CAS Insightsレポート：真菌感染症—治療における新たな課題

†真菌細胞壁合成阻害剤 
§真菌細胞膜破壊剤
*真菌細胞壁破壊剤
**ミトコンドリア破壊剤

表2： 臨床試験パイプラインにおける抗真菌薬の有効成分。臨床試験フェーズ、クラス/作用機序、CAS RN、スポンサー、識別子、WHOの重要真菌活動を記載。出典：CAS、公開情報。

新しい抗真菌薬の治療アプローチを模索する研究者たち

薬剤耐性真菌の増加は、環境の変化や医療現場での感染機会と相まって、深刻な問題となっています。こうした要因が、抗真菌治療に関する研究論文や臨床試験が減少している時期に重なっているという事実は、同様に懸念すべきことです。しかし、これは同時に、新たなブレイクスルーに向けた大きなチャンスがあることも意味しています。

私たちの分析が示すように、既存薬の抗真菌効果の再検討から、最先端の遺伝子治療やドラッグデリバリーシステムに至るまで、新しい治療法には多くの有望な選択肢が存在します。図9は、これらのアプローチをまとめたものです：  

新しい真菌標的の特定

従来の抗真菌療法は、エルゴステロール合成を標的とするアゾール系や、β-グルカン合成酵素を阻害するエキノカンジン系など、真菌の細胞壁や細胞膜を標的とすることが一般的でした。新しい研究の重要な分野は、真菌病原体における新規標的を特定し、それらの標的に対する薬剤を開発することです。

• 真菌細胞壁多糖類の標的化：
  
  • β(1,6)-グルカン合成：β(1,6)-グルカンは真菌細胞壁の重要な構成成分です。しかし、β(1,6)-グルカン合成に関する知識が限られているため、この成分を標的とする抗真菌薬の開発は困難を極めてきました。ピリドベンズイミダゾール誘導体であるD75-4590（CAS RN 384376-42-5）は、 示されました Kre6の機能を阻害することが カンジダ・アルビカンス （β(1,6)-グルカン合成における重要な遺伝子の一つ）。
  • キチン生合成：キチンとβ(1,3)-グルカンは共有結合して細胞壁の構造層を形成しており、魅力的な創薬ターゲットとなっています。しかし、キチン合成酵素（Chs）の構造的および機能的な冗長性が、キチン生合成を標的とした開発を困難にしています。ニッコミシンは天然ペプチドであり、 阻害 するChs酵素であり、抗真菌活性を示すことが確認されています。その他、新規の3-置換アミノ-4-ヒドロキシクマリン誘導体などの化合物も、 示しました Chsタンパク質に対して中程度から優れた阻害活性を。
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• 真菌細胞壁タンパク質を標的とする：
  • グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー合成：GPIアンカーは、多くの細胞壁タンパク質を細胞膜に連結する糖脂質部位です。GPIアンカーの生合成は、複数の酵素ステップを伴う複雑な経路です。GPIアンカー生合成の初期段階に関与するマンノシルトランスフェラーゼであるGwt1は、ホスマンノゲピクス（E1210/APX001、CAS RN 2091769-17-2）の標的です。これは、 実証された 有効性を、 アスペルギルス およびその他の糸状菌に対して示しており、現在臨床開発の最終段階にあります。
  • マンノプロテイン生合成：高度に糖鎖修飾されたタンパク質であるマンノプロテインは、酵母細胞壁の最外層を形成し、接着、バイオフィルム形成、および宿主免疫系との相互作用において重要な役割を果たします。その合成や修飾を阻害することで、細胞壁の完全性を破壊し、細胞壁の内部成分を抗真菌薬や宿主免疫系にさらすことが可能になります。プラディミシンはマンナンに結合して真菌の細胞壁を破壊し、 生体内（in vivo）で低い毒性を示します。プラディミシン誘導体であるBMS-181184（CAS RN 139272-69-8）、 示されている in vitro での活性 クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Candida neoformans）、 アスペルギルス（Aspergillus） 属、その他の カンジダ（Candida） 属、およびカビ類に対する。

