腸管限定の経口環状ペプチド（996.13 g/mol）であり、活動性潰瘍性大腸炎を対象としてメラノコルチン1受容体を標的としており、現在第II相試験（NCT05466890）が進行中です。
- PL9643は、同じくPalatin Technologies社によるもので、眼科的投与によりドライアイ疾患を対象として複数のメラノコルチン受容体（MC1R/3R/4R/5R）を標的とする環状ペプチドであり、現在第II相試験（NCT05201170）が進行中です。
- ルスフェルチド（PTG-300）は、Protagonist Therapeutics社が開発した環状ペプチド（2,441.96 g/mol）で、真性多血症治療のために皮下投与によりヘプシジン経路を標的とします。従来の瀉血に基づく治療法に代わるメカニズム的に新規な代替療法として、第III相試験（NCT05210790）に進んでいます。
- ソルナチド（AP301）は、APEPTICO社が開発した環状ペプチド（1,923.10 g/mol）で、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）における肺胞液のクリアランスを促進するため、吸入投与により上皮ナトリウムチャネル（ENaC）を標的とします。現在、有効な既存治療法がほとんどないクリティカルケアの適応症として、第II相試験（NCT03567577）が進行中です。
これら11種類の環状ペプチドは、腫瘍学、炎症性疾患、血液学、クリティカルケア、内分泌学、心血管医学にわたる応用実績を持ち、医薬品クラスとしてのペプチド治療薬の成熟を示しています。標的、送達システム、治療応用の多様性は、複雑な医学的課題に対処する上での環状ペプチド骨格の汎用性を浮き彫りにしています。
[H2]: 環状ペプチドの今後の展望
環状ペプチドは、低分子医薬品とバイオ医薬品のギャップを埋める、創薬における変革的なモダリティとして台頭してきました。その独自の構造的特徴、コンフォメーションの剛直性、向上したタンパク質分解耐性、そして高い標的特異性は、これまで「創薬不可能」とされていた標的に対処するための理想的な候補となります。しかし、顕著な成功にもかかわらず、多くの課題が残されており、それと同時に将来の研究に向けた多くの刺激的な機会も存在します。
- 経口バイオアベイラビリティと細胞透過性の向上： 環状ペプチド治療薬にとって最も重要な課題の一つは、特に細胞内標的において、経口バイオアベイラビリティと細胞取り込みを達成することです。構造修飾は、透過性向上の最前線にあります。 N-メチル化 は、バックボーンアミドのN-メチル化が、標的親和性を維持しながら極性表面積を減少させるのに有効であることが証明されており、シクロスポリンのような成功した経口環状ペプチドによって実証されています。D-アミノ酸やβ-アミノ酸を含む非天然アミノ酸の組み込みは、透過性を高めるだけでなく、タンパク質分解耐性も提供します。セマグルチドの脂肪酸修飾に代表される脂質化戦略は、膜透過性と薬物動態プロファイルの両方を改善する可能性を示しています。
製剤化のアプローチも同様に重要です。カプリン酸ナトリウムやSNAC（N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム）などの腸管透過促進剤は、これまで非経口投与に限られていたペプチドの経口投与を可能にしました。 固体脂質ナノ粒子 やポリマーミセルを含むナノ粒子カプセル化システムは、環状ペプチドを酵素分解から保護し、細胞間輸送を促進します。マイクロニードルパッチは、消化管の障壁を完全に回避する代替の経皮投与経路となります。さらに、ペプチドトランスポーター（PepT1、PepT2）を介した能動輸送や、トランスサイトーシス経路を利用するように環状ペプチドを設計することで、経口バイオアベイラビリティを大幅に向上させることができます。これらの革新は、今後10年間で環状ペプチドを注射剤から患者に優しい経口治療薬へと移行させることを約束するものです。
- デノボ設計と人工知能主導の発見： 環状ペプチド創薬の状況は、天然物の改変から、人工知能（人工知能）を活用した計算機によるデノボ設計へと急速に進化しています。Heinisらが 強調したように、「合理的設計とインビトロ進化に基づく新しい強力な技術により、自然界には存在しない標的に対する環状ペプチド配位子のデノボ開発が可能になりました」。変分オートエンコーダー（VAE）や敵対的生成ネットワーク（GAN）などの生成AIモデルは、最適化された特性を持つ環状ペプチド配列の設計を可能にしました。より最近では、CycleDesignerやRFpeptidesのような拡散モデルが、成功したペプチド構造の分布を学習することで、新規の環状骨格を生成する可能性を示しています。
CCPepやPepThink-R1を含む強化学習（RL）フレームワークは、親和性、選択性、安定性、透過性のバランスをとるなど、複数の特性を同時に最適化します。PepFlow（フローマッチング生成モデル）、CycPeptMPNN（環状ペプチド用グラフベースニューラルネットワーク）、MultiCycPermea（マルチモーダル透過性予測）、CyclicChamp（エネルギーベースのヒューリスティック設計）といった専門プラットフォームは、環閉鎖の適合性、コンフォメーションの好み、膜透過性といった特有の課題に対処しています。
