CASインサイトレポート：真菌感染症—治療における新たな課題

はじめに：拡大する真菌疾患の問題

真菌疾患は、しばしば見過ごされがちですが、世界的な公衆衛生に対する重大な脅威であり、毎年約650万人が罹患し、380万人以上が死亡しています。多くの感染症とは異なり、真菌感染症は主に環境曝露、常在菌の過剰増殖、または潜伏感染の再活性化によって引き起こされます。2022年、世界保健機関（WHO）は史上初となる真菌病原体の分類を発表し、優先度を「クリティカル」「高」「中」に分けました。これは、この脅威に対する認識が高まっていることを示しており、世界的な対策を強化することを目的としています。

真菌疾患の疫学的な大きな変化には、複数の要因が影響しています。例えば、現代医学の進歩は逆説的な影響をもたらしました。予防的な抗真菌薬の使用は、特定の集団におけるカンジダ血症の発生率を低下させた一方で、耐性菌の発生を促進しました。免疫抑制剤、化学療法レジメン、抗生物質の普及は、新たなリスク集団を拡大させています。かつては致命的であった疾患に対する治療法の向上により患者の生存期間が延びたことで、真菌感染症が発症する機会も増えました。さらに、侵襲的な医療機器や処置の増加は、常在真菌が組織や血流に侵入する新たな経路となっています。

気候変動もまた、真菌疾患の拡大に重要な役割を果たしています（図1参照）。気温の上昇に伴い、これまで真菌にとって過酷であった地域が適した環境へと変化し、これまで曝露のなかった集団へと生息域が広がっています。この気候変動による生息域拡大の顕著な例が、コクシジオイデス属であり、バレー熱の原因となる真菌です。歴史的に米国南西部、メキシコ、中南米の一部といった高温で乾燥した環境に限定されていたこの病原体は、懸念される北上を示しています。2015年、研究者はこれまでこの真菌が定着するには寒すぎると考えられていたワシントン州で、コクシジオイデス属の存在を確認しました。

気温の上昇は真菌の進化的適応も促進し、耐熱性を高め、これまでヒトを真菌感染から守ってきた熱の障壁を克服させています。カンジダ・アウリス はこの懸念すべき傾向を象徴しており、米国では2019年から2021年の間にその有病率が200%以上増加しました。

洪水や山火事といった気候変動による自然災害は、真菌感染症のリスクを大幅に高めます。洪水は、胞子の発芽に不可欠な広範囲の湿気を生み出すため、真菌の繁殖に理想的な環境を作り出します。火災は真菌の胞子をエアロゾル化し、胞子は長距離を移動して、火災現場から遠く離れた地域の人々を曝露させます。このメカニズムにより、消防士や遠方の地域社会でコクシジオイデス症の集団感染が複数回発生しています。

気候変動は、ヒトをより多くの真菌病原体に直接曝露させるだけでなく、農地での抗真菌薬の過剰使用を通じて耐性菌の発生も促進しています。気温の上昇は真菌の病原性を高め、作物を守るためにより多くの農業用殺菌剤の使用を余儀なくさせています。特に温暖化が進む地域での農業用アゾール系薬剤の広範な使用は、耐性獲得の決定的な要因となっています。

研究により、熱ストレスとアゾール系薬剤への曝露の組み合わせが、アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ属、クリプトコッカス属といった真菌病原体において、耐性進化を加速させる理想的な条件を作り出すことが実証されています。最近特定された、温度誘発性の突然変異を起こすロドスポリディオボルス・フルビアリス（Rhodosporidiobolus fluvialis）は、地球温暖化が真菌の耐性進化や過剰な病原性獲得を加速させ、温暖化する気候下での臨床管理に大きな課題をもたらす可能性を示すさらなる証拠となっています。

真菌感染症の問題をさらに複雑にしているのは、抗真菌薬の性質です。抗真菌薬は標的以外の部位にも影響を及ぼし、宿主（患者）に害を与える可能性があります。真菌の細胞はヒトの細胞と多くの共通点を持っているため、真菌病原体のみを選択的に標的とする抗真菌薬の開発はより困難になっています。

これにより、利用可能な抗真菌薬のクラスは制限されており、ポリエン系、アゾール系、エキノカンジン系、アリルアミン系といった少数の薬剤が抗真菌療法の基盤となっています。各クラスは、細胞膜（エルゴステロールなど）や細胞壁（β-グルカンなど）といった真菌の特定の細胞成分を標的としますが、その使用はしばしば毒性、薬物相互作用、耐性の出現といった問題によって制限されています。

さらに、これらの課題は、新しい抗真菌薬の開発には多大なコストと時間がかかるという事実によって深刻化しています。後述するように、近年、新しい抗真菌薬に対する商業的な関心は横ばいとなっており、真菌症の脅威が進化し続ける中で、すでに懸念される状況をさらに悪化させる可能性があります。そのため、高度なドラッグデリバリーシステムやドラッグリポジショニングなど、新しいアプローチが求められています。

