創薬における環状ペプチドのトレンドと治療の方向性

ペプチド医薬は、その高い特異性、優れた安全性プロファイル、そして拡大する化学設計の可能性により、過去数十年にわたりヒト医療における有望なモダリティとして台頭してきました。その好例が、セマグルチドに代表されるGLP-1受容体作動薬の爆発的な普及です。FDA承認済みのペプチド医薬のうち、約25%が環状ペプチドに分類されます。環状ペプチドとは、様々な環化戦略を用いてアミノ酸鎖を共有結合で閉環し、環状構造を形成させたポリペプチドの一種です。このトポロジーは線状ペプチドとは一線を画すものであり、構造的な剛性、タンパク質分解に対する安定性、そして優れた結合親和性をもたらします。

一般的に、環状ペプチドの分子量は約500～3000 Daの中間領域にあり、サイズと複雑さの面で低分子医薬と高分子バイオ医薬の中間に位置します。その環状構造は、酵素分解に対する耐性の向上、標的結合の改善、そしてペプチド医薬における長年の課題であった経口バイオアベイラビリティの実現といった数々の利点をもたらします。これらの構造的に制約された化合物は、高分子バイオ医薬の持つ高い特異性と親和性、そして低分子医薬の持つ優れた薬物動態特性を兼ね備えた、独自の化学空間を占めています。

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世界の環状ペプチド市場は、線状ペプチドと比較した際の独自の構造的利点を背景に、着実な成長を遂げています。市場規模は2026年には年平均成長率（CAGR）6.5～6.7%で約36億米ドルに達し、2032年には約53億米ドルにまで拡大すると予測されています。固相合成、ディスプレイ・スクリーニング・プラットフォーム（mRNAディスプレイやファージディスプレイなど）、および計算科学的設計の進歩に支えられ、腫瘍学、自己免疫疾患、感染症の分野を中心にバイオ医薬品としての応用が市場を牽引しています。

環状ペプチド市場の主要企業には、Bicycle Therapeutics、Merck、Bachem、Apellis Pharmaceuticalsなどが名を連ねており、診断、環境保護、バイオセンシングといった新たな用途への展開により、市場の裾野はさらに広がっています。この成長は、次世代バイオ医薬品開発における基盤モダリティとしての環状ペプチドの重要性を反映しています。

私たちは、世界最大の科学情報収集・整理機関であるCAS Content Collection^TM のデータを調査し、環状ペプチドの治療的ポテンシャルに焦点を当てた包括的な概要をまとめました。その結果、過去数年間の論文数の着実な増加が示す通り、経口投与経路への関心が高まっていることが明らかになりました。

投与経路に加え、ペプチドの種類、環化タイプ、特定のペプチド修飾といった特性が、治療領域、潜在的な分子標的、投与経路とどのように関連しているかについても調査しました。これらの知見を統合することで、環状ペプチド医薬の将来の開発を形作る新たなトレンドを包括的に把握することができます。

CASデータに見る環状ペプチド研究のトレンド

出版物の状況を把握するため、CAS SciFinder®およびCAS IP Finder, powered by STN^TMツールを通じてCAS Content Collectionのデータにアクセスし、定量分析を行いました。その結果、2006年から2025年にかけて着実な成長軌道にあることが判明し、研究成果としては学術論文が常に優勢であることが示されました（図1参照）。学術論文が全出版物の約66%を占め、特許が34%を占めており、基礎研究と商業的応用の両面が重視されていることがうかがえます。

年別のトレンドを見ると、2015年頃から出版活動が顕著に加速し、2021年から2024年にかけてピークに達しています。特に2023年と2024年には特許件数が学術論文数を上回っており、近年、商業化や応用研究への注力が強まっていることが示唆されます。

次に、CASのアナリストによる詳細なインデックス付与に基づき、CASセクションのデータを分析して、環状ペプチドに関連する主要なイノベーション領域を把握しました（図2参照）。全体として医薬品分野が常に圧倒的なシェアを占めており、2022年から2024年にかけて急上昇（2倍以上の増加）を見せています。これは、治療開発に向けた環状ペプチドへのトランスレーショナルな関心の高さを反映しています。

免疫化学、生化学遺伝学、薬理学、および生化学的手法の分野でも顕著な急増が見られ、ペプチドベースの免疫調節剤やその製造手法に対する活動が活発化していることが示唆されます。これらの傾向を総合すると、環状ペプチドの特許成長は、治療用途だけでなく、生化学ツール、プラットフォーム技術、産業バイオテクノロジーにおける利用拡大によっても牽引されていることがわかります。

治療薬としての環状ペプチド

環状ペプチド治療薬の新たなトレンドを調査するため、CAS REGISTRY®における2020年から2025年までの物質データについて詳細な分析を行いました。分析には、CASの役割（Role）として「治療（THU）」、「薬理（PAC）」、または「薬物動態（PKT）」が付与された物質を含めました。対応するSMILES表記は、構造評価のためにRDKitを用いて処理しました。

このワークフローを適用し、46,574種類の環状ペプチドを特定しました。分類は以下の基準に基づいています。(1) 分子内に少なくとも1つの環を含む（has_any_ring = True）、(2) 分子全体で2つ以上のアミド結合を持つ（len(amide_bidx) ≥ 2）、(3) 少なくとも1つの環が、両末端がα炭素に隣接する2つ以上の主鎖様アミド結合を組み込んでいる。これら3つの条件をすべて満たすペプチドのみを環状ペプチドとみなしました。

次に、データセットに記載されている主要な治療領域を分析し、これらの環状ペプチドが各領域にどのように分布しているかを調査しました。分析の結果、腫瘍学における圧倒的な優位性が明らかになりました（図3を参照）。

感染症および炎症性疾患が、次に大きなクラスターを形成しています。自己免疫疾患や心血管疾患も目立っていますが、がんに関連する出版物と比較するとその数は大幅に少なくなっています。代謝性疾患や神経変性疾患は、小規模ながらも新たな探索領域となっています。全体として、これらの傾向は、環状ペプチドが幅広い治療領域で研究されているものの、がんや感染症が依然として研究活動の主要な推進力であることを浮き彫りにしています。

46,000種類以上の環状ペプチドを特定した後、次のステップとしてRDKitを用いてこれらのペプチドを分析し、環状ペプチドの種類（含まれるアミノ酸の数に基づく）、ペプチドに見られる環化のタイプ、およびそれらのペプチドに施されている修飾（もしあれば）を特定しました。

環状ペプチドの種類

環状ペプチドは構造的に多様な生体分子の一群であり、その起源、環を形成する結合の性質、および関与するアミノ酸残基の数によって分類できます。起源の観点からは、微生物、植物、海洋生物によって自然に生成されるものと、特定の薬理学的用途のために化学合成によって生成されるものがあります。

