CAS洞察报告：真菌感染——治疗领域的新挑战

引言：日益严重的真菌疾病问题

真菌疾病构成了一项重大但常被忽视的全球健康威胁，每年影响约 650 万人，导致超过 380 万人死亡。与大多数传染病不同，真菌感染主要源于环境暴露、共生菌过度生长或潜伏感染的再激活。2022 年，世界卫生组织 (WHO) 发布了首个真菌病原体分类，将其分为关键、高和中等优先级类别，这凸显了人们对这一威胁的日益重视，并旨在集中全球应对力量以抗击此类疾病。

多种因素正在推动真菌疾病流行病学的重大转变。例如，现代医学的进步产生了矛盾的影响——预防性抗真菌药物的使用在减少某些人群念珠菌血症发病率的同时，也促进了耐药性的产生。免疫抑制药物、化疗方案和抗生素的广泛使用创造了新的且不断增长的高危人群。针对既往致命疾病的改良疗法延长了患者的生存期，为真菌感染的发展提供了更多机会。此外，侵入性医疗器械和手术的增加为共生真菌进入组织和血液循环提供了新途径。

气候变化在真菌疾病的传播中也起着关键作用（见图 1）。随着气温升高，原本不适宜多种真菌生存的地区变得更加适宜，从而将其活动范围扩展到了此前未受影响的人群中。这种气候驱动的范围扩张的一个典型例子是粗球孢子菌，即导致山谷热的真菌。该病原体历史上仅限于美国西南部、墨西哥以及中南美洲部分地区炎热干旱的环境，但已表现出令人担忧的向北迁移趋势。2015 年，研究人员记录到粗球孢子菌出现在华盛顿州，该地区此前被认为过于寒冷，不适合这种真菌定植。

更高的温度也推动了真菌的进化适应，使其能够产生更强的耐热性，并克服历史上保护人类免受真菌感染的热屏障。耳念珠菌 就是这一令人担忧趋势的例证——在美国，其流行率在 2019 年至 2021 年间增长了超过 200%。

气候变化引发的自然灾害（如洪水和野火）显著增加了真菌感染的风险。洪水为真菌生长创造了理想环境，因为它们产生了孢子萌发所必需的广泛水分。火灾使真菌孢子气溶胶化，这些孢子可以传播很远的距离，使远离原始火灾现场的人群暴露其中。这一机制已引发了消防员和偏远社区中多次球孢子菌病的爆发。

气候变化不仅直接使人类暴露于更多的真菌病原体，还通过在农田过度使用抗真菌药物来推动耐药性的产生。气温升高增强了真菌的毒力，迫使人们加大农业杀菌剂的使用以保护作物。这种农业唑类药物的广泛使用，特别是在气候变暖的地区，已成为耐药性发展的关键驱动因素。

研究表明，热应激与唑类药物暴露的结合，为烟曲霉、念珠菌属和隐球菌属等真菌病原体加速耐药性进化创造了理想条件。近期发现的具有温度诱导突变能力的河流红孢酵母进一步证明，全球气温升高可能会加速真菌耐药性和高毒力的进化，从而对我们变暖气候下的临床管理提出重大挑战。

使真菌感染问题进一步复杂化的是抗真菌药物的性质，它们可能产生脱靶效应并伤害宿主（即患者）。真菌细胞与人体细胞有许多相似之处，这使得开发能够选择性靶向真菌病原体的抗真菌药物更具挑战性。

这限制了现有抗真菌药物的种类，目前仅有少数几类药物（如多烯类、唑类、棘白菌素类和丙烯胺类）构成了抗真菌治疗的基石。每一类药物都针对特定的真菌细胞成分，例如细胞膜（如麦角甾醇）或细胞壁（如β-葡聚糖），但其应用往往受到毒性、药物相互作用以及耐药性出现等问题的制约。

最后，开发新型抗真菌药物既昂贵又耗时，这使得上述挑战愈发严峻。正如我们将要看到的，近年来商业界对新型抗真菌药物的兴趣已趋于平稳，随着真菌疾病威胁的不断演变，这可能会加剧本已令人担忧的局面。因此，我们需要采取新的方法，包括先进的药物递送系统、药物重定位等。

