免疫肿瘤学领域的转化研究新进展，有望惠及那些对现有疗法无响应的患者。

超越 PD-1/PD-L1 的已验证靶点，以克服治疗耐药性

迄今为止，美国 FDA 已批准了针对五种非 PD-1/PD-L1 免疫肿瘤学靶点的疗法（见表 1）。CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）通过靶向淋巴器官中的 T 细胞启动，开创了免疫检查点阻断疗法，并为詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）赢得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。LAG-3（淋巴细胞活化基因 3）是首个转化为获批药物的“下一代”检查点，验证了抑制不同于 PD-1 的耗竭 T 细胞程序的可行性，其活性与共表达生物学相关，且安全性更佳，进一步强化了生物标志物指导药物开发的重要性。

CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6）抑制剂最初作为细胞周期药物获批，随后被证实具有临床相关的免疫调节作用，这说明了如何通过药物重定位，利用靶向癌基因的药物来重塑抗肿瘤免疫，并使传统上免疫“冷”的肿瘤变得敏感。

最后，抗体偶联药物（ADC）靶点TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）和nectin-4表明，细胞毒性抗体偶联物可以通过将靶向肿瘤细胞杀伤与免疫原性细胞死亡、抗原释放和免疫启动相结合，发挥免疫肿瘤学药物的作用，特别是在与检查点阻断疗法联合使用时。

这些获批药物共同证实了多种实现免疫激活的可行途径，例如检查点多样化、免疫调节小分子药物以及免疫原性细胞毒性平台。这些途径正在将癌症免疫疗法的治疗逻辑从单纯的 PD-1 扩展开来。

表 1：除 PD-1/PD-L1 之外，美国 FDA 批准的免疫肿瘤学靶点药物。

处于关键验证阶段的免疫肿瘤学靶点

多个靶点已进入 III 期临床试验，这是验证临床前研究前景和早期临床信号是否具有决定性意义的关键阶段。该阶段的结果喜忧参半，为该领域提供了宝贵的经验教训。

TIGIT（具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体）基于稳健的临床前数据和令人鼓舞的 II 期临床结果，成为一个极具前景的检查点靶点。遗憾的是，迄今为止，多个 TIGIT 项目均以失败告终，包括肺癌 III 期临床试验，以及因安全性问题而终止的黑色素瘤 III 期研究。

然而，吉利德科学（Gilead Sciences）和 Arcus Biosciences 正在评估一种 Fc 段沉默的抗 TIGIT 抗体 domvanalimab，该药物在胃癌患者的 II 期临床试验中取得了积极成果。Fc 段沉默抗体是通过工程化改造的抗体，旨在消除 Fc γ 受体（FcγR）的结合，从而减少不良免疫反应并改善安全性。该试验数据表明，尽管第一代 TIGIT 抗体在临床上表现不佳，但通过 Fc 段沉默等优化手段进行 TIGIT 阻断，在特定肿瘤类型中仍具有潜力。

Another emerging target, TIM-3 (T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3) has also shown mixed clinical results. Novartis discontinued the development of its anti-TIM-3 antibody sabatolimab after the primary endpoint was not met in a Phase II trial. GSK’s Phase III trial of cobolimab in combination with Jemperli and docetaxel also failed to improve overall survival in previously treated advanced non-small cell lung cancer. 

然而，这一挫折并未终结其开发进程，cobolimab 目前仍在进行早期儿科癌症研究以及晚期肝细胞癌的中期临床试验。其他几种针对 TIM-3 和 PD-1 的双特异性抗体也显示出令人期待的结果，并持续受到研究人员的关注。

Similarly, CD47 targeting therapies have delivered mixed and often disappointing clinical results despite strong preclinical rationale. The early promise of Gilead’s magrolimab, particularly in TP53 mutant AML, failed to translate into survival benefit in Phase III and was compounded by anemia-related safety issues, leading to its discontinuation. Other anti-CD47 approaches (e.g., lemzoparlimab, bispecifics) have stalled or been halted for unclear reasons. Notably, evorpacept remains the lone CD47 program with encouraging safety and efficacy signals still advancing in solid tumors. Another modality, diphtheria toxin-based bivalent anti-human CD47 immunotoxin, has shown positive results in preclinical models. 

B7-H3 (CD276) 是一个不同寻常的检查点靶点，其生物学特性存在争议。目前尚不清楚其受体，且关于它究竟是作为共刺激分子还是共抑制分子发挥作用，学术界仍有争论。尽管机制尚不明确，但 B7-H3 已进入临床后期开发阶段，并涵盖了多种模式，如 CAR-T 细胞疗法、双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）。GSK 的 risvutatug rezetecan 目前正处于 III 期临床试验阶段。这是一种新型在研 B7-H3 靶向 ADC，由全人源抗 B7-H3 单克隆抗体与拓扑异构酶抑制剂载荷偶联而成。

