执行摘要
真菌感染对全球健康构成了重大且日益严重的威胁，每年影响数百万人。这些感染的范围很广，从足癣和口腔鹅口疮等浅表疾病，到侵袭性念珠菌病、曲霉病和隐球菌病等严重的、危及生命的系统性疾病。
多种因素正在加剧真菌疾病的发病率并增加治疗的复杂性。气候变化和医疗相关感染正在改变疾病的出现模式，增加了真菌感染的机会。新药开发的成本也在减缓寻找这些感染的新临床治疗方法的过程。虽然在这一阶段研究通常会增加，但我们观察到相关文献和临床试验趋于平稳并有所下降。
幸运的是，许多创新方法可用于改善真菌疾病的治疗。人工智能和基因编辑是重要的新治疗选择。药物重定位和联合疗法正在利用现有药物以提高疗效。生物材料和改进的递送方法也提供了潜在的新途径。随着研究人员和制药行业重新燃起兴趣，我们可以实现真菌感染治疗的突破，并遏制全球患者真菌感染发病率的恶化。
引言：日益严重的真菌疾病问题
真菌疾病构成了一个重大但经常被忽视的全球健康威胁， 影响着 每年约 650 万人，导致超过 380 万人死亡。与大多数传染病不同，真菌感染主要源于环境暴露、共生菌过度生长或潜伏感染的再激活。2022 年，世界卫生组织 (WHO) 发布了其首个 真菌病原体分类 ，将其分为极高、高和中等优先级类别，这凸显了人们对这一威胁的日益重视，并旨在集中全球应对力量来对抗它。
多种因素正在推动真菌疾病流行病学的重大转变。例如，现代医学的进步产生了矛盾的影响——预防性 抗真菌药物的使用 在减少某些人群念珠菌血症发病率的同时，也促进了耐药性的产生。免疫抑制药物、化疗方案和抗生素的广泛使用已经 造成了 新兴且不断增长的高危人群。针对既往致命疾病的改良疗法延长了患者的生存期，从而提供了更多 机会 供真菌感染发展。此外，侵入性医疗器械和手术的广泛应用也提供了 新途径 使共生真菌能够进入人体组织和血液循环。
气候变化在真菌疾病的传播中也起着关键作用（见图 1）。随着气温升高，原本不适宜多种真菌生存的地区变得愈发适宜，从而将其活动范围扩大到了此前未受影响的人群中。这种气候驱动的范围扩张的一个典型例子是 球孢子菌，即导致山谷热的真菌。该病原体历史上仅限于美国西南部、墨西哥以及中南美洲部分地区炎热干旱的环境，但目前已表现出令人担忧的 向北迁移趋势。2015 年，研究人员记录到 球孢子菌 在华盛顿州的存在，而该地区此前被认为气候过于寒冷，不适宜这种真菌定植。
较高的温度也推动了真菌的进化适应，使其能够发展出更强的耐热性，并克服了历史上保护人类免受真菌感染的热屏障。 耳念珠菌 体现了 这一令人担忧的趋势——在美国，其流行率在 2019 年至 2021 年间增长了超过 200%。
气候变化引发的自然灾害（如洪水和野火）显著增加了真菌感染的风险。洪水为真菌生长创造了理想环境，因为它们 产生 了孢子萌发所必需的广泛水分。火灾 雾化 真菌孢子，它们可以传播相当远的距离，使远离原始燃烧地点的群体暴露在风险之中。这种机制已经 引发了 多次 球孢子菌病 在消防员和远距离社区中的爆发。
气候变化不仅直接使人类更多地暴露于真菌病原体，还因在农田过度使用抗真菌药物而推动了抗药性的产生。气温升高增强了真菌的毒力， 迫使 人们加大农业杀菌剂的使用量以保护作物。这种在农业领域的大规模部署，特别是在气候变暖的地区，已成为抗药性发展的关键驱动因素。
研究 表明 ，热应激与唑类药物暴露的结合，为真菌病原体（如 烟曲霉、 念珠菌 属和 隐球菌 属）加速抗药性进化创造了理想条件。最近发现的 河流红孢酵母，具有温度诱导的突变能力，提供了进一步的 证据 表明全球气温上升可能会加速真菌耐药性和高毒性的演变，在气候变暖的背景下，这对临床管理提出了严峻挑战。
真菌感染问题的复杂性还在于抗真菌药物的特性，这些药物可能会产生脱靶效应并损害宿主（即患者）。真菌细胞与人体细胞有许多相似之处，这使得开发能够选择性靶向真菌病原体的抗真菌药物更具挑战性。
这限制了现有抗真菌药物类别的数量，目前仅有少数几种药物（如多烯类、唑类、棘白菌素类和丙烯胺类）构成了抗真菌治疗的基石。每一类药物都针对特定的真菌细胞成分，例如细胞膜（如麦角甾醇）或细胞壁（如β-葡聚糖），但它们的使用往往 受到 毒性、药物相互作用以及耐药性出现等问题的制约。
最后，开发新型抗真菌药物既昂贵又耗时，这进一步加剧了上述挑战。正如我们将要看到的，近年来商业界对新型抗真菌药物的兴趣已趋于平稳，随着真菌疾病威胁的不断演变，这可能会使本已令人担忧的局势雪上加霜。因此，需要采取新的方法，包括先进的药物递送系统、药物重定位等。
主要抗真菌药物类别
现代抗真菌药物的开发始于 20 世纪中叶多烯类药物的引入。到 20 世纪 80 年代，唑类药物作为一种比多烯类更安全、更易获得的替代品出现。第二代唑类药物（如 1990 年的氟康唑和 1992 年的伊曲康唑）的开发 标志着 一项重大进步。氟康唑被广泛用于治疗念珠菌病和隐球菌性脑膜炎，特别是在 HIV/AIDS 患者中。
