CAS 인사이트 보고서: 진균 감염—새로운 치료 과제

서론: 곰팡이 질환이라는 커지는 문제

곰팡이 질환은 전 세계적으로 중대하지만 종종 간과되는 보건 위협으로, 매년 약 650만 명에게 영향을 미치며 380만 명 이상의 사망자를 발생시킵니다. 대부분의 감염병과 달리 곰팡이 감염은 주로 환경 노출, 공생균의 과증식, 또는 잠복 감염의 재활성화로 인해 발생합니다. 2022년, 세계보건기구(WHO)는 사상 처음으로 곰팡이 병원균 분류를 발표하여 치명적, 고위험, 중위험 범주로 나누었습니다. 이는 이러한 위협에 대한 인식이 높아지고 있음을 보여주며, 이에 대응하기 위한 전 세계적인 노력을 집중하려는 목적을 담고 있습니다.

여러 요인이 곰팡이 질환의 역학적 변화를 주도하고 있습니다. 예를 들어, 현대 의학의 발전은 역설적인 결과를 낳았습니다. 예방적 항진균제 사용은 특정 집단에서 칸디다혈증 발생률을 낮추었지만, 동시에 내성 발현을 촉진했습니다. 면역억제제, 항암 화학요법, 항생제의 사용 확대는 새롭고 위험에 처한 인구 집단을 증가시켰습니다. 과거에는 치명적이었던 질환에 대한 치료법이 개선되면서 환자의 생존 기간이 연장되었고, 이는 곰팡이 감염이 발생할 수 있는 기회를 더 많이 제공하게 되었습니다. 또한, 침습적 의료 기기 및 시술의 증가로 인해 공생 곰팡이가 조직과 혈류로 침투할 수 있는 새로운 경로가 열렸습니다.

기후 변화 또한 곰팡이 질환 확산에 결정적인 역할을 하고 있습니다(그림 1 참조). 기온이 상승함에 따라 이전에는 곰팡이가 서식하기 어려웠던 지역이 적합한 환경으로 변하면서, 이전에 노출된 적 없는 인구 집단으로 서식 범위가 확장되고 있습니다. 이러한 기후 주도형 서식지 확장의 대표적인 예는 밸리열(Valley Fever)을 유발하는 곰팡이인 콕시디오이데스(Coccidioides)입니다. 역사적으로 미국 남서부, 멕시코, 중남미 일부의 덥고 건조한 환경에 국한되었던 이 병원균은 우려스러운 북상을 보여주고 있습니다. 2015년, 연구자들은 이전에 곰팡이가 정착하기에는 너무 서늘하다고 여겨졌던 워싱턴주에서 콕시디오이데스의 존재를 확인했습니다.

기온 상승은 곰팡이의 진화적 적응을 촉진하여, 곰팡이가 향상된 내열성을 갖추고 역사적으로 인간을 곰팡이 감염으로부터 보호해 온 열적 장벽을 극복하게 만듭니다. 칸디다 아우리스(Candida auris) 는 이러한 우려스러운 추세를 잘 보여줍니다. 미국 내 칸디다 아우리스 유병률은 2019년에서 2021년 사이에 200% 이상 증가했습니다.

홍수나 산불과 같은 기후 변화로 인한 자연재해는 곰팡이 감염 위험을 크게 높입니다. 홍수는 포자 발아에 필수적인 광범위한 습기를 생성하여 곰팡이가 자라기 이상적인 환경을 만듭니다. 화재는 곰팡이 포자를 에어로졸화하여 상당한 거리까지 이동시키며, 화재 현장에서 멀리 떨어진 지역의 사람들을 노출시킵니다. 이러한 메커니즘은 소방관들과 멀리 떨어진 지역 사회에서 콕시디오이데스 진균증 발병을 여러 차례 유발했습니다.

기후 변화는 인간을 더 많은 곰팡이 병원균에 직접 노출시킬 뿐만 아니라, 농경지에서의 항진균제 남용을 통해 항진균제 내성을 유발합니다. 기온 상승은 곰팡이의 독성을 강화하여, 작물을 보호하기 위해 더 많은 농업용 살균제를 사용하게 만듭니다. 특히 온난화 지역에서 농업용 아졸계 살균제를 광범위하게 사용하는 것은 내성 발현의 결정적인 요인으로 떠올랐습니다.

연구에 따르면 열 스트레스와 아졸계 살균제 노출이 결합하면 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 칸디다(Candida) 종, 크립토콕쿠스(Cryptococcus) 종과 같은 곰팡이 병원균에서 내성 진화가 가속화되는 이상적인 조건이 형성됩니다. 최근 온도 유도 돌연변이가 가능한 로도스포리디오볼루스 플루비알리스(Rhodosporidiobolus fluvialis)가 발견된 것은 지구 기온 상승이 곰팡이의 내성과 과독성 진화를 가속화하여 온난화 기후 속 임상 관리에 상당한 어려움을 줄 수 있다는 추가적인 증거를 제시합니다.

곰팡이 감염 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은 항진균제의 특성으로, 이는 표적 외 효과를 일으켜 숙주(즉, 환자)에게 해를 끼칠 수 있습니다. 곰팡이 세포는 인간 세포와 많은 유사점을 공유하기 때문에, 곰팡이 병원균만을 선택적으로 표적하는 항진균제를 개발하기가 더 어렵습니다.

