Relatório de Insights da CAS: Infecções fúngicas — Novos desafios no tratamento

Introdução: O problema crescente das doenças fúngicas

As doenças fúngicas constituem uma ameaça à saúde global substancial, porém frequentemente negligenciada, afetando aproximadamente 6,5 milhões de indivíduos anualmente, levando a mais de 3,8 milhões de mortes. Ao contrário da maioria das doenças infecciosas, as infecções fúngicas resultam principalmente da exposição ambiental, crescimento excessivo de comensais ou reativação de infecção latente. Em 2022, a Organização Mundial da Saúde (OMS) divulgou sua primeira classificação de patógenos fúngicos em categorias de prioridade crítica, alta e média, o que ressalta o crescente reconhecimento dessa ameaça e visa concentrar os esforços de resposta global no combate a ela.

Múltiplos fatores estão impulsionando mudanças epidemiológicas significativas nas doenças fúngicas. Os avanços médicos modernos, por exemplo, criaram efeitos paradoxais — o uso profilático de antifúngicos reduziu a incidência de candidemia em certas populações, ao mesmo tempo em que promoveu o desenvolvimento de resistência. O uso crescente de medicamentos imunossupressores, regimes quimioterápicos e antibióticos criou populações de risco novas e crescentes. Terapêuticas aprimoradas para condições anteriormente fatais estenderam a sobrevivência dos pacientes, proporcionando mais oportunidades para o desenvolvimento de infecções fúngicas. Além disso, o aumento da implantação de dispositivos e procedimentos médicos invasivos oferece novos caminhos para que fungos comensais acessem tecidos e a corrente sanguínea.

As mudanças climáticas também estão desempenhando um papel crítico na propagação de doenças fúngicas (veja a Figura 1). À medida que as temperaturas aumentam, regiões anteriormente inóspitas para vários fungos estão se tornando mais adequadas, estendendo assim seu alcance a populações anteriormente não expostas. Um exemplo convincente dessa expansão de alcance impulsionada pelo clima é o Coccidioides, o fungo responsável pela Febre do Vale. Historicamente confinado a ambientes quentes e áridos do sudoeste dos Estados Unidos, México e partes da América Central e do Sul, este patógeno demonstrou uma preocupante migração para o norte. Em 2015, pesquisadores documentaram a presença de Coccidioides no estado de Washington, uma região anteriormente considerada fria demais para que esse fungo se estabelecesse.

Temperaturas mais altas também impulsionam adaptações evolutivas nos fungos, permitindo que desenvolvam maior termotolerância e superem a barreira térmica que historicamente protegeu os humanos de infecções fúngicas. Candida auris exemplifica essa tendência preocupante — nos EUA, sua prevalência aumentou mais de 200% entre 2019 e 2021.

Desastres naturais impulsionados pelas mudanças climáticas, como inundações e incêndios florestais, aumentam significativamente os riscos de infecção fúngica. As inundações criam ambientes ideais para o crescimento de fungos porque geram umidade generalizada, essencial para a germinação de esporos. Incêndios aerossolizam esporos fúngicos que podem viajar distâncias significativas, expondo populações distantes dos locais originais de queimada. Esse mecanismo desencadeou múltiplos surtos de coccidioidomicose entre bombeiros e comunidades distantes.

As mudanças climáticas não apenas expõem diretamente os humanos a mais patógenos fúngicos, mas também impulsionam a resistência antifúngica por meio do uso excessivo desses tratamentos em campos agrícolas. O aumento das temperaturas aumenta a virulência fúngica, forçando uma maior aplicação de fungicidas agrícolas para proteger as plantações. Essa implantação generalizada de azóis agrícolas, particularmente em regiões em aquecimento, surgiu como um fator crítico para o desenvolvimento de resistência.

Pesquisas demonstram que a combinação de estresse térmico e exposição a azóis cria condições ideais para a evolução acelerada da resistência em patógenos fúngicos como Aspergillus fumigatus, espécies de Candida e espécies de Cryptococcus. A identificação recente de Rhodosporidiobolus fluvialis, capaz de mutagênese induzida por temperatura, fornece mais evidências de que o aumento das temperaturas globais pode acelerar a evolução da resistência e da hipervirulência em fungos, apresentando desafios substanciais ao manejo clínico em nosso clima em aquecimento.

O que complica ainda mais a questão das infecções fúngicas é a natureza dos medicamentos antifúngicos, que podem causar efeitos colaterais e prejudicar o hospedeiro (ou seja, o paciente). As células fúngicas compartilham muitas semelhanças com as células humanas, tornando mais difícil desenvolver antifúngicos que ataquem seletivamente o patógeno fúngico.

Isso limitou o número de classes de medicamentos antifúngicos disponíveis, com apenas um punhado de agentes, como polienos, azóis, equinocandinas e alilaminas, formando a base da terapia antifúngica. Cada classe ataca componentes celulares fúngicos específicos, como a membrana celular (por exemplo, ergosterol) ou a parede celular (por exemplo, β-glucana), mas seu uso é frequentemente limitado por questões como toxicidade, interações medicamentosas e o surgimento de resistência.