21 世纪引入了棘白菌素类药物，这是一类靶向真菌细胞壁合成的新型抗真菌药物。这些药物提供了一种新的作用机制，对唑类耐药菌株有效。抗真菌耐药性的兴起，特别是 耳念珠菌的出现，凸显了开发新疗法以应对这些不断演变的威胁的紧迫性。FDA 最近批准了 ibrexafungerp，这是首个被称为三萜类化合物的新型抗真菌药物，用于治疗外阴阴道念珠菌病。
此次获批是抗真菌药物研发的一个重要里程碑，然而抗真菌耐药性的出现，加上临床试验所需的高昂成本和漫长周期，成为了新药研发的阻碍。以下我们总结了 五大类 当今市场上的抗真菌药物——多烯类、唑类、棘白菌素类、嘧啶类似物和丙烯胺类——以及最新的研发进展：
- 多烯类 是天然产物，由源自 链霉菌 属细菌的大环内酯组成。它们 结合 于真菌细胞膜中的麦角固醇，通过成孔模型发挥作用，导致细胞膜完整性受损。它们属于广谱抗真菌药，产生耐药机制的倾向较低，但除两性霉素B外，不能用于全身性真菌感染。其水溶性有限，导致生物利用度极低。近期，新型多烯衍生物 mandimycin通过靶向磷脂而非麦角固醇发挥抗真菌作用，已证明对多种多重耐药病原体具有广谱杀真菌活性。
- 唑类 是含有三唑或咪唑环系统的小分子。它们 破坏 麦角固醇的生物合成，通过抑制真菌细胞色素P450依赖性酶14α-羊毛甾醇去甲基化酶（CYP51）发挥作用。唑类药物改善的生物利用度使其能够通过口服给药并治疗全身性真菌感染，但针对这些药物的耐药性已经产生，导致其疗效下降。唑类药物的最新进展包括opelconazole已于 2024年完成II期临床试验 ；目前正在进行的 opelconazole 与其他全身性抗真菌药物联合使用的 III 期临床 试验；以及 FDA 批准 oteseconazole 于 2022 年获得。
- 棘白菌素类药物 是从真菌菌株中分离出的天然产物的半合成衍生物。它们通过 抑制 β-1,3-D-葡聚糖合酶来破坏真菌细胞壁的完整性。作为一种广谱抗真菌药物，棘白菌素类药物的毒性极小，且极少出现耐药性，但必须通过静脉注射给药。2023 年，Rezafungin 药物 获得 FDA 批准。
- 嘧啶类似物 是干扰核酸合成的抗代谢药物。其作用机制是 转化 5-氟胞嘧啶，在真菌酶的催化下生成 5-氟尿苷单磷酸，当其掺入真菌 RNA 时会导致蛋白质合成错误。这类药物的活性谱有限，且对其抗真菌特性的耐药性正在增加。然而，2024 年通过高通量筛选 鉴定并开发了 新的嘧啶衍生物。
- 丙烯胺类药物 属于叔烯丙胺类基团，具有抗真菌活性。它们通过酶抑制作用发挥功能 导致 角鲨烯积累并破坏麦角甾醇的合成，从而影响真菌细胞膜的完整性。这些药物具有广谱抗真菌活性，但耐药性正在降低其疗效。
抗真菌耐药机制
抗真菌治疗面临的主要挑战是耐药性的出现。这种耐药性是一种不断演变的特性，使真菌能够在有害化学制剂存在的情况下存活。在全球环境发生深刻变化、动植物抗真菌制剂出现重叠以及高危人群不断扩大的背景下，致病真菌正在对所有已获批的全身性抗真菌药物产生耐药性。
例如，美国三唑类杀菌剂的使用量 增加了 四倍（2006年至2016年），且唑类杀菌剂的使用趋势与人类中唑类耐药性 烟曲霉 感染的急剧增加相关。杀菌剂的使用 预计 将会增长，这是气候变化以及为弥补极端天气导致的生产力损失而需要更集中、更频繁施药的结果。
留置导管、人工心脏瓣膜和其他手术器械的存在也可能导致难治性感染，因为致病微生物会附着在这些物体上并 形成 耐药生物膜。生物膜呈现出一种有组织的立体结构，由嵌入在碳水化合物、蛋白质和核酸组成的胞外聚合物基质中的酵母菌和丝状细胞密集网络构成。真菌生物膜 表现出 更高的耐药性，这归因于多种因素，包括其胞外聚合物基质、较慢的生长速度、持久细胞的存在、遗传物质的交换以及生物膜细胞间的协同作用。
然而，最常见的获得性耐药形式涉及靶蛋白结合位点的突变。这种机制在 唑类耐药菌株中 很典型 念珠菌 属，例如 白色念珠菌、热带念珠菌、 以及 近平滑念珠菌，以及耐唑类 曲霉 属。图 2 总结了五大类抗真菌药物的耐药机制：
抗真菌药物的研究趋势表明，亟需开发新的治疗方法
我们分析了 CAS Content CollectionTMTM，这是全球最大的由人工收录的科学信息库，旨在深入了解科学界如何应对真菌感染问题。我们发现，尽管过去 20 年间的相关出版物数量有所增长，但目前已趋于平稳甚至出现下降——考虑到现有抗真菌药物耐药性的增加，这一趋势令人担忧（见图 3）。