結合の種類に基づくと、環状ペプチドはホモデティック（homodetic）、イソペプチド（isopeptide）、デプシペプチド（depsipeptide）のクラスに分けられます。シクロスポリンAのようなホモデティック環状ペプチドは、ある残基のα-カルボキシル基と別の残基のα-アミノ基との間の標準的なペプチド結合のみで構成される環を特徴としています。

ミクロシスチンやバシトラシンに代表されるイソペプチド環状ペプチドには、側鎖が関与することが多い非αアミド結合が少なくとも1つ含まれており、これが構造的な多様性と独自の生物活性をもたらしています。

オーレオバシジンA、カハラライドF、ジデムニンBなどのデプシペプチドは、アミド結合の代わりに少なくとも1つのエステル（ラクトン）結合を含んでいます。これは多くの場合、C末端のカルボキシル基とセリンまたはスレオニン残基のヒドロキシ側鎖との間で形成され、強力な薬理学的特性で知られています。

環サイズによる分類は、環状ペプチドの機能的多様性をさらに際立たせます。環状ジペプチド（ジケトピペラジン）は最も単純なメンバーであり、一般的に剛直でタンパク質分解に耐性があります。トリペプチドはわずかに大きく、立体配座の柔軟性が高いため、抗酸化作用や抗炎症作用を示すことが報告されています。テトラペプチドは環の歪みが小さく、安定性が向上しているため、受容体調節や薬理活性の研究に広く用いられています。ペンタペプチドは立体配座の多様性と安定性のバランスが取れており、バイオアベイラビリティを改善した創薬のための魅力的な足場となっています。

一般的に、テトラペプチドおよびペンタペプチドは信頼性の高い安定化の閾値と考えられています。ジペプチドやトリペプチドのような小さな環は環の歪みが生じる可能性がある一方、より大きなマクロ環状構造は立体配座の安定性と機能的な汎用性を獲得するためです。マクロ環状ペプチド、ならびに二環式および多環式の構造は、バンコマイシン、ダプトマイシン、ディフェンシンなどの分子に代表されるように、優れた安定性と非常に特異的な結合特性を示します。

「マクロ環状ペプチド」という用語は文献において曖昧に定義されており、マクロ環状ペプチドに含まれるアミノ酸の数について厳密な基準は存在しません。本稿では、これまでに発表された報告や、この分野の専門家の意見に基づき、6個以上のアミノ酸を持つ環状ペプチドをマクロ環状ペプチドとみなしました。二環式または多環式ペプチドは、2つ（二環式）またはそれ以上（多環式）の環を持つ複雑な構造をしています。これらの分類は、創薬、ケミカルバイオロジー、治療薬開発において貴重なテンプレートであり続ける環状ペプチドの構造的および機能的な豊かさを強調するものです。

環化のタイプ

環状ペプチドは驚くべき構造的多様性を示し、環化の様式は安定性や生物学的特性に強く影響します。N末端のアミンとC末端のカルボキシル基の間で閉環する「ヘッド・トゥ・テイル（頭尾結合）」型が最も一般的です（図4を参照）。この配向は遊離末端を排除し、エキソペプチダーゼによる分解への耐性を付与するとともに、膜透過性や細胞内送達を向上させることがよくあります。

「ヘッド・トゥ・サイド（頭側結合）」および「サイド・トゥ・テイル（側尾結合）」型の環化は、末端を反応性の側鎖に連結することで別の閉環様式をもたらし、立体配座の剛性や官能基の表面露出を微調整することができます。システイン残基間のジスルフィド結合形成のような「サイド・トゥ・サイド（側側結合）」型の環化は、二次構造を安定させ、可逆的な酸化還元制御を可能にするため、天然のペプチドホルモンや毒素の模倣に有用です。

こうした標準的な戦略に加え、混合モード環化では複数の結合様式を組み合わせることで、より複雑なハイブリッド構造を構築できます。このような設計により、ペプチドを特定の立体配座に固定し、受容体選択性、バイオアベイラビリティ、熱安定性を向上させることが可能です。環化の方向を慎重に選択することで、ペプチドの溶解性、酵素分解に対する耐性、および全体的な薬物動態を制御できます。

前述の通り、CAS Content CollectionからCAS役割がTHU、PAC、PKTである環状ペプチドを抽出し、RDKitを用いてその種類と環化様式に基づき分類しました（図5参照）。分類にあたっては、アミド結合数が最も多い環を主環（メインマクロサイクル）と見なしました。次に、その環に含まれるすべてのアミド結合を計数しました（サイズ命名のためのα炭素フィルターは除外）。最終的に、アミド結合が2つであれば環状ジペプチド、3つであれば環状トリペプチド、4つであれば環状テトラペプチド、5つであれば環状ペンタペプチド、6つ以上であればマクロ環状ペプチドと分類しました。アミド結合を含む環が複数存在する場合は、二環性または多環性ペプチドとして分類しました。

環化様式の決定にあたっては、カルボニル炭素とアミド窒素を特定し、それらがα炭素に隣接しているかを確認しました。アミド窒素がα炭素に隣接している場合は「ヘッド（主鎖）」、カルボニル炭素がα炭素に隣接している場合は「テール（主鎖）」と定義しました。環化様式は、両端が主鎖であるか（ヘッド・ツー・テール）、一方が主鎖の窒素でもう一方が側鎖の炭素であるか（ヘッド・ツー・サイド）、一方が側鎖の窒素でもう一方が主鎖の炭素であるか（サイド・ツー・テール）、あるいは両端が側鎖であるか（サイド・ツー・サイド）に基づいて決定しました。

分析の結果、マクロ環状ペプチドが最も多く、特定された環状ペプチドの半数以上を占めており、次いで二環性および多環性構造が多いことが明らかになりました（図5A参照）。対照的に、環状ジペプチドやトリペプチドは最も少なく、安定性と機能の多様性に優れる大型のペプチドが治療用途において一般的に好まれる傾向が示唆されました。

環化戦略の中では、ヘッド・ツー・テール環化が最も支配的であり、特定された環状ペプチドの約3分の2を占めました。次いでサイド・ツー・テール環化、混合環化が続きます。ヘッド・ツー・サイドおよびサイド・ツー・サイド環化はごく一部にとどまっており、これらの環化様式はあまり好まれていないか、あるいは研究が進んでいない可能性があります（図5B参照）。

ペプチドの種類と環化戦略の共起分析により、ヘッド・ツー・テール環化ペプチドの多くがマクロ環状構造を形成する一方、サイド・ツー・テール環化や混合環化は、二環性／多環性構造や、テトラペプチドやペンタペプチドといったより小さな環サイズの形成に多様に寄与していることが明らかになりました（図5C参照）。全体として、これらの知見は、環化戦略と最終的なペプチド構造の間に強い相関関係があることを裏付けています。