主要抗真菌药物类别

现代抗真菌药物的开发始于20世纪中叶多烯类药物的引入。到20世纪80年代，唑类药物作为一种更安全、更易获得的替代品出现。第二代唑类药物（如1990年的氟康唑和1992年的伊曲康唑）的开发标志着一项重大进展。氟康唑被广泛用于治疗念珠菌病和隐球菌性脑膜炎，特别是在艾滋病毒/艾滋病患者中。

21世纪引入了棘白菌素类药物，这是一类针对真菌细胞壁合成的新型抗真菌药物。这些药物提供了新的作用机制，对唑类耐药菌株有效。抗真菌耐药性的兴起，特别是在耳念珠菌中，凸显了开发新疗法以应对这些不断演变的威胁的紧迫性。FDA最近批准了ibrexafungerp，这是三萜类抗真菌药物这一较新类别中的首个药物，用于治疗外阴阴道念珠菌病。

此次获批是抗真菌药物开发的一个重要里程碑，但抗真菌耐药性的出现，加上临床试验所需的高昂成本和时间，成为了新药开发的障碍。以下我们总结了目前市场上五大类抗真菌药物——多烯类、唑类、棘白菌素类、嘧啶类似物和丙烯胺类——包括最新的进展：

• 多烯类是源自链霉菌的天然产物，由大环内酯组成。它们结合真菌细胞膜中的麦角甾醇，并通过成孔模型发挥作用，导致细胞膜完整性受损。它们属于广谱抗真菌药，产生耐药机制的倾向较低，但除两性霉素B外，不能用于全身性真菌感染。它们的水溶性有限，导致生物利用度极低。最近，一种新的多烯衍生物mandimycin通过靶向磷脂而非麦角甾醇发挥抗真菌作用，已证明对许多多重耐药病原体具有广谱杀菌活性。
• ‍唑类是含有三唑或咪唑环系统的小分子。它们通过抑制真菌细胞色素P450依赖性酶14α-羊毛甾醇去甲基化酶（CYP51）来破坏麦角甾醇的生物合成。唑类药物改善的生物利用度使其能够通过口服给药并治疗全身性真菌感染，但这些药物已产生耐药性，导致疗效下降。唑类药物的最新进展包括：opelconazole于2024年完成了II期临床试验；opelconazole与其他全身性抗真菌药物联用的III期临床试验正在进行中；以及2022年FDA批准了oteseconazole。
• ‍棘白菌素类是从真菌菌株中分离出的天然产物的半合成衍生物。它们通过抑制β-1,3-D-葡聚糖合酶来破坏真菌细胞壁的完整性。作为广谱抗真菌药，棘白菌素类药物的毒性极小，耐药性实例也较少，但必须静脉给药。2023年，Rezafungin获得了FDA的批准。
• ‍嘧啶类似物是干扰核酸合成的抗代谢药物。其靶向机制是通过真菌酶催化将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿苷单磷酸，当其掺入真菌RNA时会导致错误的蛋白质合成。这些药物的活性谱有限，且对其抗真菌特性的耐药性正在增加。然而，2024年通过高通量筛选鉴定并开发出了新的嘧啶衍生物。
• ‍丙烯胺类是一类具有抗真菌活性的叔丙烯胺基团药物。它们通过酶抑制作用导致角鲨烯积累并破坏麦角甾醇合成，从而影响真菌细胞膜的完整性。这些药物具有广谱抗真菌活性，但对其产生的耐药性正在降低其疗效。

抗真菌耐药性的机制

抗真菌治疗的主要挑战是耐药性的出现。这种耐药性是一种不断演变的特征，使真菌能够在有害化学制剂存在的情况下存活。在全球环境发生深刻变化、动植物抗真菌剂重叠以及高危人群不断扩大的背景下，致病真菌正在对所有已获批的全身性抗真菌药物产生耐药性。