主要な抗真菌薬のクラス

現代の抗真菌薬の開発は、20世紀半ばのポリエン系の導入から始まりました。1980年代までには、より安全で利用しやすい代替薬としてアゾール系が登場しました。フルコナゾール（1990年）やイトラコナゾール（1992年）といった第2世代アゾール系の開発は、大きな進歩をもたらしました。フルコナゾールは、特にHIV/AIDS患者におけるカンジダ症やクリプトコッカス髄膜炎の治療に広く使用されるようになりました。

21世紀には、真菌の細胞壁合成を標的とする新しいクラスの抗真菌薬であるエキノカンジン系が登場しました。これらの薬剤は新しい作用機序を提供し、アゾール耐性菌に対しても有効でした。特にカンジダ・アウリスにおける抗真菌薬耐性の増加は、絶えず進化する脅威に対抗するための新しい治療法開発の緊急性を浮き彫りにしています。FDAは最近、外陰部カンジダ症の治療薬として、トリテルペノイドと呼ばれる新しいクラスの抗真菌薬の最初の薬剤であるイブレキサファンゲルプを承認しました。

この承認は抗真菌薬開発における重要なマイルストーンとなりましたが、抗真菌薬耐性の出現と、臨床試験に要するコストおよび時間が、新薬開発の障壁となっています。以下に、現在市場に出ている5つの主要な抗真菌薬クラス（ポリエン系、アゾール系、エキノカンジン系、ピリミジン誘導体、アリルアミン系）と、その最新の動向をまとめます。

• ポリエン系は、放線菌（Streptomyces）由来の大きな環状マクロライドからなる天然物です。これらは真菌細胞膜のエルゴステロールに結合し、孔を形成するモデルを通じて作用することで、細胞膜の完全性を損ないます。広域スペクトルの抗真菌薬であり、耐性獲得の可能性は低いですが、アムホテリシンBを除き、全身性真菌感染症には使用できません。水溶性が低いため、バイオアベイラビリティが非常に低いという欠点があります。最近では、エルゴステロールではなくリン脂質を標的として抗真菌作用を発揮する新しいポリエン誘導体マンディマイシンが、多くの多剤耐性病原体に対して広域スペクトルの殺真菌活性を示すことが確認されました。
• ‍アゾール系は、トリアゾール環またはイミダゾール環系を持つ小分子です。これらは真菌のシトクロムP450依存性酵素である14α-ラノステロール脱メチル化酵素（CYP51）を阻害することで、エルゴステロールの生合成を阻害します。アゾール系はバイオアベイラビリティが改善されており、経口投与による全身性真菌感染症の治療が可能ですが、耐性菌の出現により有効性が低下しています。アゾール系の最近の動向としては、2024年に第II相臨床試験を完了したオペルコナゾール、現在進行中の第III相臨床試験（他の全身性抗真菌薬との併用）、および2022年のFDA承認を受けたオテセコナゾールなどがあります。
• ‍エキノカンジン系は、真菌株から単離された天然物の半合成誘導体です。これらはβ-1,3-D-グルカン合成酵素を阻害することで、真菌細胞壁の完全性を損なう働きをします。広域スペクトルの抗真菌薬であり、毒性や耐性菌の発生は最小限ですが、静脈内投与が必要です。2023年には、レザファンギンがFDAによって承認されました。
• ‍ピリミジン誘導体は、核酸合成を阻害する代謝拮抗剤です。その標的機序は、真菌酵素によって5-フルオロシトシンを5-フルオロウリジン一リン酸に変換することであり、これが真菌のRNAに取り込まれることでタンパク質合成を阻害します。これらの薬剤は活性スペクトルが限られており、耐性も増加しています。しかし、2024年にはハイスループットスクリーニングを用いて、新しいピリミジン誘導体が特定・開発されました。
• ‍アリルアミン系は、抗真菌活性を持つ三次アリルアミン基を有する薬剤です。これらは酵素阻害によってスクアレンの蓄積とエルゴステロール合成の阻害を引き起こし、真菌細胞膜の完全性に影響を与えます。広域スペクトルの抗真菌活性を持ちますが、耐性の出現により有効性が低下しています。

抗真菌薬耐性のメカニズム

抗真菌治療における最大の課題は、薬剤耐性の出現です。この耐性は、有害な化学物質が存在しても真菌が生存できるようにする進化的な特性です。深刻な地球規模の環境変化、植物用および動物用抗真菌薬の重複使用、そしてリスクの高い集団の拡大に伴い、病原性真菌は現在認可されているすべての全身性抗真菌薬に対して耐性を進化させています。