이로 인해 사용 가능한 항진균제 계열의 수가 제한되었으며, 폴리엔(polyenes), 아졸(azoles), 에키노칸딘(echinocandins), 알릴아민(allylamines)과 같은 소수의 약물만이 항진균 치료의 근간을 이루고 있습니다. 각 계열은 세포막(예: 에르고스테롤)이나 세포벽(예: β-글루칸)과 같은 특정 진균 세포 구성 요소를 표적으로 하지만, 이들의 사용은 종종 독성, 약물 간 상호작용, 내성 발현과 같은 문제로 인해 제한됩니다.

마지막으로, 새로운 항진균제 개발에 드는 막대한 비용과 긴 시간은 이러한 어려움을 가중시킵니다. 뒤에서 살펴보겠지만, 최근 몇 년간 새로운 항진균제에 대한 상업적 관심은 정체되었으며, 이는 진균 질환의 위협이 계속 진화함에 따라 이미 우려스러운 상황을 더욱 악화시킬 수 있습니다. 따라서 첨단 약물 전달 시스템, 약물 재창출 등을 포함한 새로운 접근 방식이 필요합니다.

주요 항진균제 계열

현대 항진균제 개발은 20세기 중반 폴리엔의 도입과 함께 시작되었습니다. 1980년대에 이르러 아졸은 폴리엔보다 더 안전하고 구하기 쉬운 대안으로 부상했습니다. 플루코나졸(1990년) 및 이트라코나졸(1992년)과 같은 2세대 아졸의 개발은 상당한 진전을 의미했습니다. 플루코나졸은 특히 HIV/AIDS 환자의 칸디다증 및 크립토콕쿠스 수막염 치료에 널리 사용되었습니다.

21세기에는 진균 세포벽 합성을 표적으로 하는 새로운 항진균제 계열인 에키노칸딘이 도입되었습니다. 이 약물들은 새로운 작용 기전을 제공했으며 아졸 내성 균주에 효과적이었습니다. 특히 칸디다 아우리스(Candida auris)에서 항진균제 내성이 증가함에 따라, 끊임없이 진화하는 이러한 위협에 대응하기 위한 새로운 치료제 개발의 시급성이 강조되고 있습니다. FDA는 최근 외음부 질 칸디다증 치료를 위해 트리테르페노이드(triterpenoids)라는 새로운 항진균제 계열의 첫 번째 약물인 이브렉사펀거프(ibrexafungerp)를 승인했습니다.

이번 승인은 항진균제 개발에 있어 중요한 이정표가 되었지만, 항진균제 내성의 출현과 임상 시험에 필요한 비용 및 시간은 신약 개발의 걸림돌이 되고 있습니다. 아래에서는 현재 시장에 나와 있는 5가지 주요 항진균제 계열인 폴리엔, 아졸, 에키노칸딘, 피리미딘 유사체, 알릴아민과 그 최신 개발 현황을 요약합니다.

• Polyenes are natural products consisting of large cyclic macrolides derived from Streptomyces bacteria. They bind to ergosterol in fungal cell membranes and act via a pore-forming model, resulting in compromised integrity of cell membranes. They are a broad-spectrum antifungal with a low propensity of resistance-development mechanisms, but they cannot be used for systemic fungal infections, except amphotericin B. They have limited water solubility leading to very low bioavailability. Recently, the new polyene derivative, mandimycin, which functions as an antifungal via targeting phospholipids instead of ergosterol, has demonstrated broad-spectrum fungicidal activity against many multidrug-resistant pathogens.  
• 아졸은 트리아졸 또는 이미다졸 고리 시스템을 포함하는 저분자 화합물입니다. 이들은 진균의 사이토크롬 P450 의존성 효소인 14α-라노스테롤 탈메틸화효소(CYP51)를 억제하여 에르고스테롤 생합성을 방해합니다. 아졸은 생체 이용률이 개선되어 경구 투여 및 전신 진균 감염 치료가 가능하지만, 내성이 발생하여 효과가 감소하고 있습니다. 아졸의 최근 개발 현황으로는 2024년에 임상 2상 시험을 완료한 오펠코나졸(opelconazole), 오펠코나졸과 다른 전신 항진균제를 병용하는 임상 3상 시험 진행, 그리고 2022년 FDA 승인을 받은 오테세코나졸(oteseconazole)이 있습니다.
• 에키노칸딘은 진균 균주에서 분리된 천연물의 반합성 유도체입니다. 이들은 β-1,3-D-글루칸 합성효소를 억제하여 진균 세포벽의 무결성을 손상시키는 방식으로 작용합니다. 광범위한 항진균제인 에키노칸딘은 독성이나 내성 사례가 거의 없지만, 정맥 주사로 투여해야 합니다. 2023년에는 레자펀진(Rezafungin)이 FDA의 승인을 받았습니다.
• 피리미딘 유사체는 핵산 합성을 방해하는 대사 길항제입니다. 이들의 표적 기전은 진균 효소에 의해 5-플루오로시토신을 5-플루오로우리딘 일인산으로 전환하는 것이며, 이것이 진균 RNA에 통합될 때 단백질 합성에 오류를 일으킵니다. 이 약물들은 활성 범위가 제한적이며 항진균 특성에 대한 내성이 증가하고 있습니다. 그러나 2024년 고속 대량 스크리닝을 통해 새로운 피리미딘 유도체가 식별 및 개발되었습니다.
• 알릴아민은 항진균 활성을 유발하는 3차 알릴아민 그룹입니다. 이들은 효소 억제를 통해 스쿠알렌의 축적과 에르고스테롤 합성 저해를 유발하여 진균 세포막의 무결성에 영향을 미칩니다. 이 약물들은 광범위한 항진균 활성을 가지고 있지만, 내성으로 인해 효과가 감소하고 있습니다.