例如，美国三唑类杀菌剂的使用在2006年至2016年间增长了四倍，且唑类杀菌剂的使用趋势与人类中唑类耐药烟曲霉感染的急剧增加相关。由于气候变化以及为弥补极端天气导致的生产力损失而需要更集中、更频繁地施用杀菌剂，预计杀菌剂的使用量将持续增长。

留置导管、人工心脏瓣膜和其他手术器械的存在也可能导致难治性感染，因为感染生物会附着在这些物体上并形成耐药生物膜。生物膜呈现出一种有组织的立体结构，由嵌入碳水化合物、蛋白质和核酸胞外聚合物基质中的酵母和丝状细胞密集网络组成。真菌生物膜表现出更高的耐药性，这归因于多种因素，包括其胞外聚合物基质、较慢的生长速度、持久细胞的存在、遗传物质的交换以及生物膜细胞内的协同相互作用。

然而，最常见的获得性耐药形式涉及靶蛋白结合位点的突变。这种机制在典型的唑类耐药念珠菌属菌株（如白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌）以及唑类耐药曲霉属中很常见。图2总结了五大类抗真菌药物的耐药机制：

抗真菌药物的研究趋势揭示了寻找新疗法的必要性

我们分析了CAS内容合集^TM（全球最大的人工标引科学信息库），以更好地了解科学界如何应对真菌感染问题。我们发现，尽管过去20年里的相关出版物有所增长，但数量已趋于平稳甚至出现下降——考虑到现有抗真菌药物耐药性的增长，这是一个令人担忧的趋势（见图3）。

期刊发表量呈现稳步上升趋势，从2005年的约2,000篇增长至2021年峰值的近6,600篇。我们观察到初期（2005-2012年）的缓慢增长，随后是年均4,500-5,000篇的平稳期（2013-2019年），以及2020-2021年达到前所未有水平的剧烈激增，此后至2024年呈温和下降趋势。

专利发表量虽然总体保持上升趋势，但其轨迹略有不同。然而，近年来专利数量略有下降，这表明尽管学术兴趣有所增长，但将这些发现转化为具有商业可行性的抗真菌疗法仍面临重大挑战。研究产出的分布进一步凸显了这种差异：专利仅占总发表量的19%，而期刊占据了81%的主导份额。

如前所述，世界卫生组织（WHO）将优先真菌病原体根据其公共卫生影响及研发需求分为三类：极高优先级、高优先级和中优先级。极高优先级真菌病原体因其高发病率、高死亡率和抗真菌耐药性，构成了最紧迫的威胁。它们主要影响免疫功能低下的人群，如艾滋病患者、癌症患者或器官移植受者。其中包括耳念珠菌（Candida auris）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）以及白色念珠菌（Candida albicans）。

高优先级真菌病原体同样构成重大威胁，但被认为比极高优先级组的紧迫性稍低。它们会导致严重感染并出现耐药模式。其中包括足菌肿致病菌，以及组织胞浆菌（Histoplasma）、镰刀菌（Fusarium）和几种念珠菌（Candida）属。

中优先级真菌病原体虽然重要，但与极高和高优先级组相比，目前的公共卫生影响较小。由于它们具有引起严重疾病的潜力，仍需予以关注。

我们分析了2005年至2024年间期刊和专利文献中对WHO指定各类真菌优先病原体的研究关注度（见图4）。在极高优先级组中，白色念珠菌（Candida albicans）占据了研究重点，拥有约16,000篇文献，是烟曲霉（Aspergillus fumigatus）（约4,000篇文献）关注度的近四倍，而新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）和耳念珠菌（Candida auris）尽管被列为极高优先级，却受到的关注明显较少。

该分析显示，针对不同真菌威胁的研究分布不均，某些病原体（如白色念珠菌）受到了高度关注，而其他WHO极高优先级病原体尽管具有重要的公共卫生意义，却仍处于严重研究不足的状态。

我们进一步分析了CAS内容合集过去10年的文献，以了解抗真菌药物研究中正在探索的物质。物质分析仅限于相关角色，包括治疗（THU）、药理（PAC）或药代动力学（PAK）。从2021年起，每年的物质数量呈上升趋势（见图5）。