例えば、米国におけるトリアゾール系殺菌剤の使用量は2006年から2016年の間に4倍に増加しており、殺菌剤の使用傾向は、ヒトにおけるアゾール耐性アスペルギルス・フミガーツス感染症の急増と相関しています。気候変動の結果、極端な気象による生産性低下を補うために、より高濃度かつ頻繁な散布が必要となることから、殺菌剤の使用は今後も増加すると予想されています。

留置カテーテル、人工心臓弁、その他の外科用デバイスの存在も、難治性感染症の一因となる可能性があります。感染微生物がこれらの物体に付着し、バイオフィルムを形成して薬剤の作用に抵抗するためです。バイオフィルムは、炭水化物、タンパク質、核酸からなる細胞外ポリマーマトリックスに埋め込まれた酵母や糸状菌の密なネットワークで構成される、組織化された三次元構造を示します。真菌のバイオフィルムは、細胞外ポリマー物質マトリックス、成長速度の低下、持続性細胞の存在、遺伝物質の交換、バイオフィルム細胞内での相乗的相互作用など、いくつかの要因により、薬剤に対して高い耐性を示します。

The most common forms of acquired resistance, however, involve mutations to target protein-binding sites. This mechanism is typical among azole-resistant strains of Candida species such as Candida albicans, Candida tropicalis, and Candida parapsilosis, as well as in azole-resistant Aspergillus species. Figure 2 summarizes the mechanisms of resistance in the five major classes of antifungals:

抗真菌薬の研究動向は、新しい治療法の特定が必要であることを示しています

We analyzed the CAS Content Collection^TM, the largest human-curated repository of scientific information, to better understand how the scientific community is tackling the problem of fungal infections. We found that, while publications have grown over the last 20 years, numbers are plateauing and even declining — a concerning trend given the growth in resistance to existing antifungal medications (see Figure 3).

学術誌への掲載数は、2005年の約2,000件から2021年のピーク時には約6,600件へと、着実な上昇傾向を示しています。2005年から2012年にかけては緩やかな増加が見られ、2013年から2019年にかけては年間4,500〜5,000件前後で安定して推移しました。その後、2020年から2021年にかけて過去最高レベルにまで急増し、2024年にかけては緩やかな減少に転じています。

特許公開件数は、全体としては上昇傾向を維持しているものの、学術誌とはやや異なる推移をたどっています。しかし、近年は特許件数がわずかに減少しており、学術的な関心は高まっている一方で、それらの発見を商業的に実現可能な抗真菌療法へと転換するには依然として大きな課題があることが示唆されます。この乖離は研究成果の分布にも表れており、特許が全出版物のわずか19%であるのに対し、学術誌が81%を占めるという圧倒的なシェアを誇っています。

前述の通り、WHOは優先すべき真菌病原体を、公衆衛生上の影響と研究開発の必要性に基づき、「クリティカル（緊急）」「高」「中」の3つのグループに分類しました。クリティカルグループの真菌病原体は、高い罹患率と死亡率、そして抗真菌薬耐性のため、最も緊急性の高い脅威とされています。これらは主に、HIV/AIDS患者、がん患者、臓器移植後など、免疫不全状態にある人々に影響を及ぼします。これにはカンジダ・アウリス（Candida auris）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）、およびカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が含まれます。

高優先度の真菌病原体も重大な脅威となりますが、クリティカルグループほど緊急性は高くないと判断されています。これらは重篤な感染症を引き起こし、耐性パターンの出現も見られます。これにはユーマイセトーマ（Eumycetoma）の原因菌のほか、ヒストプラズマ（Histoplasma）、フザリウム（Fusarium）、およびいくつかのカンジダ（Candida）属が含まれます。

中優先度の真菌病原体は重要ではあるものの、現時点ではクリティカルおよび高優先度のグループと比較して公衆衛生上の影響は低いとされています。ただし、重篤な疾患を引き起こす可能性があるため、依然として注意が必要です。

私たちは、2005年から2024年までの学術誌および特許文献において、WHOが指定した各真菌病原体に対する研究の注目度を分析しました（図4参照）。クリティカルグループの中では、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が約16,000件の出版物で研究の焦点となっており、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）（約4,000件）の約4倍の注目を集めています。一方、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）やカンジダ・アウリス（Candida auris）は、その重要性にもかかわらず、研究対象としての扱いは大幅に少なくなっています。

この分析により、真菌による脅威に対する研究の分布が不均衡であることが明らかになりました。カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）のように注目を集める病原体がある一方で、WHOがクリティカルと指定した他の病原体は、その公衆衛生上の重要性にもかかわらず、研究が著しく不足しています。