Por fim, esses desafios são agravados pelo fato de que o desenvolvimento de novos medicamentos antifúngicos é caro e demorado. Como veremos, o interesse comercial em novos antifúngicos estagnou nos últimos anos, o que pode exacerbar uma situação já preocupante à medida que a ameaça das doenças fúngicas continua a evoluir. Portanto, são necessárias novas abordagens, incluindo sistemas avançados de administração de medicamentos, reposicionamento de fármacos e muito mais.

Principais classes de antifúngicos

O desenvolvimento dos antifúngicos modernos começou em meados do século XX com a introdução dos polienos. Na década de 1980, os azóis surgiram como uma alternativa mais segura e disponível aos polienos. O desenvolvimento de azóis de segunda geração, como o fluconazol (1990) e o itraconazol (1992), marcou um avanço significativo. O fluconazol tornou-se amplamente utilizado para o tratamento de candidíase e meningite criptocócica, especialmente em pacientes com HIV/AIDS.

O século XXI trouxe a introdução das equinocandinas, uma nova classe de medicamentos antifúngicos que atuam na síntese da parede celular fúngica. Esses medicamentos ofereceram um novo mecanismo de ação e foram eficazes contra cepas resistentes aos azóis. O aumento da resistência antifúngica, particularmente em Candida auris, ressaltou a urgência de desenvolver novos tratamentos para combater essas ameaças em constante evolução. A FDA aprovou recentemente o ibrexafungerp, o primeiro medicamento de uma classe mais nova de antifúngicos chamada triterpenoides, para o tratamento da candidíase vulvovaginal.

Essa aprovação marcou um marco significativo no desenvolvimento de medicamentos antifúngicos, mas o surgimento da resistência antifúngica, combinado com o custo e o tempo necessários para os ensaios clínicos, são obstáculos ao desenvolvimento de novos medicamentos. Abaixo, resumimos as cinco principais classes de antifúngicos disponíveis no mercado hoje — polienos, azóis, equinocandinas, análogos de pirimidina e alilaminas — incluindo novos desenvolvimentos:

• Polienos são produtos naturais que consistem em grandes macrolídeos cíclicos derivados de bactérias Streptomyces. Eles ligam-se ao ergosterol nas membranas celulares fúngicas e atuam por meio de um modelo de formação de poros, resultando no comprometimento da integridade das membranas celulares. São antifúngicos de amplo espectro com baixa propensão a mecanismos de desenvolvimento de resistência, mas não podem ser usados para infecções fúngicas sistêmicas, exceto a anfotericina B. Eles têm solubilidade limitada em água, o que leva a uma biodisponibilidade muito baixa. Recentemente, o novo derivado poliénico, mandimicina, que funciona como antifúngico visando fosfolipídios em vez de ergosterol, demonstrou atividade fungicida de amplo espectro contra muitos patógenos multirresistentes.
• ‍Azóis são pequenas moléculas que apresentam um sistema de anel triazol ou imidazol. Eles interrompem a biossíntese de ergosterol ao inibir a enzima 14α-lanosterol desmetilase (CYP51) dependente do citocromo P450 fúngico. A biodisponibilidade aprimorada dos azóis permite a administração oral e o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas, mas a resistência a esses medicamentos se desenvolveu, resultando em eficácia reduzida. Desenvolvimentos recentes com azóis incluem o opelconazol, que completou seu ensaio clínico de Fase II em 2024; o ensaio clínico de Fase III em andamento do opelconazol em combinação com outros antifúngicos sistêmicos; e a aprovação da FDA do oteseconazol em 2022.
• ‍Equinocandinas são derivados semissintéticos de produtos naturais isolados de cepas fúngicas. Elas funcionam inibindo a β-1,3-D-glucana sintase para comprometer a integridade da parede celular fúngica. Como antifúngicos de amplo espectro, as equinocandinas apresentam toxicidade mínima ou casos de resistência medicamentosa, mas devem ser administradas por via intravenosa. Em 2023, o medicamento Rezafungin foi aprovado pela FDA.
• ‍Análogos de pirimidina são antimetabólitos que interferem na síntese de ácidos nucleicos. Seu mecanismo alvo é converter a 5-fluorocitosina em 5-fluorouridina monofosfato catalisada por enzimas fúngicas, o que leva a uma síntese proteica defeituosa quando incorporada ao RNA fúngico. Esses medicamentos têm um espectro de atividade limitado e a resistência às suas propriedades antifúngicas está crescendo. No entanto, novos derivados de pirimidina foram identificados e desenvolvidos em 2024 usando triagem de alto rendimento.
• ‍Alilaminas são um grupo de alilamina terciária que causa atividade antifúngica. Elas funcionam por inibição enzimática, resultando no acúmulo de esqualeno e na interrupção da síntese de ergosterol, afetando a integridade da membrana celular fúngica. Esses medicamentos têm atividade antifúngica de amplo espectro, mas a resistência a eles está reduzindo sua eficácia.

Mecanismos de resistência antifúngica

O principal desafio no tratamento antifúngico é o surgimento da resistência medicamentosa. Essa resistência é uma característica evolutiva que permite que os fungos sobrevivam apesar da presença de agentes químicos prejudiciais. Em um período de profundas mudanças ambientais globais, sobreposição entre agentes antifúngicos agrícolas e animais, e expansão de populações em risco, os fungos patogênicos estão desenvolvendo resistência a todos os medicamentos antifúngicos sistêmicos licenciados.