• 真菌細胞膜を標的とする：
  • エルゴステロール生合成：アゾール系抗真菌薬は、シトクロムP450酵素であるCYP51を阻害し、エルゴステロールの枯渇と毒性ステロール中間体の蓄積を引き起こすことで、膜機能を破壊します。VT 1598（CAS RN 2089320-99-8）のような新規アゾール系薬剤は、既存のアゾール系薬剤に対する耐性を克服するために開発されています。この化合物はまた、 示します ヒトのシトクロムP450酵素よりも真菌のCYP51に対する選択性が向上しており、薬物相互作用や毒性を低減できる可能性があります。
  • 糖スフィンゴ脂質合成：糖スフィンゴ脂質は、細胞シグナル伝達、増殖、病原性に関与する真菌膜の重要な構成成分です。ヒトには存在しないイノシトールホスホリルセラミド合成酵素のような酵素を阻害することは、 提供する可能性があります 選択的な抗真菌戦略。
  • プロトンATPアーゼ：これらの膜結合酵素は、細胞膜を介した電気化学的勾配を維持しており、栄養素の取り込みと細胞の生存に不可欠です。これらのATPアーゼにおける真菌特有の機能が 研究されています 選択的阻害のために。

• 細胞内プロセスの標的化： 真菌の生存と病原性に不可欠な細胞内のいくつかの経路やプロセスは、哺乳類のそれとは大きく異なっており、抗真菌薬開発の有望な標的となっています：
  • ミトコンドリア呼吸
  • シデロフォアの取り込み
  • ピリミジン生合成
  • リボフラビン生合成
  • グリオキシル酸回路
  • カルシニューリン経路
  • タンパク質の折り畳み
  • アミノ酸合成経路

既存薬の改良

• 新規またはより優れた製剤： 経口製剤として既に利用可能な薬剤の静脈内（IV）投与製剤を作成することは、重要な戦略です。IV製剤はバイオアベイラビリティが向上しており、感染症が重篤な場合に有用です。例えば、当初は経口懸濁液として利用可能であったポサコナゾールは、 再製剤化 され、錠剤およびIV製剤となりました。 ‍
• 併用療法： 高まる抗真菌薬耐性と限られた抗真菌薬の選択肢に対抗するもう一つのアプローチは、既存の抗真菌薬の相乗的な組み合わせを利用することです。 相乗的な組み合わせ とは、2つ以上の薬剤が協力して、それぞれの効果の合計よりも大きな効果を生み出すことを指します。この戦略は、抗真菌効果を高めるだけでなく、耐性獲得の可能性を低減させます。異なる真菌経路に作用する薬剤を組み合わせることで、複数の必須プロセスを同時に阻害できるため、真菌が耐性を獲得することが困難になります。その一例として、 アゾール系抗真菌薬とエキノカンジン系抗真菌薬の併用が挙げられます。

ドラッグリポジショニング

多剤耐性真菌病原体の増加と、新しい抗真菌薬のパイプラインが限られている現状において、既存薬を抗真菌薬として転用するドラッグリポジショニングは有望な代替手段となります。 転用される薬剤 はすでに広範な安全性試験を経ているため、前臨床および初期臨床開発に必要な時間とコストを大幅に削減できます。また、既存薬の薬物動態、毒性、副作用は十分に文書化されており、予期せぬ有害事象のリスクを最小限に抑えられます。抗真菌活性を持つ転用薬の例としては、抗うつ薬の セルトラリン、抗がん剤の タモキシフェン、抗生物質の ドキシサイクリンなどがあります。

転用が進められている多くの薬剤において、正確な真菌側の標的は不明であるため、それらを特定するためのさらなる研究が必要です。 トランスクリプトーム解析や高度な遺伝学的アッセイ といった技術は、標的の発見と新規抗真菌薬開発の基盤構築に役立つでしょう。

人工知能

人工知能（AI）は抗真菌薬研究における強力なツールとして台頭しており、新規抗真菌化合物の特定、創薬設計の最適化、耐性メカニズムの予測を加速させる可能性を秘めています。機械学習、ディープラーニング、その他のAI技術を活用することで、研究者は膨大なデータセットを分析し、隠れたパターンを発見し、従来の手法では不可能だった予測を行うことが可能になります。  