さらに、抗真菌薬としてどのような物質が研究されているかを把握するため、CAS Content Collectionから過去10年間の出版物を分析しました。物質の分析は、治療（THU）、薬理（PAC）、薬物動態（PAK）といった関連する役割に限定しています。年ごとの物質数は、2021年以降、増加傾向にあります（図5参照）。

物質クラスの詳細な調査によると、有機・無機小分子、タンパク質／ペプチド配列、ポリマー、元素、および配位化合物が、抗真菌薬として研究されている主要なクラスであることが示されています（図6参照）。

ポリマーは興味深い物質カテゴリーです。ポリマーやポリマーベースのハイドロゲルは、薬物送達剤として利用できるだけでなく、それ自体が抗真菌作用を持つ場合があるためです。キトサンやセルロースといった天然ポリマー、およびポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸といった合成ポリマーが、抗真菌薬において最も一般的です。これらの物質が占める割合は全体の一部に過ぎませんが、2022年にピークを迎える関心の高まりが見られました。これは、抗真菌療法において、従来とは異なる物質や材料がより意図的に検討されていることを示唆しています。

また、文献における各物質クラスと様々な真菌種との共起関係についても調査しました（図7参照）。ここでは、真菌種をWHOの分類（クリティカル、高、中グループ）に従って配置しています。カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が最も多くの物質と共起しており、次いでカンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）、およびアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）が続いています。

有機・無機小分子は、カンジダ（Candida）属およびアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）と最も頻繁に共起しています。高優先度グループの3つの病原体と中優先度グループの2つの病原体については、共起する物質が非常に少なく（100未満）、これらの病原体に作用する新規薬剤の特定が必要であることが示されています。

臨床試験の減速

真菌病原体に関連する出版物が横ばい、あるいは減少している場合、抗真菌治療の前臨床試験および臨床試験にはどのような影響があるのでしょうか。WHOの優先真菌病原体グループに対する前臨床候補薬の活性を調べると、ほとんどの薬剤が複数の真菌種に対して活性を持っていることが明らかです（表1参照）。例えば、クリティカルグループでは、19種類の薬剤がカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に、15種類がカンジダ・アウリス（Candida auris）に、12種類がアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）に、8種類がクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）に対して活性を示しています。

表1：WHO優先順位グループ、真菌病原体、およびそれらに対して活性を持つ前臨床段階の候補薬の数。出典：CAS、公開情報。

過去20年間に行われた臨床試験の大部分（71%）は完了しています。図8に示す通り、臨床試験の数は年によって変動しており、現在は減少傾向にあります。過去10年間で米国FDAによって承認された抗真菌薬はわずか8剤です。現在、第III相臨床試験段階にある候補薬は4剤のみです。

現在進行中の約100件の臨床試験のうち、既存薬の転用や再製剤化ではなく、新規薬剤を評価しているものはわずか18%です。表2に示す通り、これらの薬剤のうち12剤は低分子化合物、5剤は生物学的ペプチド療法、1剤は生きた微生物です。

†真菌細胞壁合成阻害剤
§真菌細胞壁膜破壊剤
*真菌細胞壁破壊剤
**ミトコンドリア破壊剤

表2： 臨床試験パイプラインにおける抗真菌薬、臨床試験フェーズ、クラス／作用機序、CAS登録番号、スポンサー、識別子、およびWHOの重要真菌に対する活性。出典：CAS、公開情報。

新規抗真菌薬に向けた治療アプローチの探索

薬剤耐性真菌の増加に加え、環境変化や医療現場における感染機会の拡大が問題となっています。こうした要因が、抗真菌治療に関する研究論文や臨床試験が停滞している時期に重なっていることは、極めて憂慮すべき事態です。しかし、これは同時に、新たなブレイクスルーを生む大きな機会があることを意味しています。

分析が示す通り、既存薬の抗真菌効果の再評価から、最先端の遺伝子治療や薬物送達システムに至るまで、有望な治療選択肢は数多く存在します。図9にこれらのアプローチをまとめました：

新たな真菌標的の特定

従来の抗真菌療法は、エルゴステロール合成を標的とするアゾール系や、β-グルカン合成酵素を阻害するエキノカンジン系など、真菌の細胞壁や細胞膜を標的とすることが一般的でした。現在、新たな研究の重要な領域として、真菌病原体における新規標的を特定し、それに対する薬剤を開発することが挙げられます。