Por exemplo, o uso de fungicidas triazólicos nos EUA aumentou quatro vezes de 2006 a 2016, e as tendências no uso de fungicidas azólicos correlacionaram-se com o aumento acentuado de infecções por Aspergillus fumigatus resistentes a azóis em humanos. Espera-se que o uso de fungicidas aumente como resultado das mudanças climáticas e da necessidade resultante de aplicações mais concentradas e frequentes para compensar a perda de produtividade devido a condições climáticas extremas.

A presença de cateteres permanentes, válvulas cardíacas artificiais e outros dispositivos cirúrgicos também pode contribuir para infecções refratárias, à medida que os organismos infectantes se fixam a esses objetos e estabelecem biofilmes que resistem à ação dos medicamentos. Os biofilmes exibem uma estrutura tridimensional organizada composta por uma rede densa de células de levedura e filamentosas incorporadas em uma matriz exopolimérica de carboidratos, proteínas e ácidos nucleicos. Os biofilmes fúngicos exibem maior tolerância aos medicamentos devido a vários fatores, incluindo sua matriz de substâncias poliméricas extracelulares, taxas de crescimento mais lentas, presença de células persistentes, troca de material genético e interações sinérgicas nas células do biofilme.

As formas mais comuns de resistência adquirida, no entanto, envolvem mutações nos locais de ligação das proteínas-alvo. Esse mecanismo é típico entre cepas resistentes a azóis de espécies de Candida, como Candida albicans, Candida tropicalis e Candida parapsilosis, bem como em espécies de Aspergillus resistentes a azóis. A Figura 2 resume os mecanismos de resistência nas cinco principais classes de antifúngicos:

As tendências de pesquisa em antifúngicos revelam a necessidade de identificar novos tratamentos

Analisamos a CAS Content Collection^TM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana, para entender melhor como a comunidade científica está enfrentando o problema das infecções fúngicas. Descobrimos que, embora as publicações tenham crescido nos últimos 20 anos, os números estão estagnando e até diminuindo — uma tendência preocupante dado o crescimento da resistência aos medicamentos antifúngicos existentes (veja a Figura 3).

As publicações em periódicos mostram uma trajetória de crescimento constante, passando de aproximadamente 2.000 publicações em 2005 para quase 6.600 no seu pico em 2021. Observamos um aumento gradual inicial (2005-2012), um período de estabilização em torno de 4.500 a 5.000 publicações anuais (2013-2019) e um aumento drástico que atingiu níveis sem precedentes em 2020-2021, seguido por um declínio moderado até 2024.  

As publicações de patentes seguem uma trajetória um pouco diferente, embora mantenham uma tendência geral de alta. Os anos mais recentes, no entanto, mostram um leve declínio nas patentes, o que sugere que, embora o interesse acadêmico tenha crescido, ainda existem desafios significativos para traduzir essas descobertas em terapias antifúngicas comercialmente viáveis. A disparidade é ainda mais enfatizada pela distribuição da produção científica, com as patentes constituindo apenas 19% do total de publicações, em comparação com a participação dominante de 81% dos periódicos.

Como observado, a OMS classificou os patógenos fúngicos prioritários em três grupos com base no seu impacto na saúde pública e na necessidade de pesquisa e desenvolvimento: prioridade crítica, alta e média. Os patógenos fúngicos de prioridade crítica são as ameaças mais urgentes devido à sua alta morbidade, mortalidade e resistência a antifúngicos. Eles afetam principalmente indivíduos imunocomprometidos, como aqueles com HIV/AIDS, câncer ou após transplantes de órgãos. Eles incluem Candida auris, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, e Candida albicans.  

Os patógenos fúngicos de alta prioridade também representam ameaças significativas, mas são considerados menos urgentes do que o grupo crítico. Eles causam infecções graves e apresentam padrões de resistência emergentes. Eles incluem agentes causadores de Eumicetoma, bem como Histoplasma, Fusarium, e várias espécies de Candida.  

Os patógenos fúngicos de prioridade média são importantes, mas atualmente têm um impacto menor na saúde pública em comparação com os grupos de prioridade crítica e alta. Eles ainda exigem atenção devido ao seu potencial de causar doenças graves.

Analisamos a atenção dada pela pesquisa a vários patógenos fúngicos prioritários designados pela OMS em periódicos e literatura de patentes de 2005 a 2024 (veja a Figura 4). Dentro do grupo crítico, a Candida albicans domina o foco da pesquisa com aproximadamente 16.000 publicações, quase quatro vezes a atenção dada ao Aspergillus fumigatus (~4.000 documentos), enquanto Cryptococcus neoformans e Candida auris recebem substancialmente menos cobertura, apesar de sua designação crítica.  

Esta análise revelou que a pesquisa é distribuída de forma desigual entre as ameaças fúngicas, com certos patógenos como a Candida albicans recebendo atenção, enquanto outros patógenos de prioridade crítica da OMS permanecem significativamente subestudados, apesar de sua importância para a saúde pública.

Analisamos ainda os últimos 10 anos de publicações do CAS Content Collection para entender quais substâncias estão sendo exploradas em antifúngicos. A análise de substâncias foi limitada a funções relevantes, incluindo terapêutica (THU), farmacológica (PAC) ou farmacocinética (PAK). O número de substâncias por ano mostra uma tendência crescente a partir de 2021 (veja a Figura 5).

