Executive Summary
- 免疫肿瘤学，也称为癌症免疫疗法，利用人体免疫系统来靶向并杀灭癌细胞。
- PD-1/PD-L1 抑制剂已成为有效的免疫疗法，但并非所有患者都能对这些治疗产生响应。
- 许多免疫肿瘤学靶点正处于临床研究的不同阶段，且结果各异。
- 有效的精准肿瘤学治疗将覆盖多个靶点，并考虑到每位患者病情的差异。
在过去十年中，靶向 PD-1/PD-L1 通路的免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗，成为多种肿瘤类型的基石疗法。通过阻断这一抑制性通路，这些药物能够恢复细胞毒性 T 细胞对恶性细胞的活性，从而在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤等癌症中产生持久的临床响应。自具有里程碑意义的 帕博利珠单抗（pembrolizumab）于 2014 年获批以来，PD-1/PD-L1 抑制剂已改变了超过 15 种适应症的治疗方式，确立了该通路在免疫肿瘤学中的核心地位，并推动了全球近 500 亿美元 的年度市场规模。
然而，尽管它们具有变革性的影响，但 PD-1/PD-L1 抑制剂并非普遍有效。数据显示，即使对于 PD-L1 高表达的肿瘤患者， 超过 50% 的患者可能对 PD-1/PD-L1 阻断治疗无响应。肿瘤异质性、低突变负荷、抗原呈递受损以及免疫抑制性肿瘤微环境都是导致这些局限性的因素。T 细胞浸润程度低的“冷”肿瘤，如胰腺腺癌、胶质母细胞瘤和微卫星稳定型结直肠癌，对 PD-1/PD-L1 阻断治疗仍然具有耐药性。
在产生响应的患者中，获得性耐药性经常出现，其机制包括主要组织相容性复合体（MHC）表达缺失、替代性免疫检查点上调、T 细胞耗竭以及肿瘤微环境的动态重塑。鉴于这些挑战，研究人员识别并验证能够独立发挥作用或与现有疗法联合使用以改善患者预后的新靶点至关重要。
通过更多靶点扩展精准肿瘤学
免疫肿瘤学 领域 仍处于早期阶段。尽管 PD-1/PD-L1 抑制剂为免疫检查点调节建立了关键的概念验证，但其局限性凸显了对更广泛机制多样性的需求。鉴于肿瘤微环境的复杂性，单一靶点不太可能成为万能的解决方案。相反，有效的治疗策略将需要互补且多层面的方法。
在最近的一项 研究中，CAS 团队采用了一种综合方法，包括利用自然语言处理 (NLP) 技术，对 CAS Content CollectionTM 中超过 350,000 份与免疫肿瘤学相关的文献进行了分析， CAS Content CollectionTM这是全球最大的人工收录科学信息库。该分析确定了几个似乎正在为有效治疗策略铺平道路的新兴靶点。在本文中，我们提供了有关精选新兴免疫肿瘤学靶点的详细最新信息（见图 1），并探讨了该领域的发展现状。
图 1： 基于临床阶段和机制的各种新兴免疫肿瘤学靶点概览。来源：CAS Content Collection。
除 PD-1/PD-L1 外，用于克服治疗耐药性的已验证靶点
迄今为止，美国 FDA 已批准了针对五个非 PD-1/PD-L1 免疫肿瘤学靶点的疗法（见表 1）。 CTLA 4 （细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）通过靶向淋巴器官中的 T 细胞启动，开创了免疫检查点阻断疗法， 并获得了 2018年詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）荣获诺贝尔生理学或医学奖。 LAG 3 （淋巴细胞活化基因3）代表了首个获批的“下一代”检查点，验证了对不同于PD-1的耗竭性T细胞程序的抑制作用，其活性与共表达生物学及更佳的安全性相关，并强化了生物标志物指导研发的重要性。
CDK4/6 （细胞周期蛋白依赖性激酶4/6）抑制剂最初作为细胞周期药物获批，随后被证明具有临床相关的免疫调节作用，这说明了癌基因靶向药物如何通过重新定位来重塑抗肿瘤免疫，并使历史上免疫“冷”肿瘤变得敏感。