• 真菌細胞壁多糖類の標的化：
  
  • β(1,6)-グルカン合成：β(1,6)-グルカンは真菌細胞壁の重要な構成成分です。しかし、その合成メカニズムに関する知見が限られているため、これを標的とした抗真菌薬の開発は困難を極めてきました。ピリドベンズイミダゾール誘導体であるD75-4590（CAS登録番号384376-42-5）は、カンジダ・アルビカンスにおけるKre6（β(1,6)-グルカン合成の重要遺伝子の一つ）の機能を阻害することが示されています。
  • キチン生合成：細胞壁の構造層を形成するためにキチンとβ(1,3)-グルカンが共有結合していることから、これは魅力的な創薬標的となっています。しかし、キチン合成酵素（Chs）には構造的・機能的な冗長性があるため、キチン生合成を標的とした開発は難航しています。ニッコミシンはChs酵素を阻害する天然ペプチドであり、抗真菌活性が確認されています。その他、新規の3-置換アミノ-4-ヒドロキシクマリン誘導体なども、Chsタンパク質に対して中程度から優れた阻害活性を示しました。
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• 真菌細胞壁タンパク質の標的化：
  • グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー合成：GPIアンカーは、多くの細胞壁タンパク質を細胞膜に連結する糖脂質成分です。GPIアンカーの生合成には、複数の酵素ステップを伴う複雑な経路が関与しています。GPIアンカー生合成の初期段階に関与するマンノシルトランスフェラーゼであるGwt1は、フォスマノゲピクス（E1210/APX001、CAS登録番号2091769-17-2）の標的です。これはアスペルギルス属やその他の糸状菌に対して有効性を示し、現在、臨床開発の最終段階にある新規広域抗真菌薬です。
  • マンノプロテインの生合成：高度に糖鎖修飾されたタンパク質であるマンノプロテインは、酵母細胞壁の最外層を形成し、接着、バイオフィルム形成、宿主免疫系との相互作用において重要な役割を果たします。その合成や修飾を阻害することで、細胞壁の完全性が損なわれ、細胞壁内部の成分が抗真菌薬や宿主免疫系にさらされる可能性があります。プラジミシン類はマンナンに結合して真菌の細胞壁を破壊し、生体内での毒性が低いことが知られています。プラジミシン誘導体であるBMS-181184（CAS RN 139272-69-8）は、139272-69-8、試験管内においてin vitro 、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス属、その他のカンジダ属およびカビ類に対して活性を示しています。

• 真菌細胞膜を標的とする：
  • Ergosterol biosynthesis: Azole antifungals inhibit the cytochrome P450 enzyme CYP51, leading to the depletion of ergosterol and the accumulation of toxic sterol intermediates, disrupting membrane function. Novel azoles, such as VT 1598 (CAS RN 2089320-99-8), are being developed to overcome resistance to known azoles. This compound also exhibits improved selectivity for fungal CYP51 over human cytochrome P450 enzymes, potentially reducing drug-drug interactions and toxicities.
  • Glycosphingolipid synthesis: Glycosphingolipids are important components of fungal membranes involved in cell signaling, growth, and virulence. Inhibiting enzymes like inositol phosphorylceramide synthase, which is absent in humans, could provide a selective antifungal strategy.
  • Proton ATPases: These membrane-bound enzymes maintain the electrochemical gradient across the plasma membrane, essential for nutrient uptake and cell survival. Fungal-specific features of these ATPases are being explored for selective inhibition.

• 細胞内プロセスを標的とする：真菌の生存と病原性に不可欠な細胞内経路やプロセスのいくつかは、哺乳類のそれとは大きく異なっており、抗真菌薬開発の有望な標的となっています。
  • ミトコンドリア呼吸
  • シデロフォアの取り込み
  • ピリミジン生合成
  • リボフラビン生合成
  • グリオキシル酸回路
  • カルシニューリン経路
  • タンパク質の折り畳み
  • アミノ酸合成経路

既存薬の改良

• 新規または改良された製剤：経口製剤として既に利用可能な薬剤の静脈内（IV）投与製剤を作成することは重要な戦略です。IV製剤はバイオアベイラビリティが高く、重症感染症の場合に有用です。例えば、当初は経口懸濁液として提供されていたポサコナゾールは、錠剤およびIV製剤へと再製剤化されました。再製剤化されました。‍
• 併用療法：高まる抗真菌薬耐性と限られた抗真菌薬の選択肢に対抗するためのもう一つのアプローチは、既存の抗真菌薬の相乗的な組み合わせを利用することです。相乗的な組み合わせとは、2つ以上の薬剤が協力して、個々の効果の合計よりも大きな効果を生み出すことを指します。この戦略は、抗真菌効果を高めるだけでなく、耐性獲得の可能性を低減します。異なる真菌経路に作用する薬剤を組み合わせることで、複数の必須プロセスを同時に阻害し、真菌が耐性を獲得することを困難にします。その一例として、アゾール系薬剤とエキノカンジン系薬剤の併用が挙げられます。アゾール系薬剤とエキノカンジン系薬剤の併用。