Investigações adicionais sobre as classes de substâncias indicam que pequenas moléculas orgânicas e inorgânicas, sequências de proteínas/peptídeos, polímeros, elementos e compostos de coordenação são as principais classes exploradas em antifúngicos (veja a Figura 6).  

Os polímeros são uma categoria interessante de substâncias, pois polímeros ou hidrogéis à base de polímeros podem ser usados como agentes de entrega de medicamentos ou podem atuar eles próprios como antifúngicos. Polímeros naturais como quitosana e celulose, e polímeros sintéticos como álcool polivinílico, polietilenoglicol e ácido poliacrílico, são os mais comuns em antifúngicos. Embora essas substâncias representem uma pequena fração do total, encontramos uma tendência de interesse crescente que atingiu o pico em 2022. Isso sugere que substâncias e materiais não convencionais estão sendo considerados de forma mais intencional para a terapia antifúngica.

Também examinamos as coocorrências entre várias classes de substâncias e diferentes espécies fúngicas na literatura (veja a Figura 7). As espécies fúngicas estão organizadas aqui de acordo com a classificação da OMS: grupo crítico, grupo de alta prioridade e grupo de média prioridade. A Candida albicans tem o maior número de substâncias coocorrendo com ela, seguida por Candida tropicalis, Candida parapsilosis e Aspergillus fumigatus.  

Pequenas moléculas orgânicas/inorgânicas coocorrem com mais frequência com espécies de Candida e Aspergillus fumigatus. Três patógenos do grupo de alta prioridade e dois patógenos do grupo de média prioridade têm pouquíssimas substâncias coocorrendo com eles (menos de 100), indicando a necessidade de identificar novos agentes que possam atuar contra esses patógenos.

Desaceleração dos ensaios clínicos

Se as publicações relacionadas a patógenos fúngicos estão estagnando ou até mesmo diminuindo, o que isso significa para os ensaios pré-clínicos e clínicos de tratamentos antifúngicos? Ao examinar a atividade de candidatos pré-clínicos contra os grupos de patógenos fúngicos prioritários da OMS, é óbvio que a maioria dos medicamentos tem atividade contra múltiplas espécies fúngicas (veja a Tabela 1). Por exemplo, no grupo crítico, 19 medicamentos têm atividade contra Candida albicans, 15 contra Candida auris, 12 contra Aspergillus fumigatus e oito contra Cryptococcus neoformans.

Tabela 1: Níveis dos grupos prioritários da OMS, patógenos fúngicos e o número de candidatos pré-clínicos com atividade contra eles. Fonte: CAS, informações disponíveis publicamente.

Em relação aos ensaios clínicos, a maioria (71%) realizada nos últimos 20 anos foi concluída. Na Figura 8, podemos observar que o número de ensaios oscilou ao longo dos anos, com uma tendência atual de queda. Na última década, apenas oito medicamentos antifúngicos foram aprovados pelo FDA dos EUA. Apenas quatro candidatos a medicamentos estão atualmente em ensaios clínicos de Fase III.

Dos quase 100 ensaios clínicos ativos em desenvolvimento, apenas 18% estão avaliando novos agentes em vez de um medicamento reaproveitado ou reformulado. Como visto na Tabela 2, 12 desses medicamentos são pequenas moléculas, cinco são terapias com peptídeos biológicos e um é um microrganismo vivo.

†inibidor da síntese da parede celular fúngica
§disruptor da membrana da parede celular fúngica
*disruptor da parede celular fúngica
**disruptor mitocondrial

Tabela 2: Agentes antifúngicos ativos no pipeline de ensaios clínicos com sua fase de ensaio clínico, classe/modo de ação, número de registro CAS, patrocinador, identificador e atividade fúngica crítica da OMS. Fonte: CAS, informações disponíveis publicamente.

Pesquisadores exploram mais abordagens de tratamento para novos antifúngicos

O aumento de fungos resistentes a medicamentos, combinado com mudanças ambientais e oportunidades de infecção em ambientes de saúde, é problemático. O fato de esses fatores convergirem em um momento em que as publicações de pesquisa e os ensaios clínicos para tratamentos antifúngicos estão diminuindo é igualmente preocupante. No entanto, isso também significa que existem oportunidades significativas para novos avanços.

Como mostra nossa análise, existem muitas opções promissoras para novas terapias, que variam desde o reexame de medicamentos existentes quanto à sua eficácia antifúngica até a terapia gênica de ponta e sistemas de entrega de medicamentos. A Figura 9 resume essas abordagens:  

Identificação de novos alvos fúngicos

As terapias antifúngicas tradicionais geralmente visam a parede ou membrana celular fúngica, como os azóis que visam a síntese de ergosterol ou as equinocandinas que inibem a β-glucano sintase. Uma área crítica de novas pesquisas é a identificação de novos alvos em patógenos fúngicos para desenvolver medicamentos contra esses alvos.