期刊出版物呈现出稳步上升的趋势，从 2005 年的约 2,000 篇增加到 2021 年峰值时的近 6,600 篇。我们观察到最初的缓慢增长期（2005-2012 年），随后是每年约 4,500-5,000 篇的平稳期（2013-2019 年），以及 2020-2021 年达到前所未有水平的急剧增长，此后至 2024 年出现小幅回落。
专利出版物的轨迹略有不同，但总体保持上升趋势。然而，最近几年专利数量略有下降，这表明尽管学术兴趣有所增长，但将这些发现转化为具有商业价值的抗真菌疗法仍面临重大挑战。研究产出的分布进一步凸显了这种差异，专利仅占总出版物的 19%，而期刊则占据了 81% 的主导份额。
如前所述，世界卫生组织（WHO） 将 重点真菌病原体根据其公共卫生影响以及研发需求分为三类：极高优先级、高优先级和中等优先级。极高优先级的真菌病原体因其高发病率、高死亡率和抗真菌耐药性，构成了最紧迫的威胁。它们主要影响免疫功能低下的人群，例如艾滋病患者、癌症患者或器官移植后的患者。其中包括 耳道假丝酵母菌（Candida auris）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）， 以及 白色念珠菌.
高优先级真菌病原体同样构成重大威胁，但其紧迫性被认为低于关键组。它们会导致严重感染，并呈现出新出现的耐药模式。其中包括 真菌足菌肿 致病菌以及 组织胞浆菌、镰刀菌，以及几种 念珠菌 属。
中优先级真菌病原体虽然重要，但与关键组和高优先级组相比，目前对公共卫生的影响较小。由于它们仍具有导致严重疾病的潜力，因此仍需予以关注。
我们分析了 2005 年至 2024 年间期刊和专利文献中对世界卫生组织（WHO）指定的各类真菌优先病原体的研究关注度（见图 4）。在关键组中， 白色念珠菌 占据了研究重点，拥有约 16,000 篇文献，其受关注程度几乎是 烟曲霉 （约 4,000 篇文献）的四倍，而 新型隐球菌 和 耳念珠菌 尽管被列为关键病原体，但受到的关注却明显较少。
该分析揭示了针对不同真菌威胁的研究分布不均，某些病原体如 白色念珠菌 受到关注，而其他世界卫生组织（WHO）列为关键优先级的病原体尽管对公共卫生至关重要，却仍未得到充分研究。
我们进一步分析了 CAS Content CollectionTM 过去 10 年的出版物，以了解抗真菌药物研究中正在探索哪些物质。物质分析仅限于相关角色，包括治疗（THU）、药理（PAC）或药代动力学（PAK）。从 2021 年起，每年的物质数量呈现增长趋势（见图 5）。
对物质类别的进一步调查表明，有机和无机小分子、蛋白质/肽序列、聚合物、元素和配位化合物是抗真菌药物研究中的主要类别（见图 6）。
聚合物是一类有趣的物质，因为聚合物或基于聚合物的水凝胶可用作药物递送剂，或者它们本身就可以作为抗真菌剂。壳聚糖和纤维素等天然聚合物，以及聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙烯酸等合成聚合物在抗真菌药物中最常见。虽然这些物质仅占物质总数的一小部分，但我们发现其关注度呈上升趋势，并在 2022 年达到顶峰。这表明非常规物质和材料正被更有目的地用于抗真菌治疗。
我们还研究了文献中各种物质类别与不同真菌物种之间的共现情况（见图 7）。此处真菌物种根据 WHO 分类进行排列：关键组、高优先级组和中优先级组。 白色念珠菌 与其共现的物质数量最多，其次是 热带念珠菌、近平滑念珠菌以及 烟曲霉。
有机/无机小分子与 念珠菌 属和 烟曲霉的共现频率最高。高优先级组中的三种病原体和中优先级组中的两种病原体与其共现的物质极少（少于 100 种），这表明有必要寻找能针对这些病原体发挥作用的新型药物。
临床试验放缓
如果与真菌病原体相关的出版物趋于平稳甚至下降，这对抗真菌治疗的临床前和临床试验意味着什么？在考察临床前候选药物针对 WHO 优先真菌病原体组的活性时，显而易见，大多数药物对多种真菌具有活性（见表 1）。例如，在关键组中，有 19 种药物对 白色念珠菌具有活性，15 种对 耳念珠菌，12 种针对 烟曲霉， 以及 8 种针对 新型隐球菌。
表 1： WHO 优先级别、真菌病原体以及针对它们的临床前候选药物数量。来源：CAS，公开信息。
在临床试验方面，过去 20 年中进行的试验大部分（71%）已完成。如图 8 所示，试验数量多年来一直波动，目前呈下降趋势。在过去十年中，美国 FDA 仅批准了 8 种抗真菌药物。目前仅有 4 种候选药物处于 III 期临床试验阶段。
在研发管线中近 100 项活跃的临床试验中，只有 18% 在评估新药，而非老药新用或重新配方的药物。如表 2 所示，其中 12 种药物为小分子药物，5 种为生物肽疗法，1 种为活微生物。