ドラッグ・リポジショニング

多剤耐性真菌病原体の増加と新規抗真菌薬のパイプラインの不足に伴い、既存薬を抗真菌薬として転用するドラッグ・リポジショニングは有望な代替手段となっています。転用された薬剤は既に広範な安全性試験を経ているため、前臨床および初期臨床開発に必要な時間とコストを大幅に削減できます。また、既存薬の薬物動態、毒性、副作用は十分に文書化されており、予期せぬ有害事象のリスクを最小限に抑えられます。抗真菌活性を持つ転用薬の例として、セルトラリンのような抗うつ薬、タモキシフェンのような抗がん剤、ドキシサイクリンのような抗生物質が挙げられます。セルトラリン、タモキシフェンのような抗がん剤、タモキシフェン、およびドキシサイクリンのような抗生物質が挙げられます。ドキシサイクリン。

転用されている多くの薬剤において、正確な真菌側の標的は不明であるため、それらを特定するためのさらなる研究が必要です。トランスクリプトーム解析や高度な遺伝学的アッセイといった技術は、トランスクリプトーム解析や高度な遺伝学的アッセイ標的の発見に役立ち、新規抗真菌薬開発の基盤を築くことにつながります。

人工知能

人工知能（AI）は抗真菌薬研究における強力なツールとして台頭しており、新規抗真菌化合物の特定、創薬設計の最適化、耐性メカニズムの予測を加速させる可能性を秘めています。機械学習、ディープラーニング、その他のAI技術を活用することで、研究者は膨大なデータセットを分析し、従来の手法では不可能であった隠れたパターンを発見し、予測を行うことが可能になります。

• 予測モデリング：AIベースのツールは、新規抗真菌化合物の特定や薬物と標的の相互作用の解明に役立ちます。その例として、人工ニューラルネットワークを用いたカンジダ・アルビカンスに対する第四級アンモニウム塩の抗真菌特性の予測などが挙げられます。さらに、AlphaFold 3 (AF3)のような予測ツールは、抗真菌標的の構造生物学を深化させることが期待されています。‍
• ハイスループットスクリーニング：機械学習、特にディープラーニングは、ハイスループットスクリーニングを加速させることで、創薬および開発において大きな利点を示しています。最近の研究では、機械学習ベースの手法を用いて、抗真菌薬として転用可能な薬剤が高い信頼性で特定されました。‍
• デノボ創薬：ディープ生成敵対的ネットワーク（GAN）を含む生成モデルは、所望の特性を持つ新規分子構造を作成することで、デノボ（新規）創薬において有望な結果を示しています。AIは、ディープラーニング手法とQSAR研究を組み合わせることで、抗真菌ペプチド（AFP）の開発を大幅に加速させています。‍
• オミクスデータの解析：AIは真菌のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオームデータを分析し、潜在的な創薬標的や耐性メカニズムを特定できます。オミクスデータは通常複雑かつ膨大であり、いくつかの課題を伴いますが、AIによって解決可能です。オミクスデータ解析におけるAIの応用には、データのばらつきの低減、ノイズ除去、データ統合などが含まれます。

CRISPR/Casベースの遺伝子編集

CRISPR（クラスター化された規則的な間隔の短い回文配列リピート）およびCRISPR関連（Cas）タンパク質は、遺伝子工学を一変させ、前例のない精度、効率、汎用性をもたらしました。もともと細菌の免疫システムの一部として発見されたCRISPR-Cas技術は、真菌を含む多くの生物での使用に適応されています。真菌のゲノム編集に最も広く使用されているCRISPR-Cas9システムは、その高い特異性と効率性で知られるタイプII Cas9システムです。

しかし、真菌の遺伝子編集におけるCRISPR/Cas技術にはいくつかの制限があります。真菌は複雑な細胞壁や構造を持っているため、遺伝子編集ツールの導入が困難になる場合があります。真菌の種ごとに、コドン最適化、プロモーター選択、導入システムに対する調整されたアプローチが必要です。例えば、多くのカンジダ属において、ヒト細胞用のヌクレオチド配列はこれらの種では効率的に機能しません。

真菌種はDNA修復メカニズムにも多様性があり、相同組換え修復（HDR）または非相同末端結合（NHEJ）のいずれかに依存しています。この多様性が遺伝子編集ツールの効率に影響を与えます。プラスミドやベクターの安定性と組み込みも課題となる場合があります。一部の種では線状化ベクターが必要ですが（カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンス）、エピソームプラスミドやリボ核タンパク質複合体が有効な種もあります（カンジダ・グラブラタ、アスペルギルス・フミガーツス、およびケカビ目）。

CRISPR/Cas based gene editing in fungi is still at preliminary stages and currently there are no clinical studies evaluating their potential in the treatment of fungal infections. However, multiple preclinical studies have expanded our understanding of fungal pathogenicity and resistance mechanisms. Morio et al. showed that in Candida orthopsilosis, certain CoERG11 mutations confer resistance to azoles. Rybak et al. demonstrated that overexpression of CDR1 is a significant contributor to clinical triazole resistance in Candida auris. In another study, genes contributing to fungal survival under the stress of echinocandins were identified using CRISPR/Cas based gene editing in Aspergillus fumigatus.