環化結合と化学的／バイオコンジュゲート修飾

環状ペプチドは、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合など、多様な環化結合によって安定化させることができ、それぞれが独自の構造的・機能的特性を付与します。

システイン残基間で形成されるジスルフィド結合は最も一般的なものの一つであり、構造的な剛性を付与しますが、酸化還元反応の影響を受けやすいという側面があります。チオエーテル結合やエーテル結合は、還元やタンパク質分解に対して耐性があるため、ジスルフィド結合と比較して化学的安定性が向上します。

環状ペプチドにおけるエステル結合は、プロテアーゼ耐性、溶解性、立体配座の制御を向上させ、安定性や薬物様特性の改善に有用です。一方、チオエステル結合は、アシル転移を可能にし、効率的なマクロ環化を促進し、生物学的経路を模倣することで、天然の生合成や合成環化において重要な役割を果たします。さらに、環状ペプチドのアミド結合をエステル結合に置換することで、膜透過性を向上させることも可能です。これらの環化結合は、安定性、バイオアベイラビリティ、標的親和性を調節することで、環状ペプチドの治療薬としての可能性を直接的に左右します。

ペプチドに対する化学的またはバイオコンジュゲート修飾は、新規ペプチド実体の合理的設計および機能的レパートリーの拡大における基本的な戦略です。確立された化学的手法を適用することで、主要な物理化学的パラメータを調節することが可能です。これには、正味電荷、疎水性、立体配座の柔軟性、両親媒性、およびペプチドの安定性と生物学的性能を決定づける配列組成などが含まれます。

こうした標的を絞った修飾により、研究者は天然ペプチドが持つ固有の限界を克服し、薬物動態の改善、生物活性の向上、治療適応範囲の拡大を実現できます。修飾戦略の継続的な進歩はペプチド科学の発展を牽引しており、修飾ペプチドはメカニズム研究やトランスレーショナルリサーチのための多用途なプラットフォームとして確立されています。

重要な修飾とその意義を以下の表にまとめました。

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表1：ペプチド修飾とその意義。出典：CAS Content Collection。

当社の分析では、表1に記載された環化結合（ジスルフィド結合およびチオエーテル結合）と化学修飾に焦点を当てました。ジスルフィド結合が最も一般的であり、次いでチオエーテル結合が多く見られました。化学修飾の中ではN-メチル化が最も多く、次いで複合的な修飾（複数の変更を伴うもの）や脂質化が続きました。糖鎖付加、PEG化、硫酸化、リン酸化は比較的稀でした。これは、これらの修飾がより特殊な目的で使用されるためであり、ペプチドクラス全体に広く適用されるというよりは、溶解性、バイオアベイラビリティ、または標的指向性を高めるために用いられる傾向があるためと考えられます（図6Aを参照）。

修飾とペプチドタイプの共起分析により、マクロ環状ペプチドや二環式／多環式ペプチドのような大型のペプチドは多様かつ広範な修飾を示す一方、小型のペプチドは修飾が少ない傾向にあることが明らかになりました（図6Bを参照）。この傾向は、構造の複雑さが機能調整の機会を広げ、それが治療効果の最適化に不可欠であることを示唆しています。

また、様々なペプチドタイプと投与経路、主要な治療領域、および潜在的な分子標的との間の共起関係についても調査しました。図7に示すように、ペプチドの設計上の特徴と推奨される投与経路との間には、いくつかの相関傾向が見て取れます。

• 経口、直腸、および静脈内（I.V.）投与経路がほぼすべてのペプチドクラスで主流となっており、これらの経路が多様なペプチド構造にとって依然として最も実現可能性が高いことを示しています。マクロ環状、二環式、および多環式ペプチドは、その優れた代謝安定性と構造的剛性により、経口および静脈内投与で多く用いられています。

• 皮下（S.C.）および経皮投与経路に関連する環状ペプチドは、当社のデータセットでは少数でした。マクロ環状および多環式ペプチドは、筋肉内および鼻腔内投与ではあまり優勢ではありません。これらのペプチドはサイズが大きく、剛性が高く、水溶性が限られており、吸収性が低いため、筋肉内および鼻腔内投与には不向きです。これらの経路は、薬剤が全身循環へ迅速に吸収されることに依存しているためです。

• 中間サイズの環状ペプチド（テトラペプチドやペンタペプチドなど）の一部については、筋肉内および鼻腔内投与への適用が検討されています。

• 局所投与経路は、主に細菌性の皮膚感染症やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患に対して検討されているようです。

• 環化タイプの中では、ヘッド・ツー・テール型、サイド・ツー・テール型、および混合型が、経口、直腸、および静脈内投与経路と最も高い共起率を示しており、これは高い安定性とプロテアーゼ耐性に起因するものと考えられます。

修飾パターンの詳細な検討により、化学的戦略の違いが特定の投与経路への適合性にどのような影響を与えるかが明らかになりました。

• N-メチル化は、経口、直腸、静脈内投与のいずれにおいても極めて高い共起性を示しており、水素結合ドナーを減らすことでプロテアーゼ耐性を高め、膜透過性を改善するという周知の役割が裏付けられています。

• ジスルフィド結合およびチオエーテル結合も主要な投与経路全体で顕著に共起しており、ペプチドの二次構造を安定化させ、コンフォメーションを固定して代謝安定性を高めるために広く利用されていることが反映されています。

• 糖鎖修飾と脂質修飾は明確な分布を示し、主に経口投与経路と共起しています。

• PEG化は主に静脈内投与製剤と共起する修飾であり、半減期の改善に寄与しています。

• 複数の修飾を組み合わせた複合的修飾のカテゴリーは、主要な投与経路と顕著に共起しています。これは、ペプチド医薬品の開発者が、これらの経路に伴う多面的な障壁を同時に克服するために、組み合わせ化学的修飾戦略を採用していることを示しています。

次に、環状ペプチドと様々な疾患との共起関係を調査したところ、ほぼすべての治療領域においてマクロ環状ペプチドが極めて高い存在感を示していることが確認されました。特にがん、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患との共起性が非常に高いことが分かりました（図8参照）。

この傾向は、マクロ環状化合物の構造的利点（安定性の向上、標的結合のための表面積の確保、従来は創薬困難とされていた標的を調節する能力）を裏付けるものであり、これらの疾患におけるメカニズム上の課題とよく合致しています。

マクロ環状ペプチド以外では、二環性および多環性ペプチドもすべての治療領域で比較的高い共起性を示しています。環状ペンタペプチドやテトラペプチドも顕著な共起性を示しますが、その程度ははるかに低く、これらの骨格は剛直性と選択性の面で評価されているものの、適用範囲が狭いか、合成上の制約が大きいことが示唆されます。

分析の結果、自己免疫疾患などいくつかの特定のホットスポットが浮き彫りになりました。環状ペンタペプチド、マクロ環状ペプチド、二環性または多環性ペプチドが広く研究されているようです。全体として、環状ジペプチドおよびトリペプチドは、ほとんどの治療領域において適用範囲が限定的であると考えられます。