未来两到三年对于决定这些候选药物的命运至关重要，也将决定其中是否有任何 III 期项目能够进入获批名单。研究结果将进一步影响早期靶点的投资和开发优先级。

处于临床早期阶段的精准肿瘤学靶点

处于 I/II 期开发阶段的多个新型靶点代表了下一波创新浪潮。这些靶点涵盖了代谢检查点（如 TDO-2、精氨酸酶-1）、先天免疫激活剂（如 STING-1）以及激酶（如 MAP4K-1 和 CDK-1）。

我们利用由 STNTM 支持的 CAS IP Finder^，对 CAS 内容合集（CAS Content Collection）进行了分析，以确定过去十年中每个靶点的文献数量（见图 2）。通过考察期刊文章和专利族的年度分布，我们可以看出哪些靶点最受研究人员关注。我们还分析了它们的专利与期刊比率，以评估哪些突破更接近商业化。

图 2：(A-E) 处于临床早期阶段的免疫肿瘤学靶点的年度发表趋势；(F) 显示专利与期刊比率。来源：CAS 内容合集。

五个正在塑造下一波癌症治疗浪潮的早期免疫肿瘤学靶点

以 IDO-1 为例，代谢检查点领域的失败主要归因于通路冗余，因为TDO-2（色氨酸 2,3-双加氧酶）提供了另一种色氨酸降解机制。基于 IDO/TDO 冗余假说，双重 IDO/TDO 抑制剂进入了开发阶段。与 IDO-1 的广泛表达相比，TDO-2 在肿瘤（特别是胶质瘤和肝细胞癌）中的表达更具选择性。目前，针对双重抑制剂的多项 I/II 期临床试验正在进行中，并以严谨的药效学监测谨慎推进。

由髓系来源抑制性细胞和肿瘤相关巨噬细胞表达的精氨酸酶-1 会耗竭 L-精氨酸，通过阻断 CD3ζ 链表达并限制一氧化氮的产生来破坏 T 细胞功能。与 IDO 不同，精氨酸酶-1 靶向髓系区室，从而提供了机制上的差异化。由 Incyte 公司开发的先导化合物 INCB001158 是一种口服精氨酸酶抑制剂，已完成 I/II 期临床试验。然而，它显示出有限的抗肿瘤活性，无论是单独给药还是与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合使用。

在该结果之后，该化合物的多项其他试验被终止，且该化合物已不再列于公司产品组合中，这标志着其活跃开发阶段的结束。与本文讨论的大多数其他免疫疗法不同，INCB001158 是一种小分子抑制剂。

除酶抑制外，疫苗接种也是一种针对精氨酸酶-1（arginase-1）的新兴疗法。一项针对 ARG1 衍生肽疫苗（联合 PD-L1 肽）的首次人体研究显示，该疗法在骨髓增殖性肿瘤患者中具有良好的安全性，并能诱导强效的 ARG1 特异性 T 细胞反应，这为在免疫肿瘤学中进一步探索 ARG1 疫苗提供了支持。

cGAS-STING（环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子）通路能够检测胞质 DNA，从而触发 I 型干扰素的产生并激活先天免疫。在肿瘤微环境中激活 STING，可以通过募集和激活树突状细胞、促进 T 细胞启动以及诱导炎症细胞因子，将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

第一代 STING 激动剂主要是环二核苷酸，虽然能强效激活先天免疫，但受限于细胞渗透性差、易降解以及难以进入内质网跨膜蛋白 STING 的作用位点等问题。为解决这些局限，下一代策略包括开发具有口服生物利用度的非环二核苷酸，以实现细胞穿透和全身给药，同时结合基于纳米颗粒的递送系统（脂质或聚合物）及靶向偶联物，以增强胞质递送效率和肿瘤选择性。

与此同时，基于 RNA 的治疗方法也应运而生，包括编码 STING 激动剂或组成型活性 STING 变体的 mRNA 或自扩增 RNA 构建体，以及通过上游核酸传感器间接参与 STING 通路的合成 RNA。这些进展旨在克服递送障碍，摆脱瘤内给药的限制，并改善 STING 通路激活的治疗窗口。

HPK1/MAP4K1（造血祖细胞激酶 1/丝裂原活化蛋白激酶 1）通过磷酸化含有 SH2 结构域的 76 kDa 白细胞蛋白（SLP76）及其他衔接蛋白，负向调节 T 细胞受体（TCR）信号传导，从而抑制 T 细胞活化。HPK1 抑制作用可增强 T 细胞功能，这是一种不同于阻断细胞外检查点受体的细胞内在机制。

In recent years, significant progress has been achieved in the development of small-molecule inhibitors and proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) targeting HPK1. Multiple small molecule inhibitors are reported, for example, FB-849, CFI-402411, GRC-54276, BGB-15025, BGB-26808, RGT-264, BB-3008, PRJ1–3024, and NDI-101150. These are being evaluated in Phase I/II trials either as standalone therapies or in combination with PD-1/PD-L1 checkpoint immunotherapy for various cancers. 