真菌におけるCRISPR/Casの応用に関する今後の研究は、この複雑な属に対するより包括的な理解につながる有益な知見を提供し続け、最終的には新規抗真菌薬の開発に寄与するでしょう。

抗真菌ペプチド

抗真菌ペプチド（AFP）は、いくつかの病原性真菌に対して強力な抗真菌活性を示す小さなカチオン性ペプチドであり、新規抗真菌薬開発の候補として期待されています。AFPは、迅速な殺菌動態、耐性獲得の低さ、多様な作用機序など、従来の抗真菌薬にはない利点を備えています。AFPは一般的に、天然、半合成、合成という起源に基づいて分類されます。APD3は、様々な起源に由来する抗菌ペプチドを網羅した、研究目的で広く利用されているデータベースです。2025年4月時点で、1,550種類の抗真菌ペプチドが報告されており、そのうち932種類が抗カンジダペプチドです。

• 天然ペプチド：天然AFPは、病原性真菌に対するインビトロ（試験管内）での拮抗活性を試験することで発見されました。しかし、テンプレートベースの手法、ドッキングシミュレーション、その他の配列ベースの手法といった新しい手法が、インシリコ（コンピュータ上）での新規AFP予測において一般的になりつつあります。CASコンテンツコレクションに掲載されている抗真菌治療薬関連の論文を分析した結果、ディフェンシンが最も研究されている天然AFPであることが特定されました。‍
• 半合成および合成ペプチド：半合成および合成ペプチドを作成する目的は、安定性やバイオアベイラビリティといった薬理学的特性を改善し、天然ペプチドの毒性や免疫原性を低減することにあります。構造活性相関（SAR）は、これらのAFPの設計と開発において極めて重要です。

免疫療法

宿主の免疫システムと侵入してくる真菌病原体との間の複雑な相互作用が、感染の結果を左右します。この理解に基づき、真菌感染症治療のための免疫療法アプローチの探求が促進されています。サイトカイン療法、チェックポイント阻害剤、養子細胞移入、ワクチンなど、様々な免疫療法モダリティが、潜在的な抗真菌治療の選択肢として検討されています。これらを用いる目的は、宿主の免疫応答を調節して真菌病原体の排除を促進し、それによって治療成績を向上させることにあります。

新しい薬剤候補

主要な5つのクラス以外にも、研究されている抗真菌薬のクラスは数多く存在し、その中には数十年前から知られているものもあれば、新しいものもあります。例えば、ミリオシンは1970年代に発見されましたが、現在はフルコナゾールなどの既存の抗真菌薬との併用が研究されています。研究者はカフレフンギンやラストミシンといった天然物、およびPQA-Az-13のような小分子を探索しており、これらも有望な結果を示しています。‍

革新的なドラッグデリバリーシステムによる抗真菌薬の有効性向上

抗真菌薬のデリバリーベクターとは、体内の感染部位まで抗真菌薬を輸送するためのシステムや手法を指します。これらのベクターは、抗真菌薬の有効性を高め、副作用を軽減し、標的部位への送達を最適化することを目的としています。抗真菌薬のデリバリーベクターにおいて、標的への特異性は治療効果を最大化しつつ副作用を最小限に抑えるために極めて重要です。さまざまなドラッグデリバリーシステム（DDS）が、抗真菌薬の物理化学的特性や真菌感染症の性質に合わせて調整されています。

• リポソーム: リン脂質二重層からなる球状の小胞で、親水性および疎水性の薬剤を封入できます。利点として、薬剤の溶解性と安定性の向上、特定の組織を標的とすることによる毒性の低減、薬剤の徐放性が挙げられます。リポソーム製剤化されている代表的な抗真菌薬には、アムホテリシンB、フルコナゾール、ナイスタチンなどがあります。 ‍
• ナノ粒子: 脂質、ポリマー、金属など、さまざまな材料から作られる微小な粒子（1～100 nm）です。利点として、特定の部位への送達効率向上、バイオアベイラビリティの改善、放出制御、副作用の軽減が挙げられます。ナノ粒子で送達される代表的な抗真菌薬には、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールがあります。 固体脂質ナノ粒子は、安定性が高く、毒性が低く、標的指向性に優れた有望なサブミクロンサイズの粒子です。 カーボンナノチューブ（CNT）も、抗真菌薬送達のための有望なプラットフォームです。 ‍
• ミセル: 水溶液中で両親媒性分子が自己組織化して形成される構造体です。主な利点は、疎水性薬剤の溶解度向上、標的送達、全身毒性の軽減です。 ‍
• ニオソーム: リポソームに似た、非イオン性界面活性剤ベースの小胞です。リポソームと比較して安定性が高く、薬剤の放出を制御・持続できるという利点があります。 ‍
• デンドリマー: 高い表面機能性を備えた、高度に分岐した樹状構造体です。高い薬物保持能力、精密な標的指向性、放出制御が可能です。 ‍
• マイクロエマルション: 油、水、界面活性剤からなる安定した等方性混合物です。薬剤の溶解性と吸収性が向上し、バイオアベイラビリティが改善されます。 ‍
• ハイドロゲル: 水中で膨潤する親水性ポリマーの三次元ネットワークです。局所的かつ持続的な薬剤放出に適しており、皮膚や粘膜への適用が可能です。 ‍
• シクロデキストリン: 薬剤と包接錯体を形成できる環状オリゴ糖です。薬剤の溶解性と安定性を高め、刺激を軽減し、バイオアベイラビリティを改善します。