• 予測モデリング: AIベースのツールは、新規抗真菌化合物の特定や薬物と標的の相互作用の理解に役立ちます。その例として、人工ニューラルネットワークを用いた 予測 が挙げられます。これは、第四級アンモニウム塩の抗真菌特性を カンジダ・アルビカンスに対して評価するものです。さらに、 AlphaFold 3 (AF3) のような予測ツールは、抗真菌標的の構造生物学を充実させることが期待されています。  ‍
• ハイスループットスクリーニング： 機械学習、特にディープラーニングは、ハイスループットスクリーニングを加速させることで、創薬および開発において大きな利点を示しています。 最近の研究では 、機械学習ベースの手法を用いて、高い信頼性で抗真菌薬として転用可能な薬剤が特定されました。  ‍
• デノボ創薬設計： ディープ生成敵対的ネットワーク（GANs）を含む生成モデルは、望ましい特性を持つ新規分子構造を作成することで、デノボ創薬設計において有望な結果を示しています。AIは、 ディープラーニングアプローチとQSAR研究を組み合わせることで、抗真菌ペプチド（AFPs）の開発を大幅に加速させることに貢献しています。    ‍
• オミクスデータの分析： 人工知能（AI）は、真菌のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオームデータを分析し、潜在的な創薬ターゲットや耐性メカニズムを特定することができます。オミクスデータは通常、複雑かつ膨大であり、いくつかの課題を抱えていますが、AIによってそれらを解決することが可能です。オミクスデータ分析におけるAIの 応用例 には、データのばらつきの低減、ノイズ除去、データ統合などがあります。  

CRISPR/Casを用いた遺伝子編集

CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）およびCRISPR関連（Cas）タンパク質は、遺伝子工学を一変させ、かつてない精度、効率、汎用性をもたらしました。もともと細菌の免疫システムの一部として発見された CRISPR-Cas技術 は、 真菌を含む多くの生物で使用できるように適応されてきました。真菌のゲノム編集で最も一般的に使用されるCRISPR-Cas9システムは、その高い特異性と効率性で知られるタイプII Cas9システムです。

しかし、真菌の遺伝子編集におけるCRISPR/Cas技術にはいくつかの制限があります。真菌は複雑な細胞壁や構造を持っているため、 遺伝子編集ツールの導入 が困難になることがあります。真菌の種ごとに、コドン最適化、プロモーター選択、導入システムについて個別の調整が必要です。例えば、多くの カンジダ（Candida） 属の種において、ヒト細胞用のヌクレオチド配列CTGは、これらの種では効率的に機能しません。  

また、真菌の種によってDNA修復メカニズムにも違いがあり、相同組換え修復（HDR）または非相同末端結合（NHEJ）のいずれかに依存しています。この多様性が遺伝子編集ツールの効率に影響を与えます。プラスミドやベクターの安定性と組み込みも課題となる場合があります。一部の 種 では、線状化ベクター（例： カンジダ・アルビカンス（Candida albicans） および クリプトコッカス・ネオフォルマンス）、一方でエピソームプラスミドやリボ核タンパク質複合体を利用するものもある（カンジダ・グラブラタ、アスペルギルス・フミガーツス、および ムコール目）。  

真菌におけるCRISPR/Casを用いた遺伝子編集はまだ初期段階にあり、真菌感染症の治療におけるその可能性を評価する臨床研究は現在存在しません。しかし、複数の前臨床研究により、真菌の病原性および耐性メカニズムに関する理解が深まっています。 Morio ら は、 カンジダ・オルトプシローシスにおいて、特定のCoERG11変異がアゾール系薬剤に対する耐性を付与することを示しました。 Rybak ら は、 CDR1の過剰発現が、カンジダ・アウリスにおける臨床的なトリアゾール耐性の重要な要因であることを実証しました。 カンジダ・アウリス。別の 研究では、エキノカンジン系薬剤のストレス下における真菌の生存に寄与する遺伝子が、CRISPR/Casを用いた遺伝子編集技術によって特定されました。対象は アスペルギルス・フミガーツスです。

真菌におけるCRISPR/Casの応用に関する今後の研究は、この複雑な属に対するより包括的な理解を深めるための有益な洞察を提供し続け、最終的には新規抗真菌薬の開発に貢献するでしょう。  

抗真菌ペプチド

抗真菌ペプチド（AFP）は、いくつかの病原性真菌に対して強力な抗真菌活性を示す小さなカチオン性ペプチドであり、新規抗真菌薬開発の候補として期待されています。AFPには、従来の抗真菌薬と比較していくつかの 利点 があります。例えば、迅速な殺菌動態、耐性が生じにくい性質、多様な作用機序などが挙げられます。AFPは一般的に、その由来（天然、半合成、合成）に基づいて分類されます。 APD3 は、研究目的で広く利用されているデータベースであり、さまざまな由来の抗菌ペプチドが登録されています。2025年4月時点で、1,550種類の抗真菌ペプチドが 報告されており、そのうち932種類が抗カンジダペプチドです。