例如，HDM2006 是一种新型口服活性 HPK1 靶向 PROTAC。临床前研究显示其在成药性、安全性和有效性方面表现优异，且近期已进入 I 期临床试验。如图 2 所示，在这些早期临床靶点中，HPK1 的专利与期刊论文比率最高，凸显了其成为有效临床治疗手段的潜力。

CDK-1 （细胞周期蛋白依赖性激酶-1）抑制可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活树突状细胞并启动抗肿瘤 T 细胞反应。尽管 CDK4/6 抑制剂已显示出免疫调节作用并获批上市，但 CDK1 对所有细胞周期阶段均至关重要，因此安全靶向的难度更大。Dinaciclib（CDK1/2/5/9 抑制剂）等多靶点 CDK 抑制剂正处于临床试验阶段，而选择性 CDK1 抑制剂大多仍处于临床前阶段。CDK1 抑制在肿瘤学中是否具有耐受性及临床成功率，仍有待进一步验证。

我们还分析了配体图谱，以了解针对这五个靶点正在探索的各种模式（见图 3）。

图 3：(A) 针对每个靶点报道的配体数量，以及 (B) 配体类型。来源：CAS 内容合集。

图 3A 显示，CDK 1 在配体图谱中占据绝对主导地位（约 91,000 个配体），其次是 HPK 1（约 40,000 个）和 STING 1（约 21,000 个），而 TDO 2 和精氨酸酶-1 的配体数量则少得多。图 3B 进一步突显了明显的模式偏好：CDK-1、HPK1 和 TDO-2 主要通过小分子进行探索，而 STING-1 则展现出最广泛的模式多样性，除小分子外，还包括核酸疗法、疫苗、抗体和配位化合物等。

临床前阶段的免疫肿瘤学靶点

除了这些临床已确立的通路外，一系列多样化的免疫肿瘤学靶点正处于早期临床前研究阶段。它们通过炎症性细胞死亡、先天免疫信号传导或代谢重编程来调节肿瘤免疫，为现有的检查点疗法提供了补充策略。

• 例如，Gasdermins 是细胞焦亡的关键执行者，这是一种能增强肿瘤免疫原性和免疫细胞募集的炎症性程序性细胞死亡形式。治疗策略旨在触发 Gasdermin 激活，将免疫学上的“冷”肿瘤转化为炎症性、对治疗有反应的微环境。TBK 1（TANK 结合激酶 1）是一种先天免疫信号激酶，可调节干扰素反应及肿瘤细胞对炎症细胞因子的抵抗力。临床前研究表明，抑制 TBK 1 可以使肿瘤细胞对免疫介导的杀伤作用变得敏感，并克服对免疫检查点阻断的耐药性。
• ENO 1（α-烯醇化酶）主要是一种糖酵解酶，在免疫调节和肿瘤进展中也发挥作用。靶向 ENO 1 可减少糖酵解和细胞外乳酸积累。此外，它还能重编程巨噬细胞极化，并抑制肿瘤生长和远处转移。
• PKM2（丙酮酸激酶 M2）是癌细胞有氧糖酵解的核心调节因子，并影响免疫细胞分化和细胞因子信号传导。临床前研究表明，靶向 PKM2 旨在重编程肿瘤代谢，并增强肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫活性。
• PCSK 9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型）因其在调节 MHC I 降解和肿瘤免疫逃逸中的作用，已成为一种代谢-免疫靶点。在临床前模型中，抑制 PCSK 9 可增强抗原呈递，并改善对 T 细胞介导的免疫疗法的反应。

这些处于早期临床和临床前阶段的候选药物，凸显了免疫肿瘤学领域不断扩大的版图，并强调了通过新颖通路补充现有检查点疗法的新兴机遇。

免疫肿瘤学靶点的经验教训与后续步骤

免疫肿瘤学靶点在临床结果上的差异，反映了基础生物学层面的局限性，而非仅仅是试验设计的问题。PD-1/PD-L1 阻断疗法的成功凸显了针对肿瘤微环境中具有进化优势且空间受限的免疫逃逸机制的重要性。相比之下，许多其他拟议的检查点缺乏类似的肿瘤微环境特异性，会产生更广泛的全身免疫调节作用，或并未受到强烈的选择压力。

肿瘤的进化进一步增加了治疗的复杂性，因为主要的抑制性通路在被治疗干预前占据主导地位，而治疗诱导的选择压力可能导致适应性耐药机制的产生。综上所述，这些经验表明，我们必须超越简单的检查点联合用药，转向以机制为驱动、以生物标志物为导向的策略，并根据肿瘤生物学特征和患者的具体情况进行定制。

选择合适的治疗模式是另一个关键考量因素，因为同一靶点对不同模式的反应可能存在差异（例如，B7-H3 对抗体、ADC 和双特异性抗体的反应各不相同）。免疫肿瘤学的未来进展将取决于能否识别出具有肿瘤特异性、进化相关性且能随时间动态适应的治疗靶点，并从传统的检查点扩展到正交的肿瘤微环境重编程方法。

值得注意的是，每一次监管审批都扩充了现有的治疗工具箱，每一次临床失败都提供了宝贵的见解，而每一个早期阶段的靶点都为尚未从免疫疗法中获益的患者群体提供了解决未满足需求的新途径。展望未来，下一个十年将以靶点的持续多元化、生物标志物驱动的患者筛选机制的成熟，以及多种治疗模式在合理设计组合中的整合为特征。

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