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Intervention |
Sponsor, location |
Active against |
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A. fumigatus |
C. auris |
C. albicans |
C.neoformans |
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Azoles |
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†HCP-02 (Phase I) |
HC Synthetic Pharmaceutical, China |
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†VT 1598 (Phase I/NCT04208321) |
Mycovia Pharmaceutical, United States |
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†Opelconazole (Phase III/NCT05238116) |
Pulmocide, United Kingdom |
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Peptide-based |
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BAL-2062 (Phase I) |
Basilea Pharmaceuticals, Switzerland |
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Occidiofungin B (Phase I) |
Sano Chemicals, United States |
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§PL-18 (Phase I/NCT05340790) |
Protelight Pharmaceutical, China |
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Novexatin (Phase II) |
NovaBiotics, United Kingdom |
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**Pezadeftide (Phase II) |
Hexima, Australia |
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Polyenes |
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§SF-001 (Phase I) |
Elion Therapeutics, United States |
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*BSG005 |
Biosergen, Sweden |
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Echinocandin |
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*HRS9432 (Phase II/NCT06194201) |
Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals, China |
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Gepix |
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§Fosmanogepix (Phase III/NCT05421858) |
Amplyx Pharmaceuticals, United States |
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Orotomide |
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†Olorofim (Phase III/NCT05101187) |
F2G, United Kingdom |
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Triterpenoid |
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†SCY-247 (Phase I) |
Scynexis, United States |
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Others |
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Zambon antifungal (Phase I) |
Zambon Pharmaceutical, Italy |
Activity not reported |
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§ATB1651 (Phase II/NCT06327295) |
AmtixBio, Korea |
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BGY-1601 (Phase II/NCT06450990) |
Nexbiome Therapeutics, France |
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WXSH0102 (Phase II/NCT06771063) |
Cisen Pharmaceutical, India |
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TY-1801J (Phase III/CTR20231279) |
Kaken Pharmaceutical, China |
Activity not reported |
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†真菌细胞壁合成抑制剂
§真菌细胞壁膜破坏剂
*真菌细胞壁破坏剂
**线粒体破坏剂
表 2： 临床试验管线中的活性抗真菌药物，包括其临床试验阶段、类别/作用模式、CAS RN、申办方、标识符以及 WHO 关键真菌活性。来源：CAS，公开信息。
研究人员正在探索更多新型抗真菌药物的治疗方法
耐药真菌的增加，加之环境变化以及医疗环境带来的感染机会，构成了严峻的问题。同样令人担忧的是，这些因素正值抗真菌治疗的研究出版物和临床试验放缓之际汇聚在一起。然而，这也意味着存在重大的突破机遇。
正如我们的分析所示，目前有许多有前景的新型治疗选择，从重新评估现有药物的抗真菌功效，到尖端的基因治疗和药物递送系统，不一而足。图 9 总结了这些方法：
识别更新的真菌靶点
传统的抗真菌疗法通常以真菌细胞壁或细胞膜为靶点，例如针对麦角甾醇合成的唑类药物，或抑制 β-葡聚糖合酶的棘白菌素类药物。当前研究的一个关键领域是识别真菌病原体中的新型靶点，以开发针对这些靶点的药物。
- 靶向真菌细胞壁多糖：
- β (1,6)-葡聚糖合成：β(1,6)-葡聚糖是真菌细胞壁的重要组成部分。然而，我们对 β (1,6)-葡聚糖合成的了解有限，这增加了开发针对该成分的抗真菌药物的难度。吡啶并苯并咪唑衍生物 D75-4590 (CAS RN 384376-42-5) 已 被证明 可阻断 Kre6 在 白色念珠菌 （β(1,6)-葡聚糖合成中的重要基因之一）。
- 几丁质生物合成：几丁质与β(1,3)-葡聚糖之间存在共价键，共同构成细胞壁结构层，使其成为极具吸引力的药物靶点。然而，几丁质合酶（Chs）在结构和功能上的冗余性，增加了开发几丁质生物合成靶点的难度。尼可霉素（Nikkomycins）是一类天然肽， 可抑制 Chs 酶并已显示出抗真菌活性。其他化合物，如新型 3-取代氨基-4-羟基香豆素衍生物， 表现出 对 Chs 蛋白具有中等至优异的抑制活性。
- 靶向真菌细胞壁蛋白：
- 糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定合成：GPI 锚定是一种糖脂部分，将许多细胞壁蛋白连接至质膜。GPI 锚定的生物合成涉及一个包含多个酶促步骤的复杂途径。Gwt1 是一种参与 GPI 锚定生物合成早期的甘露糖基转移酶，它是 fosmanogepix（E1210/APX001，CAS RN 2091769-17-2）的靶点，这是一种新型广谱抗真菌药物，已 证明 对 曲霉属 及其他丝状真菌具有疗效，目前处于临床开发后期阶段。