对物质类别的进一步调查表明，有机和无机小分子、蛋白质/肽序列、聚合物、元素和配位化合物是抗真菌药物研究中的主要类别（见图6）。

聚合物是一类有趣的物质，因为聚合物或基于聚合物的水凝胶既可用作药物递送剂，也可直接作为抗真菌剂。壳聚糖和纤维素等天然聚合物，以及聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙烯酸等合成聚合物在抗真菌药物中最为常见。虽然这些物质在总物质中占比很小，但我们发现其关注度呈上升趋势，并在2022年达到峰值。这表明非常规物质和材料正被更有目的地用于抗真菌治疗。

我们还研究了文献中各类物质与不同真菌物种之间的共现情况（见图7）。此处真菌物种按WHO分类排列：极高优先级组、高优先级组和中优先级组。白色念珠菌（Candida albicans）与物质的共现次数最多，其次是热带念珠菌（Candida tropicalis）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）。

有机/无机小分子与念珠菌（Candida）属和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的共现频率最高。高优先级组中的三种病原体和中优先级组中的两种病原体与物质的共现次数极少（少于100次），这表明有必要寻找能针对这些病原体发挥作用的新型药物。

临床试验放缓

如果与真菌病原体相关的文献正在趋于平稳甚至下降，这对真菌感染治疗的临床前和临床试验意味着什么？在检查临床前候选药物针对WHO优先组真菌病原体的活性时，显而易见，大多数药物对多种真菌物种均具有活性（见表1）。例如，在极高优先级组中，有19种药物对白色念珠菌（Candida albicans）有效，15种对耳念珠菌（Candida auris）有效，12种对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）有效，8种对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）有效。

表 1：世界卫生组织优先级别、真菌病原体以及针对这些病原体的临床前候选药物数量。来源：CAS，公开信息。

在过去 20 年开展的临床试验中，大多数（71%）已完成。如图 8 所示，试验数量多年来呈波动状态，目前呈下降趋势。过去十年中，美国 FDA 仅批准了八种抗真菌药物。目前仅有四种候选药物处于临床 III 期试验阶段。

在研发管线中近 100 项活跃的临床试验中，仅有 18% 在评估新药，而非老药新用或重新配方的药物。如表 2 所示，其中 12 种药物为小分子药物，5 种为生物肽疗法，1 种为活微生物。

†真菌细胞壁合成抑制剂
§真菌细胞壁膜破坏剂
*真菌细胞壁破坏剂
**线粒体破坏剂

表2： 临床试验管线中的活性抗真菌药物，包括其临床试验阶段、类别/作用机制、CAS登记号、申办方、标识符以及WHO定义的关键真菌活性。来源：CAS，公开信息。

研究人员正在探索更多新型抗真菌药物的治疗途径

耐药真菌的增加，加之环境变化以及医疗环境带来的感染风险，构成了严峻挑战。令人担忧的是，这些因素正值抗真菌治疗的研究出版物和临床试验放缓之际汇聚在一起。然而，这也意味着出现新突破的重大机遇。

正如我们的分析所示，目前有许多极具前景的新型治疗选择，范围涵盖从重新评估现有药物的抗真菌功效，到尖端的基因疗法和药物递送系统。图9总结了这些方法：

识别更新的真菌靶点

传统的抗真菌疗法通常以真菌细胞壁或细胞膜为靶点，例如针对麦角甾醇合成的唑类药物，或抑制β-葡聚糖合酶的棘白菌素类药物。当前研究的一个关键领域是识别真菌病原体中的新型靶点，以开发针对这些靶点的药物。