항진균제 내성 기전

항진균 치료의 주요 과제는 약물 내성의 출현입니다. 이러한 내성은 진균이 유해한 화학 물질 속에서도 생존할 수 있게 하는 진화하는 특성입니다. 심각한 지구 환경 변화, 식물 및 동물용 항진균제의 중복 사용, 위험군 인구의 확대로 인해 병원성 진균은 현재 허가된 모든 전신 항진균제에 대한 내성을 진화시키고 있습니다.

예를 들어, 미국 내 트리아졸 살균제 사용량은 2006년부터 2016년까지 4배 증가했으며, 아졸 살균제 사용 추세는 인간에게 발생하는 아졸 내성 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 감염의 급격한 증가와 상관관계가 있습니다. 기후 변화와 그에 따른 극한 날씨로 인한 생산성 손실을 보상하기 위해 살균제를 더 농축하고 자주 살포해야 할 필요성이 커짐에 따라 살균제 사용은 앞으로도 증가할 것으로 예상됩니다.

유치 카테터, 인공 심장 판막 및 기타 수술 장치의 존재 또한 난치성 감염의 원인이 될 수 있는데, 이는 감염 유기체가 이러한 물체에 부착하여 생물막(biofilm)을 형성하고 약물 작용에 저항하기 때문입니다. 생물막은 탄수화물, 단백질, 핵산으로 구성된 세포외 중합체 기질 내에 박혀 있는 효모와 사상균 세포의 조밀한 네트워크로 이루어진 조직화된 3차원 구조를 나타냅니다. 진균 생물막은 세포외 중합 물질 기질, 느린 성장 속도, 지속성 세포의 존재, 유전 물질 교환, 생물막 세포 내의 시너지 상호작용 등 여러 요인으로 인해 약물에 대해 더 높은 내성을 보입니다.

그러나 가장 흔한 획득 내성 형태는 표적 단백질 결합 부위의 돌연변이와 관련이 있습니다. 이 기전은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 및 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis)와 같은 칸디다(Candida) 종의 아졸 내성 균주와 아졸 내성 아스페르길루스(Aspergillus) 종에서 일반적입니다. 그림 2는 5가지 주요 항진균제 계열의 내성 기전을 요약한 것입니다.

항진균제 연구 동향은 새로운 치료제 식별의 필요성을 보여줍니다.

우리는 과학계가 진균 감염 문제를 어떻게 해결하고 있는지 더 잘 이해하기 위해 가장 방대한 인적 관리 과학 정보 저장소인 CAS Content Collection^TM을 분석했습니다. 그 결과, 지난 20년간 관련 출판물은 증가해 왔으나 그 수가 정체되거나 심지어 감소하고 있음을 발견했습니다. 이는 기존 항진균제에 대한 내성 증가를 고려할 때 우려스러운 추세입니다(그림 3 참조).

학술지 논문 수는 2005년 약 2,000건에서 2021년 정점인 약 6,600건까지 꾸준한 상승세를 보였습니다. 2005년부터 2012년까지는 완만한 증가세를 보였고, 2013년부터 2019년까지는 연간 4,500~5,000건 수준에서 안정기를 거쳤으며, 2020~2021년에는 전례 없는 수준으로 급증했다가 2024년까지 완만한 감소세를 나타냈습니다.

특허 출원은 전반적인 상승세를 유지하면서도 학술지 논문과는 다소 다른 궤적을 보입니다. 그러나 최근 몇 년간 특허 출원이 소폭 감소한 것은 학술적 관심은 커졌음에도 불구하고, 이러한 발견을 상업적으로 실행 가능한 항진균 치료제로 전환하는 데 여전히 상당한 어려움이 있음을 시사합니다. 이러한 격차는 연구 성과의 분포에서도 더욱 두드러지는데, 전체 출판물 중 특허가 차지하는 비중은 19%에 불과하며 학술지 논문이 81%의 압도적인 비중을 차지하고 있습니다.

앞서 언급했듯이 WHO는 우선순위 진균 병원체를 공중 보건에 미치는 영향과 연구 개발의 필요성에 따라 위기(critical), 고위험(high), 중위험(medium)의 세 그룹으로 분류했습니다. 위기 우선순위 진균 병원체는 높은 이환율, 사망률 및 항진균제 내성으로 인해 가장 시급한 위협으로 간주됩니다. 이들은 주로 HIV/AIDS, 암 환자 또는 장기 이식 수혜자와 같은 면역 저하자에게 영향을 미칩니다. 여기에는 칸디다 아우리스(Candida auris), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)가 포함됩니다.

고위험 우선순위 진균 병원체 또한 상당한 위협을 가하지만 위기 그룹보다는 시급성이 낮은 것으로 간주됩니다. 이들은 심각한 감염을 유발하며 새로운 내성 패턴을 보입니다. 여기에는 진균종(Eumycetoma) 유발 인자뿐만 아니라 히스토플라스마(Histoplasma), 푸사리움(Fusarium) 및 여러 칸디다(Candida) 종이 포함됩니다.