• Visando os polissacarídeos da parede celular fúngica:
  
  • Síntese de β (1,6)-glucano: O β(1,6)-glucano é um componente crucial das paredes celulares fúngicas. No entanto, nosso conhecimento limitado sobre a síntese de β (1,6)-glucano complicou o desenvolvimento de antifúngicos que visam esse componente. O derivado de piridobenzimidazol D75-4590 (CAS RN 384376-42-5) demonstrou bloquear a função de Kre6 em Candida albicans (um dos genes importantes na síntese de β(1,6)-glucano).
  • Biossíntese de quitina: Existe uma ligação covalente entre a quitina e o β (1,3)-glucano para formar a camada estrutural da parede celular, tornando-a um alvo atraente para medicamentos. No entanto, redundâncias estruturais e funcionais para a quitina sintase (Chs) complicaram o desenvolvimento de alvos biossintéticos de quitina. As nicomicinas são peptídeos naturais que inibem as enzimas Chs e demonstraram atividade antifúngica. Outros compostos, como novos derivados de 3-amino-4-hidroxicumarina substituídos, exibiram atividade inibitória moderada a excelente contra a proteína Chs.
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• Visando as proteínas da parede celular fúngica:
  • Síntese da âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI): A âncora GPI é uma porção glicolipídica que liga muitas proteínas da parede celular à membrana plasmática. A biossíntese das âncoras GPI envolve uma via complexa com múltiplas etapas enzimáticas. A Gwt1, uma manosiltransferase envolvida nos estágios iniciais da biossíntese da âncora GPI, é o alvo do fosmanogepix (E1210/APX001, CAS RN 2091769-17-2), um novo agente antifúngico de amplo espectro que demonstrou eficácia contra Aspergillus e outros fungos filamentosos e está em fase clínica avançada de desenvolvimento.
  • Biossíntese de manoproteínas: As manoproteínas, proteínas altamente glicosiladas, formam a camada mais externa da parede celular fúngica e desempenham papéis cruciais na adesão, formação de biofilme e interação com o sistema imunológico do hospedeiro. Inibir sua síntese ou modificação pode comprometer a integridade da parede celular e expor componentes subjacentes a medicamentos antifúngicos ou ao sistema imunológico do hospedeiro. As pradimicinas ligam-se ao manano e rompem a parede celular dos fungos, apresentando baixa toxicidade in vivo. Um derivado da pradimicina, o BMS-181184 (CAS RN 139272-69-8), apresentou atividade in vitro contra Candida neoformans, espécies de Aspergillus, outras espécies de Candida, bem como bolores.

• Alvejando a membrana celular fúngica:
  • Biossíntese de ergosterol: Os antifúngicos azólicos inibem a enzima citocromo P450 CYP51, levando à depleção de ergosterol e ao acúmulo de intermediários de esterol tóxicos, o que interrompe a função da membrana. Novos azóis, como o VT 1598 (CAS RN 2089320-99-8), estão sendo desenvolvidos para superar a resistência aos azóis conhecidos. Este composto também exibe maior seletividade para a CYP51 fúngica em comparação com as enzimas citocromo P450 humanas, reduzindo potencialmente as interações medicamentosas e a toxicidade.
  • Síntese de glicoesfingolipídios: Os glicoesfingolipídios são componentes importantes das membranas fúngicas envolvidos na sinalização celular, crescimento e virulência. Inibir enzimas como a inositol fosforilceramida sintase, que está ausente em humanos, poderia oferecer uma estratégia antifúngica seletiva.
  • Próton ATPases: Essas enzimas ligadas à membrana mantêm o gradiente eletroquímico através da membrana plasmática, essencial para a absorção de nutrientes e sobrevivência celular. Características específicas dessas ATPases nos fungos estão sendo exploradas para inibição seletiva.

• Alvejando processos intracelulares: Várias vias e processos intracelulares essenciais para a sobrevivência e virulência fúngica diferem significativamente de seus equivalentes em mamíferos, representando alvos promissores para o desenvolvimento de medicamentos antifúngicos:
  • Respiração mitocondrial
  • Captação de sideróforos
  • Biossíntese de pirimidina
  • Biossíntese de riboflavina
  • Ciclo do glioxilato
  • Via da calcineurina
  • Enovelamento de proteínas
  • Via de síntese de aminoácidos

Melhorando medicamentos existentes

• Formulações novas ou aprimoradas: Criar formulações intravenosas (IV) de medicamentos já disponíveis por via oral é uma estratégia fundamental. As formulações IV possuem melhor biodisponibilidade e são úteis em casos de infecções graves. Por exemplo, o posaconazol, que inicialmente estava disponível apenas como suspensão oral, foi reformulado em formas de comprimido e IV. ‍
• Terapia combinada: Outra abordagem no combate à crescente resistência antifúngica e ao arsenal limitado de medicamentos é o uso de combinações sinérgicas de antifúngicos existentes. Combinações sinérgicas ocorrem quando dois ou mais medicamentos atuam em conjunto para produzir um efeito maior do que a soma de seus efeitos individuais. Essa estratégia não apenas aumenta a eficácia antifúngica, mas também reduz a probabilidade de desenvolvimento de resistência. Combinar medicamentos que atuam em diferentes vias fúngicas pode interromper múltiplos processos essenciais simultaneamente, tornando mais difícil para os fungos desenvolverem resistência. Um exemplo disso inclui azóis combinados com equinocandinas.

