风暴预警——细胞因子在重症新型冠状病毒肺炎中的关键作用

新型冠状病毒肺炎，即新冠肺炎(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的一种新型病毒性肺炎，COVID-19已迅速蔓延并成为全球大流行。尽管大多数SARS-CoV-2感染者表现为无症状，或仅表现为轻度或中度症状，但其中约有15-20%的患者会发展为重症肺炎，约5%的患者发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS) 。新冠肺炎的主要死亡病因依次是呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭、出血和肾功能衰竭。¹。血清学检测表明，炎症因子风暴反应(Inflammatory cytokine storm response, ICSR)与新冠肺炎的严重程度和死亡率相关。^2、3因此，深入研究细胞因子的生物学功能，以及新冠肺炎患者细胞因子风暴反应的深层机制，是有效治疗新冠肺炎并降低死亡率的关键。

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什么是细胞因子？

细胞因子是一组低分子量细胞外信号蛋白，由各种免疫细胞，包括巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞以及其他类型细胞，如内皮细胞(形成血液和淋巴管内层)等分泌产生。人体内有多种细胞因子，包括白介素(interleukins, IL)、干扰素(interferons, IFN)、淋巴因子、趋化因子和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors, TNF)。细胞因子一般通过与相应的细胞表面受体结合发挥其免疫调节作用，包括调节细胞增殖分化、激活先天和获得性免疫应答，参与促炎和抗炎反应机制等。⁴

在病毒感染过程中，细胞因子刺激人体的免疫系统来消灭病原体，清除受损细胞，修复损伤的组织。通过这种方式，细胞因子抵御病原体。当细胞因子的平衡被打破或分泌过剩时，也会产生严重的副作用。

可致命的细胞因子风暴

细胞因子风暴综合征(Cytokine storm syndrome, CSS)或细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome, CRS)是一种常见的、由病毒感染引起的全身炎症反应。其特点是众多细胞产生，释放大量的促炎细胞因子。这种失控的炎症反应可导致感染性休克、多器官损伤，甚至最终导致器官衰竭。⁵

在COVID-19病例中，SARS-CoV-2进入宿主细胞，复制并释放子代病毒，引起细胞焦亡（炎症引发的程序性细胞死亡)，它可激活体内先天和获得性免疫系统。病毒感染触发肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞产生大量各种炎症细胞因子和趋化因子，如图1所示。这些细胞因子将单核细胞、巨噬细胞和T细胞等吸引到感染部位，从而产生更多的炎症细胞因子，形成一个反馈回路。由于T细胞在肺组织中的聚集也会导致重症COVID-19患者血液中淋巴细胞水平显著下降，即淋巴细胞减少症。^2、3   

免疫细胞的初始激活会触发功能性或功能失调的免疫反应。在功能性免疫反应中，细胞毒性T细胞(CD8+)直接攻击受感染的细胞，而中和抗体与病毒结合，最终启动细胞死亡(凋亡)。继而，肺泡巨噬细胞清除被中和的病毒并吞噬凋亡细胞。在大多数情况下，病毒感染通过这一过程得到控制，炎症细胞因子水平下降，患者得以康复。

然而，在某些情况下，功能失调的免疫反应会吸引更多的免疫细胞到达肺组织中。引发炎症细胞因子的过度产生、分泌，导致细胞因子风暴。患者的血管通透性增加，使体液和血细胞进入肺泡，导致肺水肿、ARDS，甚至呼吸衰竭。当这些过量的细胞因子循环到其他器官时，可引起全身性炎症，如败血症和弥漫性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation, DIC)、组织损伤，甚至多器官衰竭。⁶

尽管迄今的研究尚不完全清楚细胞因子与宿主免疫应答在重症COVID-19患者中的相关病理生理机制，但有报道，淋巴细胞减少和细胞因子水平升高与病毒滴度和疾病严重程度呈正相关。⁷ 提示血清学测定，可作为有效地识别易患CSS患者以及及时干预的依据。

细胞因子风暴的治疗策略

迄今还没有已批准用于重症COVID-19患者细胞因子风暴的药物。尽管糖皮质激素通常用于抑制炎症，但不建议对COVID-19患者使用此类药物，因为糖皮质激素可能会加重相关的肺损伤。⁸替代免疫抑制治疗COVID-19的方法，多种细胞因子及其受体为干预靶点，包括阻断白介素-6(IL-6)介导通路的药物正在研发中。

SARS-CoV-2感染激活免疫细胞，释放IL-6和其他炎症细胞因子。如图2所示，IL-6随后与可溶性IL-6受体(soluble IL-6 receptor, sIL-6R)结合，在内皮细胞表面与另一种蛋白质gp130二聚体形成复合物。尽管糖皮质激素通常用于抑制炎症，但不建议对COVID-19患者使用此类药物，因为糖皮质激素可能会加重相关的肺损伤。8针替代免疫抑制治疗COVID-19的方法，多种细胞因子及其受体为干预靶点，包括阻断白介素-6(IL-6)介导通路的药物正在研发中

抗IL-6受体的抗体，托西珠单抗(Tocilizumab)被FDA批准用于治疗部分嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T)相关的CSS，目前已在中国的COVID-19患者中进行临床试验。9 其中21例接受托西珠单抗治疗的重症患者的初步结果令人鼓舞。所有患者在治疗第一天体温恢复正常，75%的病人减少氧气支持需求，所有病人出院。10托西珠单抗最近获得了^美国FDA的批准进行三期临床试验。11另一种抗IL-6^R的抗体Sarilumab也已经进行了临床试验。¹²

虽然过多的IL-6能导致COVID-19患者的细胞因子风暴，但IL-6通过对肺组织的修复和重塑在COVID-19患者痊愈中发挥重要作用。抗IL-6R药物的给药时机也可能是影响患者愈后的关键因素。1³

细胞因子是体内构筑宿主防御系统以及调节免疫应答的重要组成成分，但细胞因子也可导致重症COVID-19的发生，甚至死亡。因此，开发有效控制细胞因子风暴的治疗方法是降低COVID-19死亡率的关键所在。

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参考文献：

1. Clinical characteristics of 82 death cases with COVID-19 medRxiv (2020) 1-30, 2020 https://www.medrxiv.org/
2. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506
3. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients - https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102763 
4. Cytokine Milieu in Infectious Disease: A Sword or a Boon? Journal of Interferon & Cytokine Research (2020), 40(1), 24-32
5. Constitutive Inflammatory Cytokine Storm: A Major Threat to Human Health Journal of Interferon & Cytokine Research (2020), 40(1), 19-23
6. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention Nature Reviews Immunology (2020) Ahead of Print https://www.nature.com/articles/s41577-020-0311-8#rightslink
7. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 395, 1054–1062 (2020).
8. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020; 395: 473-475
9. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=49409
10. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab https://www.pnas.org/content/early/2020/04/27/2005615117
11. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04320615
12. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-03-30-07-00-00
13. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease Autoimmunity Reviews (2020) Ahead of Print https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997220300926