중위험 우선순위 진균 병원체는 중요하지만 위기 및 고위험 그룹에 비해 현재 공중 보건에 미치는 영향은 낮습니다. 그럼에도 불구하고 심각한 질병을 유발할 가능성이 있어 지속적인 관심이 필요합니다.

당사는 2005년부터 2024년까지 학술지 및 특허 문헌 전반에 걸쳐 WHO가 지정한 다양한 진균 우선순위 병원체에 대한 연구 관심을 분석했습니다(그림 4 참조). 위기 그룹 내에서 칸디다 알비칸스(Candida albicans)는 약 16,000건의 논문으로 연구의 중심을 차지하고 있으며, 이는 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)(약 4,000건)에 대한 관심의 거의 4배에 달합니다. 반면 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)와 칸디다 아우리스(Candida auris)는 위기 병원체로 지정되었음에도 불구하고 상대적으로 훨씬 적은 관심을 받고 있습니다.

이번 분석을 통해 진균 위협에 대한 연구가 불균형하게 분포되어 있음을 확인했습니다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans)와 같은 특정 병원체는 많은 관심을 받는 반면, 다른 WHO 위기 우선순위 병원체들은 공중 보건상의 중요성에도 불구하고 여전히 연구가 상당히 부족한 실정입니다.

당사는 항진균제 분야에서 어떤 물질들이 연구되고 있는지 파악하기 위해 CAS Content Collection의 지난 10년간 출판물을 추가로 분석했습니다. 물질 분석은 치료(THU), 약리학(PAC) 또는 약동학(PAK)과 같은 관련 역할로 제한했습니다. 연간 물질 수는 2021년부터 증가하는 추세를 보입니다(그림 5 참조).

물질 분류에 대한 추가 조사 결과, 유기 및 무기 저분자, 단백질/펩타이드 서열, 고분자, 원소 및 배위 화합물이 항진균제 분야에서 연구되는 주요 물질군인 것으로 나타났습니다(그림 6 참조).

고분자는 약물 전달체로 사용되거나 그 자체로 항진균제 역할을 할 수 있기 때문에 흥미로운 물질 범주입니다. 키토산, 셀룰로오스와 같은 천연 고분자와 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산과 같은 합성 고분자가 항진균제에서 가장 흔하게 사용됩니다. 이러한 물질이 전체에서 차지하는 비중은 작지만, 2022년에 정점을 찍으며 관심이 증가하는 추세를 보였습니다. 이는 항진균 치료를 위해 비전통적인 물질과 재료를 보다 의도적으로 고려하고 있음을 시사합니다.

또한 문헌에서 다양한 물질군과 여러 진균 종 간의 동시 출현 빈도를 조사했습니다(그림 7 참조). 여기서 진균 종은 WHO 분류에 따라 위기 그룹, 고위험 그룹, 중위험 그룹 순으로 배열되었습니다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans)와 동시 출현하는 물질 수가 가장 많았으며, 그 뒤를 이어 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 및 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 순으로 나타났습니다.

유기/무기 저분자는 칸디다(Candida) 종 및 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)와 가장 자주 동시 출현합니다. 고위험 그룹의 병원체 3종과 중위험 그룹의 병원체 2종은 동시 출현하는 물질 수가 매우 적어(100건 미만), 이들 병원체에 작용할 수 있는 새로운 약제 발굴이 시급함을 보여줍니다.

임상 시험의 둔화

진균 병원체 관련 논문이 정체되거나 감소하고 있다면, 항진균제 치료를 위한 전임상 및 임상 시험에는 어떤 의미가 있을까요? WHO 우선순위 진균 병원체 그룹에 대한 전임상 후보 물질의 활성을 살펴보면, 대부분의 약물이 여러 진균 종에 대해 활성을 나타내는 것이 분명합니다(표 1 참조). 예를 들어, 위기 그룹의 경우 19개 약물이 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에, 15개가 칸디다 아우리스(Candida auris)에, 12개가 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)에, 8개가 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)에 활성을 보입니다.

표 1: WHO 우선순위 그룹 단계, 진균 병원체 및 해당 병원체에 활성을 보이는 전임상 후보 물질 수. 출처: CAS, 공개 정보.

지난 20년간 진행된 임상 시험의 대다수(71%)는 완료되었습니다. 그림 8에서 볼 수 있듯이 임상 시험 건수는 수년간 등락을 거듭했으며 현재는 감소 추세에 있습니다. 지난 10년간 미국 FDA의 승인을 받은 항진균제는 8개에 불과합니다. 현재 임상 3상 단계에 있는 약물 후보는 4개뿐입니다.

현재 진행 중인 약 100건의 임상 시험 중 기존 약물의 용도 변경이나 제형 변경이 아닌 신약 후보 물질을 평가하는 경우는 18%에 불과합니다. 표 2에서 볼 수 있듯이, 이 중 12개는 저분자 화합물, 5개는 생물학적 펩타이드 치료제, 1개는 살아있는 미생물입니다.

†진균 세포벽 합성 억제제
§진균 세포벽 막 파괴제
*진균 세포벽 파괴제
**미토콘드리아 파괴제

표 2: 임상 시험 파이프라인에 있는 항진균제, 임상 시험 단계, 계열/작용 기전, CAS RN, 스폰서, 식별자 및 WHO 지정 주요 진균에 대한 활성. 출처: CAS, 공개 정보.