最后，抗体偶联药物（ADC）靶向 TROP2 （滋养层细胞表面抗原2）和 nectin 4 表明，细胞毒性抗体偶联物可以通过将靶向肿瘤细胞杀伤与免疫原性细胞死亡、抗原释放和免疫启动相结合，发挥免疫肿瘤学药物的作用，特别是在与检查点阻断剂联合使用时。
总而言之，这些获批证实了多种实现免疫激活的可行路径，如检查点多样化、免疫调节小分子和免疫原性细胞毒性平台。这些路径正在将癌症免疫疗法的治疗逻辑扩展到PD-1之外。
表1： 美国FDA批准的除PD-1/PD-L1以外的免疫肿瘤学靶点药物。
处于关键验证阶段的免疫肿瘤学靶点
多个靶点已进入III期临床试验，这是临床前前景和早期临床信号面临最终测试的关键验证阶段。该阶段产生的结果不尽相同，为该领域提供了宝贵的经验。
TIGIT （具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）基于稳健的临床前数据和令人鼓舞的II期结果，成为一个有前景的检查点靶点。遗憾的是，迄今为止多个TIGIT项目均告失败，包括III期肺癌试验和一项因安全性问题而终止的黑色素瘤III期研究。
然而，吉利德科学（Gilead Sciences）和Arcus Biosciences公司正在评估domvanalimab（一种Fc沉默的抗TIGIT抗体），在 II 期临床试验 针对胃癌患者的试验正取得积极成果。Fc 沉默抗体是一种经过工程改造的抗体，旨在消除 Fc γ 受体 (FcγR) 的结合，从而减少不良免疫反应并改善安全性。该试验数据表明，尽管第一代 TIGIT 抗体在临床上表现不佳，但诸如 Fc 沉默 TIGIT 阻断剂等优化方案在特定肿瘤类型中仍具有潜力。
另一个新兴靶点， TIM-3 （T 细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3）的临床结果也喜忧参半。诺华公司 (Novartis) 终止了 其抗 TIM-3 抗体 sabatolimab 的开发，原因是该药物在 II 期临床试验中未达到主要终点。葛兰素史克 (GSK) 将 cobolimab 与 Jemperli 和多西他赛联合用于治疗既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌的 III 期临床试验，也未能改善总生存期。
然而，这一挫折并未终结其开发进程，cobolimab 目前仍在儿科癌症的早期研究以及晚期肝细胞癌的中期试验中进行评估。其他几种针对 TIM-3 和 PD-1 的双特异性抗体正显示出令人鼓舞的结果，并持续受到研究人员的关注。
同样， CD47 靶向疗法尽管具有强大的临床前理论基础，但临床结果却喜忧参半，甚至往往令人失望。吉利德 (Gilead) 的 magrolimab 在早期展现出的前景（特别是在 TP53 突变型急性髓系白血病中）未能转化为 生存获益 ，且在 III 期试验中因贫血相关的安全性问题而雪上加霜，最终导致该项目被终止。其他抗 CD47 方案（如 lemzoparlimab、双特异性抗体等）也因不明原因陷入停滞或被叫停。值得注意的是，evorpacept 是目前唯一在实体瘤领域展现出令人鼓舞的安全性和有效性信号并持续推进的 CD47 项目。另一种模式，即基于白喉毒素的双价抗人 CD47 免疫毒素，已在临床前模型中显示出积极结果。
B7-H3 (CD276) 是一个不同寻常的检查点靶点，其生物学特性存在争议。目前尚不清楚其受体，且关于它究竟是作为共刺激分子还是共抑制分子发挥作用，学术界仍存在争论。尽管机制尚不明确，但 B7-H3 已进入临床后期开发阶段，并涉及多种模式，如 CAR-T 细胞疗法、 双特异性抗体和 ADC。GSK 的 risvutatug rezetecan 目前正处于 III 期临床试验阶段。这是一种新型研究性 B7-H3 靶向 ADC，由全人源抗 B7-H3 单克隆抗体与拓扑异构酶抑制剂载荷偶联而成。
未来两到三年对于决定这些候选药物的命运至关重要，也将决定其中是否有任何 III 期项目能够进入获批名单。这些结果将进一步影响早期靶点的投资和开发优先级。