- 甘露糖蛋白生物合成：甘露糖蛋白是高度糖基化的蛋白质，构成了酵母细胞壁的最外层，在粘附、生物膜形成以及与宿主免疫系统的相互作用中发挥关键作用。抑制其合成或修饰可能会破坏细胞壁的完整性，并使底层的细胞壁成分暴露于抗真菌药物或宿主免疫系统之下。普拉霉素（Pradimicins）可结合甘露聚糖并破坏真菌细胞壁，且表现出较低的 体内毒性。一种普拉霉素衍生物，BMS-181184（CAS RN 139272-69-8），具有 体外 体外 针对以下真菌的活性： 新型隐球菌、 曲霉 属、其他 念珠菌 属以及霉菌。
- 靶向真菌细胞膜：
- 麦角甾醇生物合成：唑类抗真菌药物通过抑制细胞色素 P450 酶 CYP51，导致麦角甾醇耗竭并积累有毒的甾醇中间体，从而破坏细胞膜功能。新型唑类药物（如 VT 1598，CAS RN 2089320-99-8）正在研发中，旨在克服对已知唑类药物的耐药性。该化合物还 表现出 对真菌 CYP51 的选择性高于对人类细胞色素 P450 酶的选择性，从而有望减少药物相互作用和毒性。
- 糖鞘脂合成：糖鞘脂是真菌细胞膜的重要组成部分，参与细胞信号传导、生长和毒力。抑制人体内不存在的肌醇磷酸神经酰胺合酶等酶，可能 提供 一种选择性抗真菌策略。
- 质子 ATP 酶：这些膜结合酶维持质膜两侧的电化学梯度，对于营养物质的摄取和细胞存活至关重要。这些 ATP 酶的真菌特异性特征目前正被 探索 用于选择性抑制。
- 靶向细胞内过程： 几种对真菌存活和毒力至关重要的细胞内通路和过程与哺乳动物的对应过程存在显著差异，这为抗真菌药物的开发提供了有前景的靶点：
- 线粒体呼吸
- 铁载体摄取
- 嘧啶生物合成
- 核黄素生物合成
- 乙醛酸循环
- 钙调磷酸酶通路
- 蛋白质折叠
- 氨基酸合成通路
改进现有药物
- 新型或更好的制剂： 开发已有口服制剂的静脉注射（IV）药物制剂是一项关键策略。静脉注射制剂具有更好的生物利用度，适用于严重感染的情况。例如，泊沙康唑最初仅有口服混悬液，现已 重新配制 为片剂和静脉注射剂型。
- 联合疗法： 应对日益严重的抗真菌药物耐药性以及抗真菌药物储备有限的另一种方法，是利用现有抗真菌药物的协同组合。 协同组合 是指两种或多种药物共同作用，产生大于各自效果之和的效应。这一策略不仅增强了抗真菌疗效，还降低了产生耐药性的可能性。将作用于不同真菌通路的药物结合使用，可以同时破坏多个关键过程，从而使真菌更难产生耐药性。此类例子包括 唑类药物与棘白菌素类药物的联用。
药物重定位
随着多重耐药真菌病原体的兴起以及新型抗真菌药物研发管线的匮乏，将现有药物进行重定位以发挥抗真菌活性提供了一种有前景的替代方案。由于 重定位药物 已经过广泛的安全性测试，临床前和早期临床开发所需的时间和成本显著降低。此外，现有药物的药代动力学、毒性和副作用已有详尽记录，从而最大限度地降低了出现意外不良反应的风险。一些具有抗真菌活性的重定位药物示例包括抗抑郁药如 舍曲林，抗癌药物如 他莫昔芬，以及抗生素如 多西环素。
对于许多正在进行重定位的药物，其精确的真菌靶点尚不明确，因此需要进一步研究以确定这些靶点。诸如 转录组分析和先进的遗传学检测 等技术将有助于发现这些靶点，并为开发新型抗真菌药物奠定基础。
人工智能
人工智能 (AI) 已成为抗真菌研究中的有力工具，有望加速新型抗真菌化合物的识别、优化药物设计并预测耐药机制。通过利用机器学习、深度学习及其他人工智能技术，研究人员能够分析海量数据集，揭示隐藏的模式，并做出传统方法无法实现的预测。
- 预测建模: 基于人工智能的工具可以帮助识别新的抗真菌化合物并了解药物与靶点的相互作用。一些示例包括使用人工神经网络来 预测 季铵盐针对 白色念珠菌的抗真菌特性。此外，诸如 AlphaFold 3 (AF3) 等预测工具预计将丰富抗真菌靶点的结构生物学研究。
- 高通量筛选： 机器学习，尤其是深度学习，通过加速高通量筛选，在药物发现和开发中展现出了显著优势。 一项近期研究 利用基于机器学习的方法，以高置信度识别出了可重新用于抗真菌治疗的药物。
- 从头药物设计： 生成模型（包括深度生成对抗网络 (GANs)）在从头药物设计方面已显示出可喜的成果，能够创造出具有所需特性的新型分子结构。通过结合 深度学习方法与定量构效关系 (QSAR) 研究，人工智能已显著助力于加速抗真菌肽 (AFPs) 的开发。