새로운 항진균제 치료법을 모색하는 연구자들

약물 내성 진균의 증가와 환경 변화, 그리고 의료 환경을 통한 감염 기회의 확대는 심각한 문제입니다. 이러한 요인들이 항진균제 치료에 대한 연구 논문과 임상 시험이 감소하는 시기에 맞물리고 있다는 점은 더욱 우려스럽습니다. 하지만 이는 동시에 새로운 돌파구를 마련할 중요한 기회가 있음을 의미하기도 합니다.

분석 결과에서 알 수 있듯이, 기존 약물의 항진균 효능 재검토부터 최첨단 유전자 치료 및 약물 전달 시스템에 이르기까지 새로운 치료제를 위한 유망한 선택지가 많이 존재합니다. 그림 9는 이러한 접근 방식을 요약한 것입니다:

새로운 진균 표적 식별

전통적인 항진균 치료법은 에르고스테롤 합성을 표적으로 하는 아졸계나 β-글루칸 합성효소를 억제하는 에키노칸딘계와 같이 주로 진균의 세포벽이나 세포막을 표적으로 합니다. 새로운 연구의 핵심 분야는 진균 병원체 내의 새로운 표적을 식별하여 해당 표적에 작용하는 약물을 개발하는 것입니다.

• 진균 세포벽 다당류 표적화:
  
  • β(1,6)-글루칸 합성: β(1,6)-글루칸은 진균 세포벽의 핵심 구성 요소입니다. 그러나 β(1,6)-글루칸 합성에 대한 지식이 부족하여 이를 표적으로 하는 항진균제 개발에 어려움이 있었습니다. 피리도벤즈이미다졸 유도체인 D75-4590(CAS RN 384376-42-5)은 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 Kre6(β(1,6)-글루칸 합성의 중요한 유전자 중 하나) 기능을 차단하는 것으로 밝혀졌습니다.
  • 키틴 생합성: 키틴과 β(1,3)-글루칸 사이에는 공유 결합이 형성되어 세포벽 구조층을 이루므로 매력적인 약물 표적이 됩니다. 그러나 키틴 합성효소(Chs)의 구조적 및 기능적 중복성으로 인해 키틴 생합성 표적 개발이 복잡해졌습니다. 니코마이신은 Chs 효소를 억제하여 항진균 활성을 보이는 천연 펩타이드입니다. 새로운 3-치환 아미노-4-하이드록시쿠마린 유도체와 같은 다른 화합물들도 Chs 단백질에 대해 보통에서 우수한 수준의 억제 활성을 나타냈습니다.
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• 진균 세포벽 단백질 표적화:
  • 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커 합성: GPI 앵커는 많은 세포벽 단백질을 원형질막에 연결하는 당지질 부분입니다. GPI 앵커의 생합성은 여러 효소 단계를 거치는 복잡한 경로를 포함합니다. GPI 앵커 생합성 초기 단계에 관여하는 만노실전이효소인 Gwt1은 포스마노게픽스(E1210/APX001, CAS RN 2091769-17-2)의 표적입니다. 이는 아스페르길루스(Aspergillus) 및 기타 사상균에 대해 효능을 입증한 새로운 광범위 항진균제로, 현재 임상 후기 단계에서 개발 중입니다.
  • 만노단백질 생합성: 고도로 당화된 단백질인 만노단백질은 효모 세포벽의 가장 바깥층을 형성하며 부착, 바이오필름 형성 및 숙주 면역 체계와의 상호작용에 중요한 역할을 합니다. 이들의 합성이나 변형을 억제하면 세포벽의 무결성이 파괴되어 내부 세포벽 성분이 항진균제나 숙주 면역 체계에 노출될 수 있습니다. 프라디미신(Pradimicin)은 만난과 결합하여 진균의 세포벽을 파괴하며, 생체 내(in vivo)에서 낮은 독성을 나타냅니다. 프라디미신 유도체인 BMS-181184(CAS RN 139272-69-8)는 시험관 내(in vitro)에서 칸디다 네오포르만스(Candida neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 기타 칸디다(Candida) 종 및 곰팡이에 대한 활성을 보였습니다.

• 진균 세포막 표적화:
  • 에르고스테롤 생합성: 아졸계 항진균제는 사이토크롬 P450 효소인 CYP51을 억제하여 에르고스테롤을 고갈시키고 독성 스테롤 중간체를 축적함으로써 세포막 기능을 저해합니다. VT 1598(CAS RN 2089320-99-8)과 같은 새로운 아졸계 약물은 기존 아졸계 약물에 대한 내성을 극복하기 위해 개발되고 있습니다. 이 화합물은 또한 인간 사이토크롬 P450 효소보다 진균의 CYP51에 대해 향상된 선택성을 나타내어 약물 간 상호작용 및 독성을 줄일 가능성이 있습니다.
  • 글리코스핑고지질 합성: 글리코스핑고지질은 세포 신호 전달, 성장 및 독성에 관여하는 진균 세포막의 중요한 구성 요소입니다. 인간에게는 존재하지 않는 이노시톨 포스포릴세라마이드 합성효소와 같은 효소를 억제하면 선택적인 항진균 전략을 제공할 수 있습니다.
  • 양성자 ATPase: 이 막 결합 효소는 영양분 흡수와 세포 생존에 필수적인 원형질막 전반의 전기화학적 구배를 유지합니다. 이러한 ATPase의 진균 특이적 특징을 선택적 억제를 위해 연구하고 있습니다.