• 靶向真菌细胞壁多糖：
  
  • β(1,6)-葡聚糖合成：β(1,6)-葡聚糖是真菌细胞壁的重要组成部分。然而，由于我们对β(1,6)-葡聚糖合成的了解有限，导致针对该成分的抗真菌药物开发面临困难。吡啶并苯并咪唑衍生物D75-4590（CAS登记号 384376-42-5）已被 证实 可阻断 白色念珠菌 中Kre6的功能（这是β(1,6)-葡聚糖合成中的重要基因之一）。
  • 几丁质生物合成：几丁质与β(1,3)-葡聚糖之间存在共价键，共同构成细胞壁结构层，使其成为极具吸引力的药物靶点。然而，几丁质合酶（Chs）的结构和功能冗余性增加了开发几丁质生物合成靶点的难度。尼可霉素（Nikkomycins）是一类天然肽，可 抑制 Chs酶并表现出抗真菌活性。其他化合物，如新型3-取代氨基-4-羟基香豆素衍生物，也 表现出 对Chs蛋白中等至优异的抑制活性。
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• 靶向真菌细胞壁蛋白：
  • 糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定合成：GPI锚定是一种将许多细胞壁蛋白连接到质膜上的糖脂部分。GPI锚定的生物合成涉及一个包含多个酶促步骤的复杂途径。Gwt1是一种参与GPI锚定生物合成早期阶段的甘露糖基转移酶，它是fosmanogepix（E1210/APX001，CAS登记号 2091769-17-2）的靶点。这是一种新型广谱抗真菌药物，已 证明 对 曲霉菌 及其他丝状真菌有效，目前处于临床开发后期阶段。
  • 甘露糖蛋白生物合成：甘露糖蛋白是一种高度糖基化的蛋白质，构成了酵母细胞壁的最外层，在粘附、生物膜形成以及与宿主免疫系统的相互作用中发挥着关键作用。抑制其合成或修饰可能会破坏细胞壁的完整性，并使细胞壁内部成分暴露于抗真菌药物或宿主免疫系统之下。普拉霉素（Pradimicins）能与甘露聚糖结合并破坏真菌细胞壁，且在体内表现出低毒性。一种普拉霉素衍生物 BMS-181184（CAS RN 139272-69-8）已显示出体外抗新型隐球菌、曲霉属、其他念珠菌属以及霉菌的活性。

• 靶向真菌细胞膜：
  • 麦角甾醇生物合成：唑类抗真菌药物通过抑制细胞色素 P450 酶 CYP51，导致麦角甾醇耗竭并积累有毒的甾醇中间体，从而破坏膜功能。目前正在开发新型唑类药物，如 VT 1598（CAS RN 2089320-99-8），以克服对已知唑类药物的耐药性。该化合物还表现出对真菌 CYP51 的选择性优于人类细胞色素 P450 酶，有望减少药物相互作用和毒性。
  • 糖鞘脂合成：糖鞘脂是真菌膜的重要组成部分，参与细胞信号传导、生长和毒力。抑制人体内不存在的肌醇磷酸神经酰胺合酶等酶，可能提供一种具有选择性的抗真菌策略。
  • 质子 ATP 酶：这些膜结合酶维持质膜两侧的电化学梯度，这对营养物质的摄取和细胞存活至关重要。目前正在探索这些 ATP 酶的真菌特异性特征，以实现选择性抑制。

• 靶向细胞内过程：几种对真菌存活和毒力至关重要的细胞内通路和过程与哺乳动物的对应部分存在显著差异，这为抗真菌药物的开发提供了有前景的靶点：
  • 线粒体呼吸
  • 铁载体摄取
  • 嘧啶生物合成
  • 核黄素生物合成
  • 乙醛酸循环
  • 钙调磷酸酶通路
  • 蛋白质折叠
  • 氨基酸合成通路

改进现有药物

• 新型或更好的制剂：开发已有口服制剂的静脉注射（IV）药物制剂是一项关键策略。静脉注射制剂具有更好的生物利用度，适用于严重感染病例。例如，最初仅有口服混悬剂的泊沙康唑，现已被重新配制成片剂和静脉注射剂型。‍
• 联合治疗：应对日益严重的抗真菌耐药性和抗真菌药物储备不足的另一种方法是使用现有抗真菌药物的协同组合。协同组合是指两种或多种药物共同作用，产生大于各自效果之和的效果。该策略不仅增强了抗真菌疗效，还降低了产生耐药性的可能性。联合使用作用于不同真菌通路的药物可以同时破坏多个关键过程，使真菌更难产生耐药性。此类例子包括唑类与棘白菌素类药物的联合使用。