環化パターンと治療領域の共起関係からは、ヘッド・ツー・テイル（頭尾間）環化ペプチドが好まれる傾向が明確に示されています。これは、複雑な化学的手法を導入することなく、コンフォメーションの固定とプロテアーゼ耐性を確実に付与できるためです（図9参照）。

修飾の中では、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、N-メチル化、および複合的修飾が、すべての治療領域において高い共起性を示しています。その他の修飾の相対的な共起性は、それらの利用が広範な適用性を持つというよりは、選択的であることを示唆しています。

CASの専門家がキュレーションしたコンセプトデータを活用し、特定した環状ペプチドと頻繁に共起するタンパク質を特定することで、ペプチドの種類、環化戦略、化学的修飾に関連する傾向を把握しました。図9に示すこれら10の潜在的な分子標的は、多様な細胞内コンパートメントや機能にまたがるものですが、環状ペプチド医薬品の標的として魅力的な共通の特性を備えています。

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特定された標的には、細胞表面の免疫調節因子（PD1/PDL1/PDL2）、細胞内シグナル伝達タンパク質（Ras、SOS1、STAT3）、核内因子（TP53、MDMファミリー）、分泌酵素（第IIa因子）、炎症性メディエーター（TNFスーパーファミリー）、代謝受容体（MCRファミリー）が含まれ、その多くががん、自己免疫疾患、代謝性疾患において重要な意味を持っています。第IIa因子やTNFスーパーファミリーのような創薬が容易な標的から、RasやTP53のように歴史的に「創薬困難」とされてきたタンパク質まで、従来の創薬可能性は大きく異なりますが、いずれもタンパク質間相互作用（PPI）への関与、広範な結合インターフェース、あるいは天然ペプチドリガンドの認識といった特性により、環状ペプチドの実行可能な標的となっています。

環状ペプチドに関する文献にこれらの標的が頻繁に登場することは、その治療上の重要性と、環状ペプチドが提供する独自の利点を反映しています。すなわち、浅いPPIインターフェースに対する広い結合表面、コンフォメーション固定による選択性の向上、細胞内標的に向けた膜透過性の調整、そして従来の低分子では到達できなかった結合部位へのアクセス能力であり、これらが従来困難であった治療標的へのアプローチを可能にしています。なお、これらの文献のすべてが、当該タンパク質を環状ペプチド医薬品の直接的な標的として言及しているわけではなく、他の文脈で言及されている可能性がある点には留意が必要です。

図9は明確なパターンを示しています。マクロ環状ペプチドは、PD-1/PD-L1、Rasファミリー、SOS1に関連するものなど、いくつかの分子標的と共起しています。これは、ペプチドライブラリーにおいてマクロ環状骨格が強く好まれていることを示しており、そのコンフォメーションの剛直性と安定性が理由であると考えられます。

ヘッド・ツー・テイル環化が主要な戦略として浮上しています。サイド・ツー・テイル環化や混合環化アプローチは、MDM、p53、第IIa因子などのタンパク質でより多く見られ、N-メチル化のような化学的修飾はRasタンパク質と関連付けられることが多いようです。ジスルフィド架橋や多重修飾は広範に見られ、安定性と透過性の向上を目指した設計手法が反映されています。

経口投与可能な環状ペプチドの課題と展望

Traditional biologics, such as monoclonal antibodies and recombinant proteins, have revolutionized the treatment of diseases ranging from cancer to autoimmune disorders. Their ability to engage PPIs with high specificity has enabled the targeting of previously “undruggable” pathways. However, these macromolecules are limited by their need for parenteral administration, which reduces patient compliance, increases healthcare costs, and complicates treatment logistics, especially for chronic conditions requiring frequent dosing. 

Conversely, small molecules offer oral bioavailability and ease of administration but often lack the surface area and conformational flexibility needed to effectively modulate PPIs. This dichotomy has created a therapeutic void: targets that demand the precision of biologics but the delivery simplicity of oral drugs remain largely inaccessible. Cyclic peptides, with their intermediate size and tunable properties, are uniquely positioned to fill this gap.

Our analysis of the cyclic peptides dataset revealed distinct trends in the exploration of different drug administration routes across literature. Overall, the oral route dominated the field, accounting for the largest proportion of publications (see Figure 10) and showing a sharp and sustained rise in interest over the past decade. This trend reflects the growing emphasis on improving the oral bioavailability and stability of cyclic peptides, an area historically considered challenging due to their size and polarity. In comparison, other routes, including rectal, I.V., S.C., transdermal, topical, intramuscular, and nasal, appear far less represented with relatively modest and stable publication numbers over time.

Key challenges in oral delivery of cyclic peptides 

The poor oral bioavailability of cyclic peptides stems from numerous interdependent factors, including physicochemical constraints, gastrointestinal (GI) tract biology, enzymatic degradation, active efflux, and first-pass metabolism, which result in low and variable oral absorption:

1. Physicochemical limitations: Most cyclic peptides possess high molecular weights (typically >500 Da), large polar surface areas, and numerous hydrogen-bond donors and acceptors, which violate conventional oral drug design rules such as Lipinski’s Rule of Five and Veber’s criteria. These properties limit passive membrane permeation, a key requirement for oral absorption. 

Cyclization can reduce conformational flexibility and mask polar groups through intramolecular hydrogen bonding, improving proteolytic stability and sometimes permeability. However, residual polarity, size, and excessive rigidity still hinder transcellular diffusion and paracellular passage. Achieving a balance between aqueous solubility (for dissolution in GI fluids) and lipophilicity (for membrane partitioning) remains a major formulation challenge. These physicochemical barriers are fundamental drivers of low permeability observed in in vitro models like Caco-2 cells and in vivo studies.  

‍2. Enzymatic degradation and chemical instability: The alimentary canal and the brush border present a rich complement of proteases (pepsin, trypsin, chymotrypsin, brush-border peptidases) and acidic/alkaline microenvironments that cleave peptide bonds or modify labile side chains. While cyclization frequently increases protease resistance relative to linear peptides, many cyclic scaffolds still present susceptible linkages or solvent-exposed residues that enzymes can attack. Moreover, pH-dependent chemical reactions (deamidation, epimerization) can further reduce the fraction of intact drug reaching absorptive surfaces.  

‍3. Mucus barrier and epithelial architecture: The mucus gel overlaying the epithelium acts as a barrier by trapping or slowing the diffusion of molecules that interact with mucin, especially large, charged, or hydrophobic peptides, thereby reducing their effective concentration at the epithelial surface. Studies show that cyclic peptides like cyclosporin A can aggregate gel-forming mucins (MUC2, MUC5AC, MUC5B), further impeding their diffusion. 