• 세포 내 과정 표적화: 진균의 생존과 독성에 필수적인 여러 세포 내 경로 및 과정은 포유류의 것과 크게 다르며, 이는 항진균제 개발을 위한 유망한 표적이 됩니다.
  • 미토콘드리아 호흡
  • 시데로포어 흡수
  • 피리미딘 생합성
  • 리보플라빈 생합성
  • 글리옥실산 회로
  • 칼시뉴린 경로
  • 단백질 접힘
  • 아미노산 합성 경로

기존 약물 개선

• 새롭거나 더 나은 제형: 경구용으로만 제공되던 약물을 정맥 주사(IV) 제형으로 개발하는 것이 핵심 전략입니다. IV 제형은 생체 이용률이 더 높으며 감염이 심각한 경우에 유용합니다. 예를 들어, 초기에는 경구 현탁액으로만 제공되던 포사코나졸(Posaconazole)은 정제 및 IV 형태로 재제형화되었습니다. ‍
• 병용 요법: 증가하는 항진균제 내성과 제한적인 항진균제 종류에 대응하기 위한 또 다른 접근 방식은 기존 항진균제의 시너지 조합을 사용하는 것입니다. 시너지 조합은 두 가지 이상의 약물이 함께 작용하여 개별 효과의 합보다 더 큰 효과를 낼 때 발생합니다. 이 전략은 항진균 효능을 향상시킬 뿐만 아니라 내성 발생 가능성을 줄여줍니다. 서로 다른 진균 경로에 작용하는 약물을 결합하면 여러 필수 과정을 동시에 방해할 수 있어 진균이 내성을 갖기 어렵게 만듭니다. 이러한 예로는 아졸계와 에키노칸딘계의 병용이 있습니다.

약물 재창출

다제내성 진균 병원체의 증가와 새로운 항진균제 파이프라인의 한계로 인해, 기존 약물을 항진균 활성 용도로 재창출하는 것은 유망한 대안입니다. 재창출된 약물은 이미 광범위한 안전성 테스트를 거쳤기 때문에 전임상 및 초기 임상 개발에 필요한 시간과 비용이 크게 절감됩니다. 또한 기존 약물의 약동학, 독성 및 부작용이 잘 문서화되어 있어 예상치 못한 부작용의 위험을 최소화할 수 있습니다. 항진균 활성을 가진 재창출 약물의 예로는 항우울제인 설트랄린(Sertraline), 항암제인 타목시펜(Tamoxifen), 그리고 항생제인 독시사이클린(Doxycycline) 등이 있습니다.

재창출되는 많은 약물의 경우 정확한 진균 표적이 알려져 있지 않으므로 이를 식별하기 위한 추가 연구가 필요합니다. 전사체 분석 및 고급 유전 분석과 같은 기술은 표적을 발견하고 새로운 항진균제 개발을 위한 토대를 마련하는 데 도움이 될 것입니다.

Artificial intelligence

Artificial Intelligence (AI) has emerged as a powerful tool in antifungal research, offering the potential to accelerate the identification of novel antifungal compounds, optimize drug design, and predict resistance mechanisms. By leveraging machine learning, deep learning, and other AI techniques, researchers can analyze vast datasets, uncover hidden patterns, and make predictions that would be impossible using traditional methods.  

• Predictive modeling: AI-based tools can help identify new antifungal compounds and understand drug-target interactions. Some examples include using artificial neural networks for predicting the antifungal properties of quaternary ammonium salts against Candida albicans. Additionally, predictive tools such as AlphaFold 3 (AF3) are expected to enrich the structural biology of antifungal targets.  ‍
• High-throughput screening: Machine learning, especially deep learning, has demonstrated significant advantages in drug discovery and development by accelerating high-throughput screening. A recent study identified drugs that can be repurposed as antifungals with high confidence using machine learning-based methods.  ‍
• De-novo drug design: Generative models, including deep generative adversarial networks (GANs), have shown promising results in designing de novo drugs by creating novel molecular structures with desired properties. AI has helped significantly in speeding up the development of antifungal peptides (AFPs) by combining deep learning approaches with QSAR studies.    ‍
• Analysis of omics data: AI can analyze fungal genomic, transcriptomic, and proteomic data to identify potential drug targets and resistance mechanisms. Omics data is usually complex and bulky, posing several challenges that can be addressed by AI. Some applications of AI in analyzing omics data include reducing data variability, noise reduction, and data integration.  

CRISPR/Cas-based gene editing

Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) and CRISPR-associated (Cas) proteins have transformed genetic engineering, offering unprecedented precision, efficiency, and versatility. Originally discovered as part of the bacterial immune system, CRISPR-Cas technology has been adapted for use in many organisms, including fungi. The most used CRISPR-Cas9 system for genome editing in fungi is the type II Cas9 system, which is recognized for its high specificity and efficiency.

There are, however, several limitations to CRISPR/Cas technology for fungal gene editing. Fungi have complex cell walls and structures that can make the delivery of gene-editing tools challenging. Different fungal species require tailored approaches for codon optimization, promoter selection, and delivery systems. For example, in many Candida species, the nucleotide sequence CTG is for human cells are not efficient in these species.  