- 组学数据分析： 人工智能可以分析真菌的基因组、转录组和蛋白质组数据，从而识别潜在的药物靶点和耐药机制。组学数据通常复杂且庞大，带来了一些可以通过人工智能解决的挑战。一些 人工智能在组学数据分析中的应用 包括减少数据变异性、降噪和数据整合。
基于 CRISPR/Cas 的基因编辑
成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）及其相关蛋白（Cas）彻底改变了基因工程，提供了前所未有的精确度、效率和多功能性。CRISPR-Cas 技术最初作为细菌免疫系统的一部分被发现， CRISPR-Cas 技术 已被应用于包括 真菌在内的多种生物体。目前真菌基因组编辑中最常用的 CRISPR-Cas9 系统是 II 型 Cas9 系统，该系统以其高特异性和高效率而著称。
然而，CRISPR/Cas 技术在真菌基因编辑方面仍存在一些局限性。真菌具有复杂的细胞壁和结构，这使得 基因编辑工具的递送 极具挑战性。不同的真菌物种需要针对密码子优化、启动子选择和递送系统采取定制化的方法。例如，在许多 念珠菌 属中，人类细胞所使用的 CTG 核苷酸序列在这些物种中并不高效。
真菌物种的 DNA 修复机制也存在差异，它们依赖于同源重组修复（HDR）或非同源末端连接（NHEJ）。这种变异性影响了基因编辑工具的效率。质粒和载体的稳定性和整合也可能具有挑战性。一些 物种 需要线性化载体（即 白色念珠菌 和 新型隐球菌），而其他真菌则受益于游离质粒或核糖核蛋白复合物（光滑念珠菌、烟曲霉，以及 毛霉目）。
基于 CRISPR/Cas 的真菌基因编辑技术仍处于初步阶段，目前尚无评估其在真菌感染治疗中潜力的临床研究。然而，多项临床前研究已加深了我们对真菌致病性和耐药机制的理解。 Morio 等人 表明 在 直状念珠菌中，某些 CoERG11 突变会产生对唑类药物的耐药性。 Rybak 等人 证实 CDR1 的过表达是导致 耳念珠菌临床三唑类耐药的重要因素. 在另一项 研究中，研究人员利用基于 CRISPR/Cas 的基因编辑技术，确定了在棘白菌素类药物压力下有助于真菌存活的基因，研究对象为 烟曲霉。
未来关于 CRISPR/Cas 在真菌中应用的研究将持续提供有价值的见解，从而更全面地了解这一复杂的属，并最终有助于开发新型抗真菌药物。
抗真菌肽
抗真菌肽 (AFPs) 是一类小型阳离子肽，对多种致病真菌表现出强大的抗真菌活性，使其成为开发新型抗真菌药物的潜在候选者。与传统抗真菌药物相比，AFPs 具有多项 优势 ，例如杀灭动力学迅速、产生耐药性的倾向较低以及作用机制多样。AFPs 通常根据其来源进行分类，即天然肽、半合成肽和合成肽。 APD3 是一个广泛用于研究目的的数据库，收录了源自各种来源的抗菌肽。截至 2025 年 4 月，已 报道了 1,550 种抗真菌肽，其中包含 932 种抗念珠菌肽。
- 天然肽： 天然 AFPs 是通过测试其 体外 抗致病真菌的拮抗活性而发现的。然而，基于模板的方法、对接模拟以及 其他基于序列的方法 等较新的方法正变得越来越普遍，用于开发新型 计算机模拟 抗真菌肽（AFP）的预测。我们分析了 CAS Content CollectionTM 中有关抗真菌疗法的文献，并确定防御素是研究最广泛的天然抗真菌肽。
- 半合成和合成肽： 开发半合成和合成肽旨在改善稳定性、生物利用度等药理性质，并降低天然肽的毒性和/或免疫原性。构效关系（SAR）对于此类抗真菌肽的设计与开发至关重要。
免疫疗法
宿主免疫系统与入侵真菌病原体之间复杂的相互作用决定了感染的转归。这一认识推动了针对真菌感染免疫疗法途径的探索。目前，细胞因子疗法、检查点抑制剂、过继性细胞转移和疫苗等多种免疫治疗模式正作为潜在的抗真菌治疗方案被深入研究。这些疗法的目的在于调节宿主免疫反应，以增强对真菌病原体的清除能力，从而改善治疗效果。
新型候选药物
除五大主要抗真菌药物类别外，还有许多其他类别正处于研究阶段，其中一些发现于几十年前，另一些则是新近发现的。例如，多球壳菌素（myriocin）早在 20 世纪 70 年代就被发现，但目前正被 研究 与氟康唑等已知抗真菌药物联合使用。研究人员正在探索 Khafrefungin 和 Rustmicin 等天然产物，而 PQA-Az-13 等小分子药物也 展现出了良好的前景。
创新药物递送系统可提高抗真菌疗效
抗真菌药物的递送载体是指用于将抗真菌药物输送至体内感染部位的系统或方法。这些载体旨在提高疗效、减少副作用并增强抗真菌药物的靶向递送。抗真菌药物递送载体的特异性对于最大化治疗效果并最小化副作用至关重要。不同的药物递送系统（DDS）会根据抗真菌药物的理化性质及真菌感染的特性进行定制。