Beyond the mucus layer, tight junctions restrict paracellular transport to small solutes (typically <500 Da), effectively excluding most cyclic peptides. These junctions form a selectively permeable barrier that blocks macromolecules and peptides from passing between epithelial cells. Dedicated uptake transporters for large cyclic scaffolds are rare. As a result, cyclic peptides rely on transcellular passive diffusion or receptor-/lectin-mediated endocytosis, which are often inefficient.  

‍4. Active efflux and first-pass metabolism: Many peptide and macrocyclic scaffolds are substrates for efflux pumps such as P-glycoprotein (P-gp) and multidrug resistance proteins (MRPs), which actively transport them back into the intestinal lumen, thereby reducing net uptake and limiting oral bioavailability. Even when peptides are taken up into enterocytes, they may undergo degradation by intracellular and hepatic enzymes, resulting in substantial first-pass metabolic loss and contributing to interindividual variability in systemic exposure. 

Cyclosporine A, a classic example of an orally available cyclic peptide, illustrates how formulation strategies (e.g., microemulsions, liposomes, cyclodextrin complexes) and interactions with transporters like P-gp can lead to a wide range of bioavailability across different patient populations and product types.

‍5. Pharmacokinetic variability and clinical implications: The combined effect of dissolution variability, GI transit, fed/fasted state, microbiome interactions, and transporter/enzyme expression results in erratic PK profiles for many orally dosed cyclic peptides. Low absolute bioavailability often necessitates large oral doses or parenteral alternatives, increasing cost and reducing patient convenience and compliance. 

Strategies to overcome challenges in oral delivery  

To translate cyclic peptides into practical oral therapeutics, contemporary strategies operate at three complementary levels: (1) molecular engineering to improve intrinsic permeability and stability, (2) formulation and excipient strategies to protect and present peptides to absorption sites, and (3) device- and platform-level innovations that bypass or actively traverse physiological barriers. Integration across levels, “molecule + formulation + device”, defines successful programs. 

1. Molecular and chemical design:

a. Backbone modifications and noncanonical residues: Chemical modifications, such as N-methylation, incorporation of D-amino acids, β-amino acids, and peptidomimetic linkers (e.g., azapeptides, amide isosteres), reduce hydrogen bond donors and proteolytic susceptibility, enhancing membrane permeability and metabolic stability. For example, incorporating D-amino acids into somatostatin analogs leads to increased stability and prolonged half-lives. N-methylation has been used to develop peptide drugs like D-amino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP, a synthetic form of vasopressin), which exhibits improved stability and antidiuretic activity. Combining N-methylation with head-to-tail cyclization has yielded peptides with improved oral absorption profiles. Our analysis in Figure 7 also shows the importance of these two in the oral route of administration.  

b. Lipidation and prodrugs: Lipidation, the chemical attachment of acyl or alkyl lipid chains to peptides, enhances amphipathicity and is widely employed to improve pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. A recent study demonstrated the design and synthesis of cyclic lipidated peptides derived from the C-terminal region of Cx43, aimed at inhibiting hemichannel activity and targeting cardiac endothelium. The prodrug strategy involves chemically modifying peptides into inactive forms that are converted back into active drugs post-absorption. This approach improves key properties such as lipophilicity, membrane permeability, and metabolic stability. Common modifications include masking polar groups through esterification, altering amide bonds to evade enzymatic degradation, and attaching cleavable pro-moieties that aid transport and are activated enzymatically or chemically after uptake. 

c. Chameleonic design and intramolecular H-bonding: One promising strategy to enhance the oral bioavailability of cyclic peptides involves engineering chameleonic behavior, which is the ability of a molecule to adopt different conformations depending on its environment. In aqueous conditions, such peptides expose polar groups to maintain solubility, while in low-polarity environments like lipid membranes, they fold to form intramolecular hydrogen bonds, effectively masking polar functionalities and facilitating passive diffusion across membranes. Recent molecular dynamics studies have shown that cyclic peptides can transition between open (soluble) and closed (membrane-permeable) conformations at polar/apolar interfaces, such as those found in lipid bilayers. This conformational adaptability is critical for crossing cellular membranes and is increasingly being incorporated into rational design frameworks for orally bioavailable macrocycles.

d. AIおよび計算予測：環状ペプチドの膜透過性やカメレオン的挙動を予測するために特別に訓練された最新の機械学習ツール（CycPeptMPやその他のAIモデルなど）は、良好な経口吸収特性を持つ配列の特定を加速させ、合成前のライブラリー規模での事前選別を可能にしています。こうした計算科学の進歩は、創薬期間を急速に短縮し、創薬化学の取り組みを効率化しています。

2. 製剤および添加剤戦略：
a. 脂質ベースのシステム：自己乳化型薬物送達システム（SEDDS）は、油、界面活性剤／共界面活性剤、溶媒／共溶媒の等方性混合物であり、水性流体中で希釈されると自然に乳化します。経口ペプチドに対するこのシステムの新たな可能性は、疎水性イオンペアリング（HIP）の原理を用いてペプチドを油相に溶解させ、ペプチドの親油性を高められることを示した一連の最近の研究から明らかになりました。脂質ベースのナノ粒子（リポソーム、固体脂質ナノ粒子（SLN）、ナノ構造脂質キャリア（NLC）など）は、ペプチド送達のもう一つのアプローチを提供します。これらは可溶化を改善し、無極性の環状ペプチドを安定化させ、リンパ管輸送を促進します。これはシクロスポリン（ネオーラル®）の製品化で実証されており、現在も新しいマクロサイクルに応用され続けています。

b. 高分子ナノ粒子および粘膜付着剤：ポリ乳酸・グリコール酸共重合体（PLGA）、ポリ乳酸（PLA）、キトサン、ポリヒドロキシアルカノエート（PHA）、チオール化ポリマーシステムといった生分解性・生体適合性ポリマーから一般的に作られる高分子ナノ粒子は、ペプチドをマトリックス内に封入したり、表面に吸着させたりすることができます。この機能により、ペプチドは管腔内の酵素から保護され、制御放出が可能となり、粘膜付着によって滞留時間が増加します。

キトサン誘導体は、タイトジャンクションを一時的に調節して細胞間輸送を促進することも可能です。透過性調節の安全性と可逆性は重要な懸念事項です。オクトレオチドを負荷したプレ活性化チオール化キトサンナノ粒子は、ラットにおいて全身曝露量を増加させ、低血糖作用を持続させました。

c. 腸溶性およびpH応答性コーティング：腸溶性ポリマーは、ペプチドを胃酸から保護し、吸収の可能性が高い腸内で放出させます。スマートポリマーは、標的となる腸管部位でペイロードを放出することで、曝露ウィンドウをさらに絞り込み、早期分解を低減します。

d. プロテアーゼ阻害剤および透過促進剤との配合：酵素阻害剤の併用は、トリプシンやキモトリプシンなどの消化酵素を一時的に阻害することで、消化管内でのペプチドの分解を防ぐために用いられます。アプロチニン、大豆トリプシン阻害剤、バシトラシンなどの薬剤は、前臨床試験においてペプチド吸収の改善を示しています。しかし、安全性、通常の消化への干渉、規制上の課題に関する懸念が、その臨床応用を制限しています。