Fungal species also show variation in their DNA repair mechanisms, relying on either homology-directed repair (HDR) or non-homologous end joining (NHEJ). This variability affects the efficiency of gene editing tools. The stability and integration of plasmids and vectors can be challenging. Some species require linearized vectors (i.e., Candida albicans and Crytococcus neoformans), while others benefit from episomal plasmids or ribonucleoprotein complexes (Candida glabrata, Aspergillus fumigatus, and Mucorales).  

CRISPR/Cas based gene editing in fungi is still at preliminary stages and currently there are no clinical studies evaluating their potential in the treatment of fungal infections. However, multiple preclinical studies have expanded our understanding of fungal pathogenicity and resistance mechanisms. Morio et al. showed that in Candida orthopsilosis, certain CoERG11 mutations confer resistance to azoles. Rybak et al. demonstrated that overexpression of CDR1 is a significant contributor to clinical triazole resistance in Candida auris. In another study, genes contributing to fungal survival under the stress of echinocandins were identified using CRISPR/Cas based gene editing in Aspergillus fumigatus.

Future research on the application of CRISPR/Cas in fungi will continue to provide useful insights leading to a more comprehensive understanding of this complex genus and eventually help in developing novel antifungals.  

Antifungal peptides

Antifungal peptides (AFPs) are small cationic peptides that exhibit strong antifungal activities against several pathogenic fungi, making them potential candidates for developing novel antifungal agents. AFPs exhibit several advantages over conventional antifungals, like rapid killing kinetics, lower tendency for resistance development, and diverse mechanisms of action. AFPs are most commonly classified based on their source — natural, semi-synthetic, and synthetic. APD3 is a widely used database used for research purposes which enlists antimicrobial peptides originating from various sources. As of April 2025, there were 1,550 antifungal peptides reported, with 932 anti-candida peptides.

• Natural peptides: Natural AFPs were discovered by testing their antagonistic activity in vitro against pathogenic fungi. However, newer methods such as template-based, docking simulations, and other sequence-based methods are becoming more common for novel in silico prediction of AFPs. We analyzed the publications present in CAS Content Collection related to antifungal therapeutics and identified defensins as the most-studied natural AFP. ‍
• Semi-synthetic and synthetic peptides: The aim of creating semi-synthetic and synthetic peptides is to improve pharmacological properties like stability and bioavailability, reducing toxicity and/or the immunogenicity of natural peptides. Structure-activity relationships (SAR) are crucial for the design and development of these AFPs.

Immunotherapy

The complex interaction between the host immune system and invading fungal pathogens dictates the outcome of infection. This understanding has encouraged the exploration of immunotherapy approaches for treating fungal infections. Various immunotherapeutic modalities like cytokine therapies, checkpoint inhibitors, adoptive cell transfer, and vaccines are being explored as potential antifungal treatment options. The aim of using these is to modulate host immune response to enhance clearance of fungal pathogens and thereby improving treatment outcomes.

Newer drug candidates

There are numerous antifungal classes outside of the main five that are being researched, some of which were discovered decades ago, and some that are new. For example, myriocin was first discovered in the 1970s, but is being studied in combination with known antifungals such as flucanazole. Researchers are exploring natural products like Khafrefungin and Rustmicin, and small molecules like PQA-Az-13 have also shown promising results.  

혁신적인 약물 전달 시스템은 항진균제의 효능을 향상시킬 수 있습니다

항진균제 전달 벡터는 항진균제를 체내 감염 부위로 운반하는 데 사용되는 시스템이나 방법입니다. 이러한 벡터는 항진균제의 효능을 개선하고, 부작용을 줄이며, 표적 전달을 강화하는 것을 목표로 합니다. 항진균제 전달 벡터의 특이성은 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 극대화하는 데 매우 중요합니다. 다양한 약물 전달 시스템(DDS)은 항진균제의 물리화학적 특성과 진균 감염의 성격에 맞춰 설계됩니다.

• 리포좀: 인지질 이중층으로 구성된 구형 소포체로, 친수성 및 소수성 약물을 모두 캡슐화할 수 있습니다. 약물 용해도와 안정성 향상, 특정 조직 표적화를 통한 독성 감소, 약물 방출 지속 등의 장점이 있습니다. 리포좀 제형으로 사용되는 대표적인 항진균제로는 암포테리신 B, 플루코나졸, 니스타틴이 있습니다. ‍
• 나노입자: 지질, 고분자, 금속 등 다양한 재료로 만들 수 있는 미세 입자(1-100 nm)입니다. 특정 부위로의 약물 전달 개선, 생체 이용률 향상, 방출 제어, 부작용 감소 등의 장점이 있습니다. 나노입자를 통해 전달되는 대표적인 항진균제로는 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸이 있습니다. 고체 지질 나노입자는 안정성이 높고 독성이 낮으며 표적화 능력이 뛰어난 유망한 서브마이크론 크기의 입자입니다. 탄소 나노튜브(CNT) 또한 항진균제 전달을 위한 유망한 플랫폼입니다. ‍
• 미셀: 수용액에서 양친매성 분자들이 스스로 조립되어 형성되는 구조입니다. 소수성 약물의 용해도 증가, 표적 전달, 전신 독성 감소가 주요 장점입니다. ‍
• 니오좀: 리포좀과 유사한 비이온성 계면활성제 기반 소포체입니다. 리포좀보다 안정성이 높고 약물을 제어 및 지속적으로 방출할 수 있다는 장점이 있습니다. ‍
• 덴드리머: 표면 기능성이 뛰어난 고도로 분지된 나무 모양의 구조체입니다. 높은 약물 적재 용량, 정밀한 표적화, 제어된 방출 특성을 보입니다. ‍
• 마이크로에멀션: 오일, 물, 계면활성제가 안정적으로 혼합된 등방성 혼합물입니다. 약물의 용해도와 흡수율을 높이고 생체 이용률을 개선합니다. ‍
• 하이드로젤: 물에서 팽윤될 수 있는 친수성 고분자의 3차원 네트워크입니다. 국소 및 점막 적용에 적합하며 약물을 지속적이고 국소적으로 방출할 수 있습니다. ‍
• 사이클로덱스트린: 약물과 포접 복합체를 형성할 수 있는 고리형 올리고당입니다. 약물의 용해도와 안정성을 높이고 자극을 줄이며 생체 이용률을 개선합니다.