• 天然ペプチド： 天然AFPは、病原性真菌に対する拮抗活性を インビトロ（試験管内） で試験することによって発見されました。しかし、テンプレートベースの手法、ドッキングシミュレーション、および その他の配列ベースの手法 といった新しい手法が、新規の インシリコ AFPの予測。私たちはCAS コンテンツのコレクションに含まれる抗真菌治療薬関連の文献を分析し、最も研究されている天然AFPとしてディフェンシンを特定しました。 ‍
• 半合成ペプチドおよび合成ペプチド： 半合成ペプチドおよび合成ペプチドを作成する目的は、安定性やバイオアベイラビリティといった薬理学的特性を改善し、天然ペプチドの毒性や免疫原性を低減することにあります。これらのAFPを設計・開発する上で、構造活性相関（SAR）は極めて重要です。

免疫療法

宿主の免疫系と侵入してきた真菌病原体との間の複雑な相互作用が、感染の結果を左右します。この理解に基づき、真菌感染症を治療するための免疫療法アプローチの探求が進められています。サイトカイン療法、チェックポイント阻害剤、養子細胞移入、ワクチンなど、さまざまな免疫療法が、抗真菌治療の選択肢として検討されています。これらを使用する目的は、宿主の免疫応答を調節して真菌病原体の排除を促進し、それによって治療成績を向上させることにあります。

新しい薬剤候補

主要な5つのクラス以外にも、研究されている抗真菌薬のクラスは数多く存在します。その中には数十年前から知られているものもあれば、新しいものもあります。例えば、ミリオシンは1970年代に初めて発見されましたが、現在では 研究されています フルコナゾールなどの既知の抗真菌薬と組み合わせて。研究者たちはカフレフンギンやラストマイシンといった天然物、そしてPQA-Az-13のような低分子化合物を探索しており、これらも 有望な結果を示しています。  

革新的なドラッグデリバリーシステムは抗真菌薬の有効性を向上させることができる

抗真菌薬のデリバリーベクターとは、抗真菌剤を体内の感染部位まで輸送するために使用されるシステムや手法のことです。これらのベクターは、有効性の向上、副作用の低減、そして抗真菌薬の標的送達の強化を目的としています。抗真菌薬のデリバリーベクターにおける特異性は、副作用を最小限に抑えつつ治療効果を最大化するために不可欠です。さまざまなドラッグデリバリーシステム（DDS）が、抗真菌薬の物理化学的特性や真菌感染症の性質に合わせて調整されています。

• リポソーム： これらは、親水性および疎水性の薬剤を封入できるリン脂質二重層からなる球状の小胞です。その利点には、薬剤の溶解性と安定性の向上、特定の組織を標的とすることによる毒性の低減、そして薬剤の放出時間の延長が含まれます。リポソーム製剤化された代表的な抗真菌薬には、アムホテリシンB、フルコナゾール、ナイスタチンなどがあります。 ‍
• ナノ粒子: これらは脂質、ポリマー、金属など、さまざまな材料から作られる微粒子（1〜100 nm）です。特定の部位への薬物送達の改善、バイオアベイラビリティの向上、放出制御、副作用の軽減といった利点があります。ナノ粒子によって送達される殺菌剤の例として、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどが挙げられます。 固体脂質ナノ粒子 は、安定性の向上に加え、毒性の低減と標的指向性の強化を示す、有望なサブミクロンサイズの粒子の一種です。 カーボンナノチューブ （CNT）は、抗真菌薬送達のためのもう一つの有望なプラットフォームです。 ‍
• ミセル： これらは水溶液中で両親媒性分子によって形成される自己組織化構造です。主な利点として、疎水性薬物の溶解度の向上、標的送達、全身毒性の軽減が挙げられます。  ‍
• ニオソーム： これらはリポソームに類似した、非イオン性界面活性剤ベースの小胞です。リポソームと比較して安定性が高く、薬物の放出を制御・持続できるという利点があります。 ‍
• デンドリマー： これらは高度に分岐した樹状構造を持ち、表面機能性が高いのが特徴です。高い薬物担持能、精密な標的指向性、放出制御を実現します。 ‍
• マイクロエマルション： これらは油、水、界面活性剤からなる安定した等方性混合物です。薬物の溶解度と吸収を促進し、バイオアベイラビリティを向上させます。  ‍
• ハイドロゲル： これらは水中で膨潤する親水性ポリマーの三次元ネットワークです。局所的および粘膜への適用に適しており、持続的かつ局所的な薬物放出が可能です。  ‍
• シクロデキストリン： これらは薬物と包接錯体を形成できる環状オリゴ糖です。薬物の溶解性と安定性を高め、刺激を軽減し、バイオアベイラビリティを向上させます。