透過促進剤は、腸上皮の透過性を一時的に高め、膜透過性の低いペプチドの吸収を可能にします。これらは、タイトジャンクションを開く（細胞間輸送を促進する）、細胞膜を破壊する（細胞内取り込みを促進する）、および排出トランスポーターを阻害して細胞内の薬物濃度を高める、といった作用機序で機能します。注目すべき臨床例として、2020年6月にFDAに承認されたMYCAPSSA®（オクトレオチド）があります。これはTransient Permeation Enhancer（TPE®）技術を採用しており、オクトレオチドとカプリル酸ナトリウムの油性懸濁液を含む腸溶性カプセルで、タイトジャンクションを一時的に開くことで吸収を改善します。

3. デバイスおよびプラットフォームレベルのイノベーション：

a. 経口摂取型マイクロニードル／生物学的製剤デバイス：次世代の経口摂取型デバイスは、従来の吸収障壁を物理的に回避し、消化管粘膜を介した生物学的製剤の直接的な移行を可能にすることで、経口送達を再定義しています。自己配向型ミリメートルスケールアプリケーター（SOMA）は、胃壁を貫通することなく高分子を胃粘膜に注入する概念実証を達成しており、全身送達のための新しい経路を提供しています。

同様に、Rani Therapeutics社のRaniPill™プラットフォーム（経口摂取型マイクロニードルカプセル）は、有望な前臨床データおよび初期のヒト臨床データに裏打ちされ、臨床評価へと進んでいます。LUMIデバイスは腸内で展開して薬物を充填したマイクロニードルを放出する仕組みで、ブタにおいて組織損傷なしに10%を超えるバイオアベイラビリティを達成しました。

ブタを用いた最近の研究では、液体注入型SOMA（L-SOMA）により、30分以内に皮下注射に匹敵する血中薬物濃度を達成し、最大80%のバイオアベイラビリティが得られました。新しい自己展開型近接送達デバイスは、ラットおよびブタにおいてインスリンやナイシンといった高分子の経口送達を促進し、吸収量をそれぞれ最大12倍および4倍に増加させました。

これらのプラットフォームは、特定の高分子において非経口投与に匹敵する全身曝露量を達成可能です。広範な化学的・製剤的最適化を行っても透過しなかったペプチドを送達できるその能力は、経口生物学的製剤送達におけるパラダイムシフトを意味します。一貫した標的化と長期的な安全性についてはさらなる検証が必要ですが、これらの技術は環状ペプチドのバイオアベイラビリティの課題を克服するための変革的な一歩となります。

b. 高速および対流型送達カプセル：機械的または流体力学的な力を用いて腸組織を一時的に貫通または透過させる新しいプラットフォーム（高速ジェットカプセル、拡張構造体など）が開発されており、酵素への曝露を抑えつつ、無傷のペプチドを粘膜下組織へ送達できる可能性を示しています。

c. トランスポーターの活用およびバイオミメティック結合：ペプチドを内因性腸管トランスポーター（胆汁酸、ジペプチドモチーフ）に認識される分子部位と結合させることで、受容体またはキャリアを介した取り込みが可能になります。この戦略は宿主の生理機能を活用して能動的な取り込みを行うものであり、前臨床プログラムで検討が進められています。

経験上、すべての環状ペプチドに有効な単一の戦術は存在しません。合理的な配列設計（N-メチル化、非天然型残基）、予測AIによる選別、保護・標的化製剤（脂質、ナノ粒子、腸溶性コーティング）、そして必要に応じたデバイスベースの送達を組み合わせた統合的なソリューションこそが、臨床的に意味のある経口バイオアベイラビリティを達成する最善の機会を生み出します。

環状ペプチドの臨床的展望

環状ペプチド治療薬は、70年以上にわたる規制当局の承認実績があり、臨床的に重要な意義を持っています。初期の承認薬（1940年代〜1970年代）は、主にバシトラシン、ポリミキシンB、バンコマイシンなどの抗菌薬であり、静脈内投与または局所投与で用いられました。特筆すべきは、この時代のいくつかの化合物が構造上の重要な要素としてチオエーテル結合を利用している点であり、バシトラシン、シクロスポリン、ロミデプシンなどがこれに該当し、その立体配座の安定性と生物活性に寄与しています。

ダルババンシンやオリタバンシンといった現代の抗生物質、および一部の免疫調節薬では、半減期の延長や組織浸透性の向上といった薬物動態特性を改善するために、脂質化や糖鎖修飾が戦略的に採用されています。もう一つの重要かつ頻繁な修飾はN-メチル化であり、これは環状ペプチドの立体配座、水素結合能、親油性を変化させ、膜透過性と経口バイオアベイラビリティを向上させます。シクロスポリン、バンコマイシン、ダプトマイシン、ロミデプシンなど、承認済みの複数の薬剤が修飾としてメチル化を利用しています。

ジスルフィド結合の形成は、複数の治療クラスにわたる重要な構造的特徴であり、承認された52化合物のうち23化合物が、立体配座の制約とタンパク質分解に対する安定性をもたらす分子内ジスルフィド架橋を含んでいます。我々の分析では、ジスルフィド結合は最近研究されている環状ペプチドにおいても重要な特徴であり続けています（図5参照）。ジスルフィド結合を持つ承認済みの環状ペプチドには、オキシトシン、バソプレシン、カルシトニン誘導体などのホルモンアナログや、オクトレオチド、ランレオチドなどのソマトスタチンアナログが含まれます。対照的に、チオエーテル結合は一般的ではありませんが、特定の化合物クラス、特にロミデプシンやシクロスポリンにおいて戦略的に重要です。

最近の承認薬（2020年〜2023年）には、肥満症（セトメラノチド）、重症筋無力症（ジルコプラン）、侵襲性真菌感染症（レザファンギン）に対する革新的な治療薬が含まれており、満たされていない医療ニーズに対処する環状ペプチドの継続的な汎用性が示されています。近年の開発では、自己免疫疾患、腫瘍学、代謝症候群などの複雑な病態を標的とする高度に設計されたペプチドが急増しています。分子量範囲は約540 g/mol（ロミデプシン）から43,000 g/mol超（ペグセタコプラン）へと劇的に拡大しており、これはバイオコンジュゲーション技術および構造ベースの創薬設計における大きな進歩を反映しています。

環状ペプチドの治療領域は引き続き目覚ましい成長を遂げており、現在、臨床開発において多くの有望な候補が進行中です：
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腫瘍学の適応症