医療関連感染症に対処する抗真菌材料

医療現場における真菌感染症は、医療関連感染症とも呼ばれ、深刻な懸念事項となっています。前述の通り、侵襲的な医療処置や埋め込み型医療機器の使用は、真菌病原体が定着しバイオフィルムを形成するための侵入口や表面を作り出します。 カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツスなどの日和見真菌は、特に免疫不全の患者において一般的な原因菌です。

抗真菌 バイオマテリアルの開発は、真菌の初期付着やバイオフィルム形成を阻止すること、あるいは感染の可能性がある部位に直接抗真菌薬を届けることで、これらの感染症に対抗することを目的としています。これらの材料は、材料科学と生物医学工学の交差点にある成長分野であり、真菌感染症と戦うための革新的なソリューションを提供します。

私たちは、過去20年間のCASコンテンツコレクションにおける抗真菌材料関連のデータを分析しました。学術論文および特許の出版数は一貫して増加しています（図10を参照）。しかし、論文の増加数は特許の約3倍にとどまる特許数に対し、約10倍に達しています。さらに、これらの出版物で言及されている主要な真菌病原体を特定しました。図10Bに示すように、最も一般的な病原体はカンジダ・アルビカンスであり、次いで3種のアスペルギルス属、最後にカンジダ・グラブラタが続きます。

広く使用されてきた従来の抗真菌材料には、ナノ粒子、ポリマー、ハイドロゲルなどがあります。ナノ粒子の中でも、金属は最も広範に研究されており、例えば銀ナノ粒子は、真菌の細胞膜を破壊し、代謝プロセスを阻害し、活性酸素種を生成することで効果を発揮します。

天然および合成ポリマーは、多くのバイオマテリアルの基盤を形成しています。抗真菌薬を組み込んだり、ポリマー構造を修飾して抗真菌性を付与したりすることは一般的な戦略です。ポリマーに抗真菌薬を担持させ、慢性的な表在性感染症の治療に使用することができます。ハイドロゲルも、新たなバイオマテリアルの一形態です。その生体適合性、柔軟性、および薬剤を封入する能力により、創傷被覆材やカテーテルコーティングに最適です。

The field of antifungal biomaterials is constantly evolving with the exploration of novel materials with unique properties, for example metal-organic frameworks (MOFs), quantum dots, ionic liquids, and bioactive glasses. These innovations could signal important treatment breakthroughs, but long-term efficacy and safety still need to be evaluated in clinical trial settings. The fabrication of these materials must also be cost-effective and scalable to bring these innovations into wider clinical usage.

抗真菌治療の今後の展望

真菌感染症の蔓延、薬剤耐性菌の増加、そして有効な抗真菌薬の選択肢が限られていることから、抗真菌薬の開発は急速に変化しています。真菌特異的な標的の特定、免疫療法、併用療法など、新しいアプローチが模索されているものの、抗真菌治療薬の臨床開発は遅々として進んでいません。過去10年間でFDAに承認された抗真菌薬はわずか8剤であり、現在第III相臨床試験にある候補薬も4剤のみです。

その要因として、開発コストの高さ、宿主と真菌の複雑な相互作用、そして温暖化する気候下で新たに出現する病原体の解明が必要であることなど、いくつかの課題が挙げられます。したがって、抗真菌療法の未来は、新規創薬、先端技術、そして真菌生物学と宿主免疫への深い理解を組み合わせた多角的なアプローチとなるでしょう。

免疫療法、ナノテクノロジー、AIを活用した創薬といった革新的な戦略は、増大する真菌感染症の負担に対処するための大きな可能性を秘めています。現在の課題を克服し、患者の転帰を改善するためには、研究者、臨床医、製薬企業による協力体制が不可欠です。

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抗真菌治療薬の詳細については、プレプリントサーバーに掲載された当社の出版物をご覧ください。