Reposicionamento de medicamentos

Com o aumento de patógenos fúngicos multirresistentes e o pipeline limitado de novos medicamentos antifúngicos, o reposicionamento de medicamentos existentes para atividade antifúngica oferece uma alternativa promissora. Como medicamentos reposicionados já passaram por extensos testes de segurança, o tempo e o custo necessários para o desenvolvimento pré-clínico e clínico inicial são significativamente reduzidos. Além disso, a farmacocinética, a toxicidade e os efeitos colaterais dos medicamentos existentes são bem documentados, minimizando o risco de efeitos adversos inesperados. Alguns exemplos de medicamentos reposicionados com atividade antifúngica incluem antidepressivos como a Sertralina, medicamentos oncológicos como o Tamoxifeno e antibióticos como a Doxiciclina.

Para muitos dos medicamentos que estão sendo reaproveitados, os alvos fúngicos precisos são desconhecidos, portanto, estudos adicionais são necessários para identificá-los. Técnicas como análise transcriptômica e ensaios genéticos avançados ajudarão a descobrir os alvos e estabelecer a base para o desenvolvimento de novos medicamentos antifúngicos.

Inteligência artificial

A Inteligência Artificial (IA) surgiu como uma ferramenta poderosa na pesquisa antifúngica, oferecendo o potencial de acelerar a identificação de novos compostos antifúngicos, otimizar o design de medicamentos e prever mecanismos de resistência. Ao aproveitar o aprendizado de máquina, o aprendizado profundo e outras técnicas de IA, os pesquisadores podem analisar vastos conjuntos de dados, descobrir padrões ocultos e fazer previsões que seriam impossíveis usando métodos tradicionais.  

• Modelagem preditiva: Ferramentas baseadas em IA podem ajudar a identificar novos compostos antifúngicos e entender as interações fármaco-alvo. Alguns exemplos incluem o uso de redes neurais artificiais para prever as propriedades antifúngicas de sais de amônio quaternário contra Candida albicans. Além disso, ferramentas preditivas como o AlphaFold 3 (AF3) devem enriquecer a biologia estrutural de alvos antifúngicos.  ‍
• Triagem de alto rendimento: O aprendizado de máquina, especialmente o aprendizado profundo, demonstrou vantagens significativas na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos ao acelerar a triagem de alto rendimento. Um estudo recente identificou medicamentos que podem ser reaproveitados como antifúngicos com alta confiança usando métodos baseados em aprendizado de máquina.  ‍
• Design de medicamentos de novo: Modelos generativos, incluindo redes adversárias generativas profundas (GANs), mostraram resultados promissores no design de medicamentos de novo, criando novas estruturas moleculares com as propriedades desejadas. A IA ajudou significativamente a acelerar o desenvolvimento de peptídeos antifúngicos (AFPs) ao combinar abordagens de aprendizado profundo com estudos de QSAR.    ‍
• Análise de dados ômicos: A IA pode analisar dados genômicos, transcriptômicos e proteômicos fúngicos para identificar potenciais alvos de medicamentos e mecanismos de resistência. Os dados ômicos geralmente são complexos e volumosos, apresentando vários desafios que podem ser resolvidos pela IA. Algumas aplicações da IA na análise de dados ômicos incluem a redução da variabilidade dos dados, redução de ruído e integração de dados.  

Edição genética baseada em CRISPR/Cas

As Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Espaçadas (CRISPR) e as proteínas associadas ao CRISPR (Cas) transformaram a engenharia genética, oferecendo precisão, eficiência e versatilidade sem precedentes. Descoberta originalmente como parte do sistema imunológico bacteriano, a tecnologia CRISPR-Cas foi adaptada para uso em muitos organismos, incluindo fungos. O sistema CRISPR-Cas9 mais utilizado para edição de genoma em fungos é o sistema Cas9 tipo II, reconhecido por sua alta especificidade e eficiência.

Existem, no entanto, várias limitações à tecnologia CRISPR/Cas para edição genética fúngica. Os fungos possuem paredes celulares e estruturas complexas que podem tornar a entrega de ferramentas de edição genética desafiadora. Diferentes espécies fúngicas exigem abordagens personalizadas para otimização de códons, seleção de promotores e sistemas de entrega. Por exemplo, em muitas espécies de Candida, a sequência de nucleotídeos CTG para células humanas não é eficiente nessas espécies.  

As espécies fúngicas também apresentam variação em seus mecanismos de reparo de DNA, dependendo do reparo direcionado por homologia (HDR) ou da união de extremidades não homólogas (NHEJ). Essa variabilidade afeta a eficiência das ferramentas de edição genética. A estabilidade e a integração de plasmídeos e vetores podem ser desafiadoras. Algumas espécies exigem vetores linearizados (ou seja, Candida albicans e Cryptococcus neoformans), enquanto outras se beneficiam de plasmídeos epissomais ou complexos de ribonucleoproteína (Candida glabrata, Aspergillus fumigatus, e Mucorales).  

A edição genética baseada em CRISPR/Cas em fungos ainda está em estágios preliminares e atualmente não há estudos clínicos avaliando seu potencial no tratamento de infecções fúngicas. No entanto, vários estudos pré-clínicos expandiram nossa compreensão da patogenicidade fúngica e dos mecanismos de resistência. Morio et al. mostraram que em Candida orthopsilosis, certas mutações no CoERG11 conferem resistência aos azóis. Rybak et al. demonstraram que a superexpressão de CDR1 é um contribuinte significativo para a resistência clínica aos triazóis em Candida auris. Em outro estudo, genes que contribuem para a sobrevivência fúngica sob o estresse das equinocandinas foram identificados usando edição genética baseada em CRISPR/Cas em Aspergillus fumigatus.