药物重定位

随着多重耐药真菌病原体的兴起以及新型抗真菌药物研发管线的匮乏，将现有药物重新定位用于抗真菌治疗提供了一种有前景的替代方案。由于重定位药物已经过广泛的安全性测试，临床前和早期临床开发所需的时间和成本显著降低。此外，现有药物的药代动力学、毒性和副作用已有详细记录，从而最大限度地降低了意外不良反应的风险。一些具有抗真菌活性的重定位药物包括抗抑郁药如舍曲林、抗癌药如他莫昔芬以及抗生素如多西环素。

对于许多正在进行重定位研究的药物，其精确的真菌靶点尚不明确，因此需要进一步研究以确定这些靶点。诸如转录组分析和先进遗传分析等技术将有助于发现这些靶点，并为开发新型抗真菌药物奠定基础。

人工智能

人工智能（AI）已成为抗真菌研究中的有力工具，在加速鉴定新型抗真菌化合物、优化药物设计以及预测耐药机制方面展现出巨大潜力。通过利用机器学习、深度学习及其他人工智能技术，研究人员能够分析海量数据集，揭示隐藏的模式，并做出传统方法无法实现的预测。

• 预测建模：基于人工智能的工具可助力鉴定新型抗真菌化合物并解析药物与靶点的相互作用。例如，利用人工神经网络预测季铵盐类化合物针对白色念珠菌的抗真菌活性。此外，诸如AlphaFold 3 (AF3)等预测工具预计将进一步丰富抗真菌靶点的结构生物学研究。‍
• 高通量筛选：机器学习，尤其是深度学习，通过加速高通量筛选，在药物发现与开发中展现出显著优势。一项最新研究利用基于机器学习的方法，以高置信度筛选出可作为抗真菌药物进行老药新用的候选药物。‍
• 从头药物设计：生成式模型（包括深度生成对抗网络，即GANs）在从头药物设计方面成果显著，能够构建出具有预期特性的新型分子结构。通过将深度学习方法与定量构效关系（QSAR）研究相结合，人工智能已显著加快了抗真菌肽（AFPs）的开发进程。‍
• 组学数据分析：人工智能能够分析真菌的基因组、转录组和蛋白质组数据，从而识别潜在的药物靶点和耐药机制。组学数据通常复杂且庞大，而人工智能可有效应对由此带来的多重挑战。人工智能在组学数据分析中的部分应用包括降低数据变异性、降噪以及数据整合。

基于CRISPR/Cas的基因编辑

成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）及其相关蛋白（Cas）彻底改变了基因工程领域，提供了前所未有的精确度、效率和多功能性。作为细菌免疫系统的一部分被发现后，CRISPR-Cas技术已被广泛应用于包括真菌在内的多种生物体。目前真菌基因组编辑中最常用的CRISPR-Cas9系统是II型Cas9系统，该系统以其高特异性和高效率而著称。

然而，CRISPR/Cas技术在真菌基因编辑方面仍存在诸多局限。真菌复杂的细胞壁和结构使得基因编辑工具的递送极具挑战性。不同的真菌物种需要针对密码子优化、启动子选择和递送系统采取定制化方案。例如，在许多念珠菌属物种中，人类细胞所使用的核苷酸序列CTG在这些物种中并不适用。

不同真菌物种的DNA修复机制也存在差异，主要依赖同源重组修复（HDR）或非同源末端连接（NHEJ）。这种差异性影响了基因编辑工具的效率。此外，质粒和载体的稳定性和整合也存在困难。一些物种需要线性化载体（如白色念珠菌和新型隐球菌），而另一些物种则更适合使用游离质粒或核糖核蛋白复合物（光滑念珠菌、烟曲霉和毛霉目真菌）。

基于CRISPR/Cas的真菌基因编辑仍处于初步阶段，目前尚无评估其在真菌感染治疗中潜力的临床研究。然而，多项临床前研究已加深了我们对真菌致病性和耐药机制的理解。Morio等人研究表明，在直状念珠菌中，特定的CoERG11突变会导致唑类耐药。Rybak等人证实 ，CDR1的过表达是导致耳念珠菌临床三唑类耐药的重要因素。在另一项研究中，研究人员利用基于CRISPR/Cas的基因编辑技术，在烟曲霉中鉴定出了有助于真菌在棘白菌素压力下存活的基因。