早期临床阶段的精准肿瘤学靶点
处于 I/II 期临床开发阶段的几个新靶点代表了下一波创新浪潮。这些靶点涵盖了 TDO-2 和精氨酸酶-1 等代谢检查点，STING-1 等先天免疫激活剂，以及 MAP4K-1 和 CDK-1 等激酶。
我们分析了 CAS Content CollectionTM ，并使用 由 STN 提供支持的 CAS IP FinderTM来确定过去十年中每个靶点的文献数量（见图 2）。通过考察期刊文章和同族专利的年度分布，我们可以看出哪些靶点最受研究人员关注。我们还分析了它们的专利与期刊比率，以了解哪些突破更接近商业化。
图 2： (A-E) 早期临床阶段免疫肿瘤学靶点的年度发表趋势；(F) 显示专利与期刊比率。来源：CAS Content Collection。
图 2 中的专利布局分析使用了 CAS IP Finder™ 来识别各司法管辖区的申请模式。 监测该领域竞争活动的知识产权专业人士 可以利用类似的检索策略追踪新的申请并识别空白机会。
以 IDO-1 为例，代谢检查点领域的失败主要归因于通路冗余，因为 TDO-2 （色氨酸 2,3-双加氧酶）提供了一种替代性的色氨酸降解机制。鉴于 IDO/TDO 的冗余假说， 双重 IDO/TDO 抑制剂已进入研发阶段。与 IDO-1 较广泛的表达相比，TDO-2 在肿瘤（特别是胶质瘤和肝细胞癌）中的表达更具选择性。目前，针对双重抑制剂的多项 I/II 期临床试验正在进行中，并以严谨的药效学监测谨慎推进。
由髓系来源抑制性细胞和肿瘤相关巨噬细胞表达的精氨酸酶-1 会消耗 L-精氨酸，通过阻断 CD3ζ 链表达并限制一氧化氮的产生来破坏 T 细胞功能。与 IDO 不同，精氨酸酶-1 靶向髓系区室，具有机制上的差异性。Incyte 公司开发的先导化合物 INCB001158 是一种口服精氨酸酶抑制剂，已完成 I/II 期临床试验。然而，它 显示出 在单独给药或与帕博利珠单抗联合使用时，抗肿瘤活性有限。
受此结果影响，该化合物的多项其他试验已被终止，且该化合物已不再列于公司产品组合中，标志着其研发活动的结束。与本文讨论的大多数其他免疫疗法不同，INCB001158 是一种小分子抑制剂。
除酶抑制外，疫苗接种也是靶向精氨酸酶-1 的一种新兴疗法。一项首次人体 研究 表明，ARG1 衍生肽疫苗（与 PD-L1 肽联合使用）在骨髓增殖性肿瘤患者中表现出良好的安全性，并诱导了强效的 ARG1 特异性 T 细胞反应，这为进一步探索 ARG1 疫苗在免疫肿瘤学中的应用提供了支持。
cGAS-STING（环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子）通路可检测胞质 DNA，从而触发 I 型干扰素的产生并激活先天免疫。在肿瘤微环境中激活 STING，可以通过募集和激活树突状细胞、促进 T 细胞启动并诱导炎症细胞因子，将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
第一代 STING 激动剂主要是环二核苷酸，虽能强效激活先天免疫，但受限于细胞渗透性差、易降解以及难以触及定位于内质网的跨膜蛋白 STING 等问题。为解决这些局限，下一代策略包括开发具有口服生物利用度的非环二核苷酸，旨在穿透细胞并实现全身给药，同时结合 基于纳米颗粒的递送系统 （脂质或聚合物）及靶向偶联物，以增强胞质递送效率和肿瘤选择性。
与此同时， 基于 RNA 的治疗方法 正在兴起，包括编码 STING 激动剂或组成型活性 STING 变体的 mRNA 或自扩增 RNA 构建体，以及通过上游核酸传感器间接参与 STING 通路的合成 RNA。这些进展旨在克服递送障碍，摆脱瘤内给药的局限，并改善 STING 通路激活的治疗窗口。