• Certepetide (LSTA-1)は、腫瘍の血管新生および転移の主要な媒介因子であるαvインテグリンとニューロピリン-1（NRP-1）の両方を同時に標的とする環状ペプチド（989.09 g/mol）です。Certa Therapeutics社によって開発され、現在、転移性膵管腺癌を対象とした第II相試験（NCT05042128）が進行中です。

• Paluratide (LUNA18)は、中外製薬が開発した大環状化合物（1,437.68 g/mol）であり、これまで創薬困難とされてきたRAS-SOS1相互作用を阻害することで、KRAS変異固形がんを標的とします。現在、経口単剤療法およびセツキシマブとの併用療法として第I相試験（NCT05012618）が行われており、クラス初の経口RAS標的治療薬となる可能性を秘めています。

• VT1021は、Vigeo Therapeutics社が開発した環状ペプチド（638.76 g/mol）であり、膠芽腫における腫瘍の免疫回避に対抗するため、CD36/CD47免疫チェックポイント軸を標的とします。現在、膠芽腫の免疫抑制的な微小環境を調節し、血液脳関門を透過する治療薬という重要なニーズに応えるべく、第III相試験（NCT03970447）が進行中です。

• 抗体薬物複合体（ADC）の分野では、Zelenectide pevedotin (BT8009)が注目されています。これはBicycle Therapeutics社が開発した二環性ペプチド薬物複合体（約4,171 g/mol）で、環状ペプチドの選択性と細胞毒性を組み合わせることで、ネクチン-4発現腫瘍を標的とします。現在、尿路上皮がんを対象とした第III相試験（NCT06225596）およびネクチン-4を発現する進行悪性腫瘍を対象とした第II相試験（NCT04561362）が実施されています。

非腫瘍領域の適応症

• AZP-3813は、先端巨大症を対象に第I相開発中の環状ペプチド成長ホルモン受容体拮抗薬です。皮下投与により、ソマトスタチンアナログに代わる選択性が高く副作用の少ない治療選択肢となることが期待されています。

• Icotrokinraは、Johnson & Johnson社とProtagonist Therapeutics社が共同開発した経口環状ペプチド（約1,900 g/mol）で、乾癬や潰瘍性大腸炎などの免疫介在性疾患を治療するためにIL-23受容体を標的とします。現在、中等症から重症の乾癬性関節炎（NCT06878404）および潰瘍性大腸炎（NCT07196748）を対象としたICONICプログラムの一環として第III相試験が進行中であり、注射剤の生物学的製剤に代わる利便性の高い経口治療薬として期待されています。

• MK-0616は、Merck社が開発したPCSK9阻害環状ペプチド（1,722.09 g/mol）であり、高コレステロール血症の経口治療薬として第III相試験（NCT06492291）に到達しました。これは経口ペプチド送達における重要な進歩であり、注射型PCSK9阻害薬と同等の有効性を、経口投与の利便性とともに実現する可能性があります。

• PL8177は、Palatin Technologies社が開発した腸管限定型の経口環状ペプチド（996.13 g/mol）であり、活動性潰瘍性大腸炎を対象にメラノコルチン-1受容体を標的として、現在第II相試験（NCT05466890）が進行中です。

• PL9643も同じくPalatin Technologies社によるもので、ドライアイ疾患を対象に複数のメラノコルチン受容体（MC1R/3R/4R/5R）を標的とする環状ペプチドです。点眼薬として開発されており、現在第II相試験（NCT05201170）が行われています。

• Rusfertide (PTG-300)は、Protagonist Therapeutics社が開発した環状ペプチド（2,441.96 g/mol）で、真性多血症の治療に向けてヘプシジン経路を標的とし、皮下投与されます。従来の瀉血療法に代わるメカニズム的に新規な治療法として、第III相試験（NCT05210790）まで進んでいます。

• Solnatide (AP301)は、APEPTICO社が開発した環状ペプチド（1,923.10 g/mol）で、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）における肺胞液の排出を促進するため、吸入投与により上皮ナトリウムチャネル（ENaC）を標的とします。現在第II相試験（NCT03567577）が進行中であり、既存の有効な治療法がほとんどないクリティカルケア領域の適応症に取り組んでいます。

これら11種類の環状ペプチドは、腫瘍学、炎症性疾患、血液学、クリティカルケア、内分泌学、循環器内科といった幅広い分野での成功を通じて、ペプチド医薬品というクラスの成熟を証明しています。標的、送達システム、治療用途の多様性は、複雑な医学的課題に対処する上での環状ペプチド骨格の汎用性を浮き彫りにしています。
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環状ペプチドの今後の展望

環状ペプチドは、低分子医薬品と生物学的製剤のギャップを埋める、創薬における変革的なモダリティとして台頭しました。その独自の構造的特徴、コンフォメーションの剛直性、優れたタンパク質分解耐性、そして高い標的特異性は、これまで「創薬困難」とされてきた標的に対処するための理想的な候補となります。しかし、顕著な成功にもかかわらず、多くの課題が残されており、それと同時に今後の研究に向けた多くの刺激的な機会も存在します。

1. 経口バイオアベイラビリティと細胞透過性の向上：環状ペプチド治療薬にとって最も重要な課題の一つは、特に細胞内標的を対象とする場合、経口バイオアベイラビリティと細胞内取り込みを達成することです。透過性向上の最前線には構造修飾があります。骨格アミドのN-メチル化は、シクロスポリンのような成功した経口環状ペプチドで実証されているように、標的親和性を維持しながら極性表面積を減少させるのに有効です。D-アミノ酸やβ-アミノ酸を含む非天然アミノ酸の導入は、透過性を高めるだけでなく、タンパク質分解耐性も付与します。セマグルチドの脂肪酸修飾に代表される脂質化戦略も、膜透過性と薬物動態プロファイルの両方を改善する有望な手法として示されています。

製剤アプローチも同様に重要です。カプリン酸ナトリウムやSNAC（サリチル酸ナトリウム-N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸）などの腸管透過促進剤は、これまで非経口投与に限られていたペプチドの経口投与を可能にしました。固体脂質ナノ粒子や高分子ミセルなどのナノ粒子カプセル化システムは、環状ペプチドを酵素分解から保護しつつ、細胞間輸送を促進します。マイクロニードルパッチは、消化管の障壁を完全に回避する経皮投与ルートとして期待されています。さらに、ペプチドトランスポーター（PepT1、PepT2）を介した能動輸送や、トランスサイトーシス経路を利用するように環状ペプチドを設計することで、経口バイオアベイラビリティを大幅に向上させることが可能です。これらの革新技術は、今後10年以内に環状ペプチドを注射剤から患者に優しい経口治療薬へと移行させることを約束しています。