의료 관련 감염에 대응하는 항진균 소재

의료 환경에서의 진균 감염, 즉 의료 관련 감염은 심각한 문제입니다. 앞서 언급했듯이, 침습적 의료 시술과 의료 기기 삽입은 진균 병원체가 정착하여 바이오필름을 형성할 수 있는 진입로와 표면을 제공합니다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 기타 기회감염성 진균은 특히 면역 저하 환자에게 흔히 발생하는 원인균입니다.

항진균 생체재료 개발은 진균의 초기 부착과 바이오필름 형성을 방지하거나 감염 가능 부위에 항진균제를 직접 전달하여 이러한 감염을 퇴치하는 것을 목표로 합니다. 이러한 소재는 재료 과학과 생체의학 공학의 교차점에서 성장하는 분야로, 진균 감염을 퇴치하기 위한 혁신적인 솔루션을 제공합니다.

지난 20년간의 CAS 콘텐츠 컬렉션(CAS Content Collection)을 분석한 결과, 항진균 소재 관련 학술지 및 특허 출판물이 꾸준히 증가하고 있습니다(그림 10 참조). 그러나 학술지 문헌의 증가 폭은 약 10배에 달하는 반면, 특허는 약 3배 증가하는 데 그쳤습니다. 또한 이들 문헌에서 가장 많이 언급된 진균 병원체를 파악했습니다. 그림 10B와 같이 칸디다 알비칸스가 가장 흔한 병원체였으며, 그 뒤를 이어 세 가지 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 마지막으로 칸디다 글라브라타(Candida glabrata)가 뒤를 이었습니다.

널리 사용되어 온 기존 항진균 소재로는 나노입자, 고분자, 하이드로젤 등이 있습니다. 나노입자 중에서는 금속이 가장 광범위하게 연구되었으며, 특히 은 나노입자는 진균 세포막을 파괴하고 대사 과정을 방해하며 활성 산소종을 생성하는 역할을 합니다.

천연 및 합성 고분자는 많은 생체재료의 근간을 이룹니다. 항진균제를 혼입하거나 고분자 구조를 변형하여 항진균 특성을 부여하는 것이 일반적인 전략입니다. 고분자에 항진균제를 탑재하여 만성 표재성 감염을 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 하이드로젤은 또 다른 신흥 생체재료입니다. 생체 적합성, 유연성, 약물 캡슐화 능력 덕분에 상처 드레싱과 카테터 코팅에 이상적입니다.

항진균 생체재료 분야는 금속-유기 골격체(MOF), 양자점, 이온성 액체, 생체 활성 유리 등 독특한 특성을 가진 새로운 소재를 탐구하며 끊임없이 발전하고 있습니다. 이러한 혁신은 중요한 치료 돌파구가 될 수 있지만, 장기적인 효능과 안전성은 임상 시험 환경에서 검증되어야 합니다. 또한 이러한 소재를 임상에서 폭넓게 사용하려면 제조 과정의 비용 효율성과 확장성도 확보해야 합니다.

항진균 치료의 향후 방향

진균 감염의 증가, 약물 내성 균주의 출현, 효과적인 항진균제의 제한적인 선택지로 인해 항진균제 개발은 빠르게 변화하고 있습니다. 진균 특이적 표적 식별, 면역 요법, 병용 요법 등 새로운 접근 방식이 탐색되고 있음에도 불구하고 항진균 치료제의 임상 개발은 더딘 편입니다. 지난 10년간 FDA의 승인을 받은 항진균제는 8개에 불과하며, 현재 임상 3상 시험 중인 약물 후보는 4개뿐입니다.

이는 높은 개발 비용, 복잡한 숙주-진균 상호작용, 기후 온난화에 따른 신종 병원체 파악의 필요성 등 여러 과제에 기인합니다. 따라서 향후 항진균 치료는 신약 개발, 첨단 기술, 진균 생물학 및 숙주 면역에 대한 심층적인 이해를 결합한 다각적인 접근 방식이 될 것입니다.  

면역 요법, 나노 기술, AI 기반 신약 개발과 같은 혁신적인 전략은 증가하는 진균 감염 부담을 해결할 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 연구자, 임상의, 제약 회사 간의 협력은 현재의 과제를 극복하고 환자의 치료 결과를 개선하는 데 필수적입니다.

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