Pesquisas futuras sobre a aplicação de CRISPR/Cas em fungos continuarão a fornecer insights úteis, levando a uma compreensão mais abrangente deste gênero complexo e, eventualmente, ajudando no desenvolvimento de novos antifúngicos.  

Peptídeos antifúngicos

Os peptídeos antifúngicos (AFPs) são pequenos peptídeos catiônicos que exibem fortes atividades antifúngicas contra vários fungos patogênicos, tornando-os potenciais candidatos para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos. Os AFPs exibem várias vantagens sobre os antifúngicos convencionais, como cinética de morte rápida, menor tendência ao desenvolvimento de resistência e diversos mecanismos de ação. Os AFPs são mais comumente classificados com base em sua origem — natural, semissintética e sintética. O APD3 é um banco de dados amplamente utilizado para fins de pesquisa que lista peptídeos antimicrobianos provenientes de várias fontes. Em abril de 2025, havia 1.550 peptídeos antifúngicos relatados, com 932 peptídeos anti-candida.

• Peptídeos naturais: Os AFPs naturais foram descobertos testando sua atividade antagonista in vitro contra fungos patogênicos. No entanto, métodos mais novos, como simulações baseadas em modelos, ancoragem molecular e outros métodos baseados em sequência estão se tornando mais comuns para a nova in silico previsão de AFPs. Analisamos as publicações presentes na CAS Content Collection relacionadas a terapêuticas antifúngicas e identificamos as defensinas como o AFP natural mais estudado. ‍
• Peptídeos semissintéticos e sintéticos: O objetivo de criar peptídeos semissintéticos e sintéticos é melhorar as propriedades farmacológicas, como estabilidade e biodisponibilidade, reduzindo a toxicidade e/ou a imunogenicidade dos peptídeos naturais. As relações estrutura-atividade (SAR) são cruciais para o design e desenvolvimento desses AFPs.

Imunoterapia

A interação complexa entre o sistema imunológico do hospedeiro e os patógenos fúngicos invasores dita o resultado da infecção. Esse entendimento incentivou a exploração de abordagens de imunoterapia para o tratamento de infecções fúngicas. Várias modalidades imunoterapêuticas, como terapias com citocinas, inibidores de checkpoint, transferência adotiva de células e vacinas, estão sendo exploradas como opções potenciais de tratamento antifúngico. O objetivo de usá-las é modular a resposta imune do hospedeiro para aumentar a eliminação de patógenos fúngicos e, assim, melhorar os resultados do tratamento.

Novos candidatos a medicamentos

Existem inúmeras classes de antifúngicos além das cinco principais que estão sendo pesquisadas, algumas das quais foram descobertas há décadas e outras que são novas. Por exemplo, a miriocina foi descoberta na década de 1970, mas está sendo estudada em combinação com antifúngicos conhecidos, como o fluconazol. Pesquisadores estão explorando produtos naturais como a Khafrefungina e a Rustmicina, e pequenas moléculas como a PQA-Az-13 também apresentaram resultados promissores.  

Sistemas inovadores de administração de medicamentos podem melhorar a eficácia dos antifúngicos

Vetores de administração para medicamentos antifúngicos são sistemas ou métodos usados para transportar agentes antifúngicos até o local da infecção no corpo. Esses vetores visam melhorar a eficácia, reduzir efeitos colaterais e aprimorar a administração direcionada de medicamentos antifúngicos. A especificidade dos vetores de administração para antifúngicos é crucial para maximizar a eficácia terapêutica e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos colaterais. Diferentes sistemas de administração de medicamentos (DDS) são adaptados às propriedades físico-químicas dos antifúngicos e à natureza da infecção fúngica.

• Lipossomas: São vesículas esféricas compostas por uma bicamada fosfolipídica que pode encapsular medicamentos hidrofílicos e hidrofóbicos. Suas vantagens incluem maior solubilidade e estabilidade do medicamento, redução da toxicidade por meio do direcionamento a tecidos específicos e liberação prolongada do fármaco. Exemplos de medicamentos antifúngicos em formulações lipossomais incluem anfotericina B, fluconazol e nistatina. ‍
• Nanopartículas: São partículas minúsculas (1-100 nm) que podem ser feitas de vários materiais, incluindo lipídios, polímeros e metais. Suas vantagens são a melhor entrega de medicamentos em locais específicos, maior biodisponibilidade, liberação controlada e redução de efeitos colaterais. Exemplos de fungicidas administrados por nanopartículas incluem fluconazol, itraconazol e voriconazol. Nanopartículas lipídicas sólidas são uma classe promissora de partículas de tamanho submicrométrico que apresentam maior estabilidade, além de menor toxicidade e melhor direcionamento. Nanotubos de carbono (CNTs) são outra plataforma promissora para a administração de medicamentos antifúngicos. ‍
• Micelas: São estruturas auto-organizadas formadas por moléculas anfifílicas em soluções aquosas. Suas principais vantagens incluem o aumento da solubilidade de medicamentos hidrofóbicos, administração direcionada e redução da toxicidade sistêmica.  ‍
• Niossomas: São vesículas à base de surfactantes não iônicos semelhantes aos lipossomas. Suas vantagens são a maior estabilidade em comparação aos lipossomas, bem como a liberação controlada e sustentada do medicamento. ‍
• Dendrímeros: São estruturas altamente ramificadas, semelhantes a árvores, com um alto grau de funcionalidade superficial. Eles exibem alta capacidade de carga de medicamentos, direcionamento preciso e liberação controlada. ‍
• Microemulsões: São misturas estáveis e isotrópicas de óleo, água e surfactante. Elas exibem maior solubilidade e absorção de medicamentos e melhor biodisponibilidade.  ‍
• Hidrogéis: São redes tridimensionais de polímeros hidrofílicos que podem inchar em água. São adequados para aplicações tópicas e mucosas, para liberação sustentada e localizada de medicamentos.  ‍
• Ciclodextrinas: São oligossacarídeos cíclicos que podem formar complexos de inclusão com medicamentos. Eles aumentam a solubilidade e a estabilidade dos medicamentos, reduzem a irritação e melhoram a biodisponibilidade.