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2. デノボ設計とAI主導の創薬：環状ペプチド創薬の状況は、天然物の修飾から、AIを活用した計算によるデノボ設計へと急速に進化しています。Heinis氏らが強調したように、「合理的な設計とインビトロ進化に基づく新しい強力な技術により、自然界には解決策が存在しない標的に対しても、環状ペプチドリガンドをデノボで開発することが可能になりました」。変分オートエンコーダー（VAE）や敵対的生成ネットワーク（GAN）などの生成AIモデルは、最適化された特性を持つ環状ペプチド配列の設計を可能にしました。より最近では、CycleDesignerやRFpeptidesのような拡散モデルが、成功したペプチド構造から学習することで、新規の大環状骨格を生成する有望な成果を示しています。

CCPepやPepThink-R1を含む強化学習（RL）フレームワークは、親和性、選択性、安定性、透過性のバランスをとるなど、複数の特性を同時に最適化します。PepFlow（フローマッチング生成モデル）、CycPeptMPNN（環状ペプチド用グラフベースニューラルネットワーク）、MultiCycPermea（マルチモーダル透過性予測）、CyclicChamp（エネルギーベースのヒューリスティック設計）といった専門プラットフォームは、環閉鎖の適合性、コンフォメーションの好み、膜透過性といった特有の課題に対処しています。

構造予測ツールも進化しています。AlphaFold3とその適応版（例：AfCycDesign）は、現在、非天然アミノ酸やジスルフィド結合を持つ環状ペプチドを原子レベルの精度でモデル化します。Rosetta、Des3PI、およびPythonパッケージのcyclicpeptideは、構造モデリングと予測分析を統合し、初期段階の特性解析を可能にしています。統合モデリングスイートやNCPepFoldのような機械学習ガイド付きツールは、最適な環化戦略と環コンフォメーションを予測し、設計から検証までのパイプラインを加速させています。

これらのAI駆動型プラットフォームと自動合成・スクリーニングを組み合わせることで、創薬期間を劇的に短縮し、これまで困難とされていた標的においても、環状ペプチド開発を数年から数ヶ月へと変革できる態勢が整いつつあります。

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3. 創薬可能なプロテオームの拡大：環状ペプチドは、転写因子、足場タンパク質、天然変性タンパク質など、これまで創薬不可能と考えられていたタンパク質標的へのアプローチを可能にしています。これらの分子は、浅い表面や動的な表面に結合し、構造変化を誘発して、タンパク質間相互作用（PPI）を阻害します。注目すべき成功例として、MDM2-p53相互作用の阻害、BCL-2ファミリータンパク質の調節、およびかつては困難とされたRASエフェクター複合体を標的とする環状ペプチドが挙げられます。

フラグメントベースおよび構造に基づいた設計の進歩と、mRNAディスプレイやファージディスプレイなどのディスプレイ技術の組み合わせにより、強力な環状結合因子の発見が促進されています。さらに、共有結合型ウォーヘッドを環状骨格に組み込むことで特異性が向上し、標的化能力が拡大しており、環状ペプチドは次世代創薬における多用途なツールとしての地位を確立しています。

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4. 新規環化および安定化技術：合成化学の進歩により、環状ペプチドの構造と安定性を精密に制御できるようになり、創薬の革新を推進しています。ヘッド・ツー・テイル、側鎖間（ジスルフィド架橋、ラクタム結合、炭化水素ステープルなど）、および主鎖環化を含む直交的な環化戦略は、構造の剛性とタンパク質分解耐性を向上させます。

シアノバクチンマクロシクラーゼ、スプリットインテインシステム、ソルターゼ媒介ライゲーションなどの酵素的手法は、穏和な条件下で部位特異的かつ痕跡を残さない環化を実現します。クリックケミストリー（CuAAC、SPAAC、テトラジン-アルケン環化付加など）は、生体直交的かつ迅速なマクロサイクル形成を可能にします。ルテニウム触媒による閉環メタセシスやパラジウム触媒によるクロスカップリングなどの金属媒介技術は、構造的な剛性を導入し、芳香族リンカーの組み込みを可能にします。

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5. コンジュゲーションおよび多機能プラットフォーム：環状ペプチドは、従来の単一薬剤モダリティを超えた、多機能な治療プラットフォームのための汎用性の高い骨格として登場しました。ペプチド-薬物コンジュゲート（PDC）は、標的特異性と細胞毒性ペイロードを組み合わせ、切断可能なリンカー（ヒドラゾン、ジスルフィド、カテプシン感受性など）や切断不可能なリンカーを用いて治療指数を向上させます。

二重特異性フォーマット（ペプチド二重特異性抗体を含む）は、複数の標的に同時に作用することを可能にし、免疫療法や耐性克服において期待されています。ナノ粒子コンジュゲーション戦略では、インテグリン標的送達のためにRGDのような環状ペプチドを利用し、体内動態を改善してオフターゲット効果を低減します。PROTACの応用において、環状ペプチドはPROTACの標的化を改善するために使用されており、標的タンパク質の分解を促進し、治療の範囲を拡大しています。

セラノスティクスプラットフォームは、環状ペプチドとイメージング剤（PETトレーサー、蛍光色素、MRI造影剤など）を統合し、薬物の分布と反応のリアルタイムモニタリングを可能にします。これらの多機能戦略により、環状ペプチドは次世代の精密医療における中心的なコンポーネントとしての地位を確立しています。

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6. 新たな治療領域：環状ペプチドは、神経変性疾患に関与する細胞内PPIを標的とできる神経疾患など、新たな領域への拡大が期待されています。代謝性疾患における可能性も高まっており、糖尿病や肥満などの疾患に対して、経口投与可能なマクロ環状ペプチドの研究が進められています。希少疾患や遺伝子制御の分野では、環状ペプチドはRNA結合タンパク質や希少疾患および遺伝子制御のエピジェネティック制御因子のモジュレーターとして浮上しています。さらに、その構造的な多様性により、抗菌薬耐性との闘いにおいて有望な候補となっており、耐性メカニズムを誘発することなく細菌の病原性経路を阻害できる新規骨格を提供します。

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環状ペプチドは、生物学的製剤の選択性と低分子化合物の安定性のバランスを両立できるため、現在の創薬において重要な焦点となっています。合成、スクリーニング技術、設計戦略の最近の進歩により、多様でより医薬品らしい環状ペプチド構造の生成が容易になりました。この進歩は、過去数年間の出版物や特許の増加に明確に反映されており、学界および産業界からの関心が着実に高まっていることを示しています。

今後、バイオアベイラビリティ、製造、臨床応用に関連する残された課題に対処するための新しいツールが登場することで、この分野はさらに拡大するでしょう。全体として、環状ペプチドは実用的かつ多用途な治療モダリティとして台頭しており、技術の成熟に伴い、継続的な成長の可能性を秘めています。

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詳細については、当社の論文のChemRxivプレプリント「現代の創薬における環状ペプチド：トレンドと治療の方向性」をご覧ください。

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