未来关于CRISPR/Cas在真菌中应用的研究将持续提供有价值的见解，从而使我们能够更全面地了解这一复杂的属，并最终助力新型抗真菌药物的开发。

抗真菌肽

抗真菌肽（AFPs）是一类小型阳离子肽，对多种致病真菌表现出强大的抗真菌活性，使其成为开发新型抗真菌药物的潜在候选者。与传统抗真菌药物相比，AFPs具有优势，如杀菌动力学快、不易产生耐药性以及作用机制多样。AFPs通常根据其来源进行分类，即天然肽、半合成肽和合成肽。APD3是一个广泛用于研究目的的数据库，收录了源自各种生物的抗菌肽。截至2025年4月，已报道的抗真菌肽共有1,550种，其中抗念珠菌肽有932种。报告。

• 天然肽：天然AFPs最初是通过测试其体外对抗致病真菌的拮抗活性而发现的。然而，基于模板、分子对接模拟以及其他基于序列的方法等新技术，正日益成为计算机辅助（in silico）预测AFPs的主流手段。我们分析了CAS内容合集中与抗真菌治疗相关的文献，发现防御素是研究最广泛的天然AFP。‍
• 半合成肽和合成肽：开发半合成肽和合成肽旨在改善稳定性、生物利用度等药理特性，并降低天然肽的毒性和/或免疫原性。构效关系（SAR）研究对于此类AFPs的设计与开发至关重要。

免疫疗法

宿主免疫系统与入侵真菌病原体之间的复杂相互作用决定了感染的转归。这一认识推动了针对真菌感染免疫疗法途径的探索。目前，细胞因子疗法、检查点抑制剂、过继性细胞转移和疫苗等多种免疫治疗模式正作为潜在的抗真菌治疗方案进行研究。其目标是通过调节宿主免疫反应，增强对真菌病原体的清除能力，从而改善治疗效果。

新型候选药物

除了主要的五大类抗真菌药物外，还有许多其他类别正在研究中，其中一些是几十年前发现的，另一些则是新发现的。例如，多球壳菌素（myriocin）早在20世纪70年代就被发现，目前正与氟康唑等已知抗真菌药物联合进行研究。研究人员正在探索Khafrefungin和Rustmicin等天然产物，而PQA-Az-13等小分子药物也展现出了良好的前景。

创新的药物递送系统可提高抗真菌疗效

抗真菌药物的递送载体是指用于将抗真菌药物输送至体内感染部位的系统或方法。这些载体旨在提高疗效、减少副作用并增强抗真菌药物的靶向递送能力。抗真菌药物递送载体的特异性对于最大化治疗效果并最小化副作用至关重要。不同的药物递送系统（DDS）是根据抗真菌药物的理化性质及真菌感染的特性量身定制的。

• 脂质体： 这是一种由磷脂双分子层组成的球形囊泡，能够包裹亲水性和疏水性药物。其优势包括增强药物的溶解性和稳定性、通过靶向特定组织降低毒性，以及实现药物的持续释放。脂质体制剂中的典型抗真菌药物包括两性霉素B、氟康唑和制霉菌素。 ‍
• 纳米颗粒： 这是一种由脂质、聚合物和金属等多种材料制成的微小颗粒（1-100纳米）。其优势在于改善了药物向特定部位的递送、提高了生物利用度、实现了受控释放并减少了副作用。通过纳米颗粒递送的典型抗真菌药物包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。 固体脂质纳米颗粒 是一类极具前景的亚微米级颗粒，表现出更好的稳定性、更低的毒性和更强的靶向性。 碳纳米管（CNTs）是另一种极具潜力的抗真菌药物递送平台。 ‍
• 胶束： 这是一种由两亲性分子在水溶液中自组装形成的结构。其主要优势包括增加疏水性药物的溶解度、实现靶向递送以及降低全身毒性。 ‍
• 类脂质体： 这是一种类似于脂质体的非离子表面活性剂囊泡。与脂质体相比，其优势在于稳定性更高，且能实现药物的受控和持续释放。 ‍
• 树枝状聚合物： 这是一种高度支化、呈树状的结构，具有极高的表面功能化程度。它们表现出高载药量、精确靶向和受控释放的特性。 ‍
• 微乳液： 这是一种由油、水和表面活性剂组成的稳定各向同性混合物。它们表现出增强的药物溶解度和吸收率，并提高了生物利用度。 ‍
• 水凝胶： 这是一种在水中可溶胀的亲水性聚合物三维网络。它们适用于局部和黏膜给药，可实现药物的持续和局部释放。 ‍
• 环糊精： 这是一种能够与药物形成包合物的环状寡糖。它们能增强药物的溶解性和稳定性，减少刺激性并提高生物利用度。