構造予測ツールも進歩しています： AlphaFold3 とその適応版（例：AfCycDesign）は、非天然アミノ酸やジスルフィド結合を持つ環状ペプチドを原子レベルの精度でモデル化できるようになりました。Rosetta、Des3PI、およびcyclicpeptide Pythonパッケージは、構造モデリングと予測分析を統合し、初期段階の特性分析を可能にします。NCPepFoldのような統合モデリングスイートや機械学習ガイド付きツールは、最適な環化戦略と環のコンフォメーションを予測し、設計から検証までのパイプラインを加速させています。
これらのAI駆動型プラットフォームを自動合成およびスクリーニングと組み合わせることで、この分野は創薬期間を劇的に短縮し、特にこれまで困難と考えられていた標的において、環状ペプチド開発を数年から数ヶ月へと変革しようとしています。
- 創薬可能なプロテオームの拡大： 環状ペプチドは、転写因子、足場タンパク質、天然変性タンパク質など、これまで創薬不可能と考えられていたタンパク質標的へのアクセスを可能にしています。これらの分子は、浅い表面や動的な表面に結合し、コンフォメーション変化を誘導し、 タンパク質間相互作用 （PPI）を阻害します。これは疾患経路において極めて重要です。注目すべき成功例として、MDM2-p53相互作用を阻害し、BCL-2ファミリータンパク質を調節し、かつては困難と見なされていたRASエフェクター複合体を標的とする環状ペプチドが挙げられます。
フラグメントベースおよび構造ガイドによる設計の進歩と、mRNAディスプレイやファージディスプレイなどのディスプレイ技術の組み合わせにより、強力な環状結合剤の発見が促進されています。さらに、 共有結合 ウォーヘッドを環状骨格に組み込むことで、特異性が向上し、標的化能力が拡大しており、環状ペプチドは次世代創薬における多用途なツールとして位置付けられています。
- 新規の環化および安定化技術： 合成化学の進歩により、環状ペプチドの構造と安定性を精密に制御できるようになり、創薬における革新を推進しています。直交環化 戦略（ヘッド・ツー・テイル、側鎖間（例：ジスルフィド架橋、ラクタム結合、炭化水素ステープル）、骨格環化など）は、コンフォメーションの剛性とタンパク質分解耐性を向上させます。
シアノバクチンマクロシクラーゼ、スプリットインテインシステム、ソルターゼ媒介ライゲーションなどの酵素的手法は、穏やかな条件下で部位特異的かつ痕跡を残さない環化を提供します。CuAAC、SPAAC、テトラジン-アルケン環化付加などのクリックケミストリーアプローチは、生体直交的で迅速な大環状化を可能にします。ルテニウム触媒による閉環メタセシスやパラジウム触媒によるクロスカップリングなどの金属媒介技術は、構造的な剛性を導入し、芳香族リンカーの組み込みを可能にします。
- 抱合および多機能プラットフォーム： 環状ペプチドは、従来の単一薬剤モダリティの枠を超え、多機能な治療プラットフォームのための汎用性の高い足場として注目されています。ペプチド薬物抱合体（PDC）は、切断可能なリンカー（ヒドラゾン、ジスルフィド、カテプシン感受性など）や切断不可能なリンカーを用いて、標的特異性と細胞毒性ペイロードを組み合わせることで、治療指数を向上させます。
二重特異性フォーマット（以下を含む） ペプチド二重特異性抗体は、複数の標的に同時に作用することを可能にし、免疫療法や耐性克服において有望視されています。ナノ粒子抱合戦略では、RGDのような環状ペプチドをインテグリン標的送達に利用し、体内分布の改善やオフターゲット効果の低減を図っています。 PROTAC への応用において、環状ペプチドは PROTACの標的化を改善するために使用されており、標的タンパク質の分解を促進し、治療の範囲を拡大しています。
セラノスティクス プラットフォームは、環状ペプチドとイメージング剤（PETトレーサー、蛍光色素、MRI造影剤など）を統合し、薬物の分布や反応のリアルタイムモニタリングを可能にします。これらの多機能戦略により、環状ペプチドは次世代の精密医療における中心的なコンポーネントとしての地位を確立しています。
- 新たな治療領域： 環状ペプチドは、神経変性疾患に関与する細胞内タンパク質間相互作用（PPI）を標的とできることから、神経疾患を含む新たな領域への拡大が期待されています。代謝性疾患における可能性も高まっており、糖尿病や肥満などの疾患に対して、経口投与可能な大環状ペプチドの研究が進められています。希少疾患や遺伝子制御の分野では、RNA結合タンパク質やエピジェネティック制御因子のモジュレーターとして環状ペプチドが台頭しています。さらに、その構造的な多様性から、耐性メカニズムを誘導することなく細菌の病原性経路を阻害できる新規の足場として、抗菌薬耐性との闘いにおいても有望な候補となっています。
環状ペプチドは、生物学的製剤の選択性と低分子化合物の安定性のバランスを両立できることから、現在の創薬において重要な焦点となっています。合成、スクリーニング技術、設計戦略の最近の進歩により、多様でより医薬品らしい環状ペプチド構造の生成が容易になりました。この進歩は、過去数年間の出版物や特許の増加に明確に反映されており、学界および産業界からの関心が着実に高まっていることを示しています。
今後、バイオアベイラビリティ、製造、臨床応用に関連する残された課題に対処するための新しいツールが登場することで、この分野はさらに拡大するでしょう。全体として、環状ペプチドは実用的かつ汎用性の高い治療モダリティとして台頭しており、技術の成熟に伴い、継続的な成長の可能性を秘めています。