抗真菌材料が医療関連感染症に対処

医療現場における真菌感染症は、しばしば医療関連感染症と呼ばれ、深刻な懸念事項となっています。前述の通り、侵襲的な医療処置や埋め込み型医療機器の使用は、真菌病原体が定着してバイオフィルムを形成するための侵入口や表面を作り出します。 カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）、およびその他の日和見真菌は、特に免疫不全の患者において一般的な原因菌です。  

抗真菌 生体分子 の開発は、真菌の初期付着やバイオフィルム形成を阻止すること、あるいは感染の可能性がある部位に直接抗真菌薬を届けることで、これらの感染症と戦うことを目的としています。これらの材料は、材料科学と生物医学工学の交差点における成長分野であり、真菌感染症と戦うための革新的なソリューションを提供しています。

私たちは過去20年間の抗真菌材料に関連するCAS コンテンツのコレクションを分析しました。ジャーナルおよび特許の出版物は一貫して増加しています（図10を参照）。しかし、文献の増加は10倍に近い一方で、特許の増加は約3倍にとどまっています。さらに、これらの出版物で言及されている主要な真菌病原体を特定しました。図10Bに示すように、カンジダ・アルビカンスが最も一般的な病原体であり、次いで3つの アスペルギルス 種、そして最後に カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）が続きます。

広く使用されてきた従来の抗真菌材料には、ナノ粒子、ポリマー、ハイドロゲルなどがあります。ナノ粒子の中でも、金属は最も広範に研究されており、例えば以下のようなものがあります。 銀ナノ粒子 は、真菌の細胞膜を破壊し、代謝プロセスを阻害し、活性酸素種を生成します。

天然および合成のポリマーは、多くの生体材料の基盤となっています。抗真菌剤を組み込んだり、ポリマー構造を修飾して抗真菌特性を付与したりすることは一般的な戦略です。ポリマーは、 充填 することで抗真菌薬として使用でき、慢性的な表在性感染症の治療に役立てられます。 ハイドロゲル は、新たに注目されている生体材料の一種です。その生体適合性、柔軟性、そして薬剤を封入できる能力により、 理想的 な創傷被覆材やカテーテルコーティングとなります。

抗真菌生体材料の分野は、独自の特性を持つ新規材料の探索により絶えず進化しており、例えば 金属有機構造体 （MOF）、量子ドット、イオン液体、バイオアクティブガラスなどが挙げられます。これらの革新は重要な治療のブレイクスルーとなる可能性がありますが、長期的な有効性と安全性については、臨床試験の場で評価される必要があります。また、これらの材料をより広く臨床で使用するためには、製造コストの低減とスケーラビリティの確保が不可欠です。

抗真菌治療の今後の方向性

真菌感染症の有病率の増加、薬剤耐性菌の出現、そして有効な抗真菌剤の選択肢が限られていることから、抗真菌薬の開発は急速に変化しています。真菌特異的な標的の特定、免疫療法、併用療法など、新しいアプローチが模索されているにもかかわらず、抗真菌治療薬の臨床開発は遅々として進んでいません。過去10年間でFDAに承認された抗真菌薬はわずか8剤であり、現在第III相臨床試験にある候補薬も4剤のみです。  

これは、高い開発コスト、複雑な宿主と真菌の相互作用、そして温暖化する気候の中で新たに出現する病原体を理解する必要性など、いくつかの課題に起因しています。したがって、抗真菌療法の未来は、新規創薬、高度な技術、そして真菌生物学と宿主免疫のより深い理解を組み合わせた多面的なアプローチとなるでしょう。  

免疫療法、ナノテクノロジー、人工知能を活用した創薬などの革新的な戦略は、増大する真菌感染症の負担に対処するための大きな可能性を秘めています。現在の課題を克服し、患者の転帰を改善するためには、研究者、臨床医、製薬会社間の協力が不可欠です。

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抗真菌治療薬の詳細については、 当社の出版物をご参照ください （プレプリントサーバーにて公開）。