抗真菌材料应对医疗相关感染

医疗环境中的真菌感染（通常称为医疗相关感染）是一个严重的问题。如前所述，侵入性医疗操作和植入式医疗器械的使用为真菌病原体提供了定植和形成生物膜的切入点与表面。 白色念珠菌、烟曲霉及其他机会性真菌是常见的致病菌，尤其是在免疫功能低下的人群中。

抗真菌生物材料的开发旨在通过防止真菌的初始黏附和生物膜形成，或直接在潜在感染部位释放抗真菌药物来对抗这些感染。这些材料代表了材料科学与生物医学工程交叉领域的一个新兴方向，为对抗真菌感染提供了创新解决方案。

我们分析了过去20年间CAS内容合集中与抗真菌材料相关的文献。期刊论文和专利数量均呈持续增长趋势（见图10）。然而，文献数量的增长幅度接近专利数量增长幅度的10倍，而专利数量仅增长了约3倍。我们进一步确定了这些出版物中提及最多的真菌病原体。如图10B所示，白色念珠菌是最常见的病原体，其次是三种曲霉属真菌，最后是光滑念珠菌。

广泛使用的传统抗真菌材料包括纳米颗粒、聚合物和水凝胶。在纳米颗粒中，金属是研究最广泛的材料之一，例如银纳米颗粒，它能破坏真菌细胞膜，干扰代谢过程并产生活性氧。

天然和合成聚合物构成了许多生物材料的骨架。掺入抗真菌药物或通过改性聚合物结构赋予其抗真菌性能是一种常见的策略。聚合物可以负载抗真菌药物，用于治疗慢性浅表感染。水凝胶是另一种新兴的生物材料形式。其生物相容性、柔韧性以及包裹药物的能力使其成为理想的伤口敷料和导管涂层材料。

抗真菌生物材料领域正在不断发展，人们正在探索具有独特性能的新型材料，例如金属有机框架（MOFs）、量子点、离子液体和生物活性玻璃。这些创新可能预示着重要的治疗突破，但其长期疗效和安全性仍需在临床试验中进行评估。这些材料的制造还必须具备成本效益和可扩展性，才能将这些创新推向更广泛的临床应用。

抗真菌治疗的未来方向

由于真菌感染的日益普遍、耐药菌株的出现以及有效抗真菌药物的匮乏，抗真菌药物的开发正在迅速发生变化。尽管人们正在探索寻找真菌特异性靶点、免疫疗法、联合疗法等更新的方法，但抗真菌药物的临床开发进展缓慢。在过去十年中，FDA仅批准了八种抗真菌药物，目前仅有四种候选药物处于临床III期试验阶段。

这归因于多重挑战，特别是高昂的研发成本、复杂的宿主与真菌相互作用，以及在气候变暖背景下对新兴病原体研究的迫切需求。因此，抗真菌治疗的未来将采取多管齐下的策略，结合新型药物研发、先进技术以及对真菌生物学和宿主免疫机制的深入理解。  

免疫疗法、纳米技术和人工智能驱动的药物研发等创新策略，为应对日益严重的真菌感染负担带来了巨大希望。研究人员、临床医生和制药公司之间的通力合作，对于克服当前挑战并改善患者预后至关重要。

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