HPK1/MAP4K1（造血祖细胞激酶 1/丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 1）通过磷酸化含有 SH2 结构域的 76 kDa 白细胞蛋白 (SLP76) 及其他衔接蛋白，负向调节 T 细胞受体 (TCR) 信号传导，从而抑制 T 细胞活化。抑制 HPK1 可增强 T 细胞功能，这是一种不同于阻断细胞外检查点受体的细胞内在机制。
近年来，在开发小分子抑制剂和 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 靶向 HPK1 方面取得了重大进展。目前已报道了多种 小分子抑制剂 ，例如 FB-849、CFI-402411、GRC-54276、BGB-15025、BGB-26808、RGT-264、BB-3008、PRJ1–3024 和 NDI-101150。这些药物正在进行 I/II 期临床试验，作为单一疗法或与 PD-1/PD-L1 检查点免疫疗法联合用于治疗各种癌症。
例如，HDM2006 是一种新型的、口服活性的靶向 HPK1 的 PROTAC。临床前研究显示其具有优异的成药性、安全性和有效性，且近期已进入 I 期临床试验。如图 2 所示，在这些早期临床靶点中，HPK1 的专利与期刊比率最高，凸显了其成为有效临床治疗手段的潜力。
CDK-1 （细胞周期蛋白依赖性激酶 1）抑制可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式 (DAMPs)，从而激活树突状细胞并启动抗肿瘤 T 细胞反应。虽然 CDK4/6 抑制剂已显示出免疫调节作用并获批上市，但 CDK1 对所有细胞周期阶段都至关重要，因此安全靶向的难度更大。诸如 dinaciclib（CDK1/2/5/9 抑制剂）等多靶点 CDK 抑制剂正处于临床试验阶段。然而，选择性 CDK1 抑制剂主要仍处于临床前阶段。CDK1 抑制在肿瘤学中是否具有耐受性并取得临床成功，仍有待确定。
我们还分析了配体布局，以了解针对这五个靶点正在探索的各种模式（查看图 3）。
图 3： (A) 针对每个靶点报道的配体数量，以及 (B) 配体类型。来源：CAS Content CollectionTM。
图 3A 显示，CDK 1 在配体布局中占据绝对主导地位（约 91,000 个配体），其次是 HPK 1（约 40,000 个）和 STING 1（约 21,000 个），而 TDO 2 和精氨酸酶-1 的配体数量则明显较少。图 3B 进一步突显了明显的模态偏好：CDK-1、HPK1 和 TDO-2 主要通过小分子进行探索，而 STING-1 则表现出最广泛的模态多样性，除了小分子外，还显著涵盖了核酸疗法、疫苗、抗体和配位化合物。
免疫肿瘤学靶点的经验教训与后续步骤
在免疫肿瘤学靶点中观察到的混合临床结果，反映了基本的生物学限制，而不仅仅是试验设计的失败。PD-1/PD-L1 阻断剂的成功凸显了靶向那些在进化上占主导地位且空间上局限于肿瘤微环境的免疫逃逸机制的重要性。相反，许多其他提议的检查点缺乏相当的肿瘤微环境特异性，发挥更广泛的全身免疫调节作用，或者不受强大的选择压力影响。
肿瘤进化进一步复杂化了治疗效果，因为主要的抑制途径在被治疗破坏之前一直占据主导地位，此后在治疗诱导的选择压力下可能会出现适应性耐药机制。总之，这些经验教训强调了需要超越简单的检查点组合，转向机制驱动、 生物标志物引导的 针对肿瘤生物学和患者背景量身定制的策略。
选择合适的模态是另一个需要考虑的关键方面，因为同一靶点对不同模态的反应可能不同（例如，B7-H3 对抗体、ADC 和双特异性抗体的反应各不相同）。免疫肿瘤学的未来进展将取决于识别肿瘤特异性、进化相关、随时间动态适应的治疗靶点，并从经典的检查点扩展到正交的肿瘤微环境重编程方法。
重要的是要记住，每一次监管批准都扩大了可用的治疗工具箱，每一次临床失败都提供了指导性的见解，而每一个早期阶段的靶点都为解决尚未从免疫疗法中获益的患者群体的未满足需求提供了潜在途径。展望未来，未来十年预计将以持续的靶点多样化、生物标志物驱动的患者选择的成熟，以及将多种治疗模态整合到合理设计的组合中为特征。