- 脂质体： 这是一种由磷脂双分子层组成的球形囊泡，能够包裹亲水性和疏水性药物。其优势包括提高药物溶解度和稳定性、通过靶向特定组织降低毒性，以及延长药物释放时间。脂质体制剂中典型的抗真菌药物包括两性霉素 B、氟康唑和制霉菌素。
- 纳米颗粒: 这些是微小的颗粒（1-100 纳米），可由多种材料制成，包括脂质、聚合物和金属。其优势在于改善了药物向特定部位的递送、提高了生物利用度、实现了受控释放并减少了副作用。以纳米颗粒递送的典型杀菌剂包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。 固体脂质纳米颗粒 是一类极具前景的亚微米级颗粒，表现出更好的稳定性、更低的毒性以及更强的靶向性。 碳纳米管 （CNTs）是另一种用于抗真菌药物递送的极具前景的平台。
- 胶束： 这些是由两亲性分子在水溶液中形成的自组装结构。其主要优势包括增加了疏水性药物的溶解度、实现了靶向递送并降低了全身毒性。
- 类脂质体（Niosomes）： 这些是基于非离子表面活性剂的囊泡，与脂质体相似。其优势在于相比脂质体具有更高的稳定性，以及受控和持续的药物释放。
- 树枝状聚合物： 这些是高度支化、呈树状的结构，具有高度的表面功能性。它们表现出高载药量、精确靶向和受控释放的特性。
- 微乳液： 这些是油、水和表面活性剂组成的稳定、各向同性的混合物。它们表现出增强的药物溶解度和吸收率，以及改善的生物利用度。
- 水凝胶： 这类亲水性聚合物形成的三维网络能够在水中溶胀。它们适用于局部和黏膜给药，可实现药物的持续和局部释放。
- 环糊精： 这类环状寡糖能够与药物形成包合物。它们能增强药物的溶解性和稳定性，减少刺激性，并提高生物利用度。
抗真菌材料应对医疗相关感染
医疗环境中的真菌感染（通常称为医疗相关感染）是一个严重的问题。如前所述，侵入性医疗程序和植入式医疗设备的使用为真菌病原体提供了入侵点和定植表面，并促进了生物膜的形成。 白色念珠菌 (Candida albicans)、烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)以及其他机会性真菌是常见的致病菌，尤其是在免疫功能低下的个体中。
抗真菌 生物材料 的开发旨在通过防止真菌的初始黏附和生物膜形成，或在潜在感染部位直接递送抗真菌药物来对抗这些感染。这些材料代表了材料科学与生物医学工程交叉领域的一个新兴方向，为对抗真菌感染提供了创新解决方案。
我们分析了过去 20 年间与抗真菌材料相关的 CAS Content Collection。期刊和专利出版物数量持续增长（见图 10）。然而，文献的增长幅度接近 10 倍，而专利的增长仅为 3 倍左右。我们进一步确定了这些出版物中提及最多的真菌病原体。如图 10B 所示，白色念珠菌是最常见的病原体，其次是三种 曲霉属 物种，最后是 光滑念珠菌 (Candida glabrata)。
传统上被广泛使用的抗真菌材料包括纳米颗粒、聚合物和水凝胶。在纳米颗粒中，金属是研究最广泛的材料之一，例如 银纳米颗粒 ，它们能够破坏真菌细胞膜，干扰代谢过程，并产生活性氧。
天然和合成聚合物构成了许多生物材料的骨架。通过掺入抗真菌剂或改性聚合物结构来赋予其抗真菌性能是一种常见的策略。聚合物可以 负载 抗真菌药物，并用于治疗慢性浅表感染。 水凝胶 是另一种新兴的生物材料形式。其生物相容性、柔韧性以及封装药物的能力使其成为 理想的 伤口敷料和导管涂层材料。
抗真菌生物材料领域正在不断发展，人们正在探索具有独特性能的新型材料，例如 金属有机框架 （MOFs）、量子点、离子液体和生物活性玻璃。这些创新可能预示着重要的治疗突破，但其长期疗效和安全性仍需在临床试验中进行评估。此外，这些材料的制造必须具备成本效益且可规模化，才能将这些创新应用于更广泛的临床实践。
抗真菌治疗的未来方向
由于真菌感染的日益普遍、耐药菌株的出现以及有效抗真菌药物的匮乏，抗真菌药物的开发正在迅速变革。尽管人们正在探索识别真菌特异性靶点、免疫疗法、联合疗法等新方法，但抗真菌药物的临床开发进展缓慢。在过去十年中，FDA仅批准了八种抗真菌药物，目前仅有四种候选药物处于III期临床试验阶段。
这归因于多重挑战，特别是高昂的开发成本、复杂的宿主-真菌相互作用，以及在气候变暖背景下对新兴病原体研究的迫切需求。因此，抗真菌治疗的未来将是一种多管齐下的方法，结合新型药物发现、先进技术以及对真菌生物学和宿主免疫力的深入理解。
免疫疗法、纳米技术和人工智能驱动的药物发现等创新策略，在应对日益沉重的真菌感染负担方面展现出巨大前景。研究人员、临床医生和制药公司之间的协作对于克服当前挑战并改善患者预后至关重要。
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