Materiais antifúngicos combatem infecções associadas aos cuidados de saúde

As infecções fúngicas em ambientes de saúde, frequentemente chamadas de infecções associadas aos cuidados de saúde, são uma preocupação séria. Como observado, procedimentos médicos invasivos e o uso de dispositivos médicos implantados criam pontos de entrada e superfícies para que patógenos fúngicos colonizem e formem biofilmes. Candida albicans, Aspergillus fumigatus, e outros fungos oportunistas são culpados comuns, particularmente em indivíduos imunocomprometidos.  

O desenvolvimento de biomateriais antifúngicos visa combater essas infecções prevenindo a adesão fúngica inicial e a formação de biofilme, ou administrando agentes antifúngicos diretamente no local da possível infecção. Esses materiais representam um campo crescente na interseção da ciência dos materiais e da engenharia biomédica, oferecendo soluções inovadoras para combater infecções fúngicas.

Analisamos a CAS Content Collection relacionada a materiais antifúngicos nos últimos 20 anos. Há um aumento consistente nas publicações de periódicos e patentes (veja a Figura 10). No entanto, o crescimento em documentos é quase 10 vezes maior em comparação ao de patentes, que é de apenas cerca de três vezes. Identificamos ainda os principais patógenos fúngicos mencionados nessas publicações. Como mostrado na Figura 10B, Candida albicans foi o patógeno mais comum, seguido por três espécies de Aspergillus, e, por fim, Candida glabrata.

Materiais antifúngicos convencionais que têm sido amplamente utilizados incluem nanopartículas, polímeros e hidrogéis. Entre as nanopartículas, os metais estão entre os mais extensivamente estudados, como as nanopartículas de prata que rompem as membranas celulares fúngicas, interferem nos processos metabólicos e geram espécies reativas de oxigênio.

Polímeros, tanto naturais quanto sintéticos, formam a base de muitos biomateriais. Incorporar agentes antifúngicos ou modificar a estrutura do polímero para conferir propriedades antifúngicas é uma estratégia comum. Polímeros podem ser carregados com medicamentos antifúngicos e usados para tratar infecções superficiais crônicas. Hidrogéis são outra forma emergente de biomateriais. Sua biocompatibilidade, flexibilidade e capacidade de encapsular medicamentos os tornam ideais para curativos e revestimentos de cateteres.

O campo dos biomateriais antifúngicos está em constante evolução com a exploração de novos materiais com propriedades únicas, por exemplo, estruturas metal-orgânicas (MOFs), pontos quânticos, líquidos iônicos e vidros bioativos. Essas inovações podem sinalizar avanços importantes no tratamento, mas a eficácia e a segurança a longo prazo ainda precisam ser avaliadas em ensaios clínicos. A fabricação desses materiais também deve ser econômica e escalável para levar essas inovações a um uso clínico mais amplo.

Direções futuras para tratamentos antifúngicos

O desenvolvimento de medicamentos antifúngicos está mudando rapidamente devido à crescente prevalência de infecções fúngicas, ao aumento de cepas resistentes a medicamentos e ao arsenal limitado de agentes antifúngicos eficazes. Apesar da exploração de novas abordagens, como a identificação de alvos específicos de fungos, imunoterapia, terapia combinada e outras, o desenvolvimento clínico de terapêuticas antifúngicas tem sido lento. Na última década, apenas oito medicamentos antifúngicos foram aprovados pelo FDA e apenas quatro candidatos a medicamentos estão atualmente em ensaios clínicos de Fase III.  

Isso é atribuído a vários desafios, notadamente os altos custos de desenvolvimento, as interações complexas entre hospedeiro e fungo e a necessidade de compreender patógenos emergentes em um clima em aquecimento. O futuro da terapia antifúngica será, portanto, uma abordagem multifacetada que combina a descoberta de novos medicamentos, tecnologias avançadas e uma compreensão mais profunda da biologia fúngica e da imunidade do hospedeiro.  

Estratégias inovadoras, como imunoterapia, nanotecnologia e descoberta de medicamentos impulsionada por IA, trazem grandes promessas para enfrentar o crescente fardo das infecções fúngicas. Esforços colaborativos entre pesquisadores, médicos e empresas farmacêuticas são essenciais para superar os desafios atuais e melhorar os resultados dos pacientes.

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