过去几十年来，多肽疗法凭借其高特异性、良好的安全性以及不断扩展的化学设计空间，已成为人类医学中一种极具前景的治疗模式。这一点在司美格鲁肽等 GLP-1 受体激动剂的爆发式增长中得到了最直观的体现。在所有获 FDA 批准的 多肽疗法中，约 25% 属于环肽。环肽是一类多肽，其氨基酸链通过各种环化策略共价闭合，形成环状结构。这种拓扑结构使其区别于线性多肽，并赋予了其更强的构象刚性、蛋白水解稳定性以及更好的结合亲和力。
通常，环肽的分子量处于约 500–3000 Da 的中间范围，在尺寸和复杂性上介于小分子药物与大型生物制剂之间。其环状结构带来了多重优势，包括增强了对酶降解的抵抗力、改善了靶点结合能力，以及至关重要的口服生物利用度潜力——这曾是多肽类药物长期面临的障碍。这些结构受限的化合物占据了独特的化学空间，兼具大型生物制剂的高特异性和亲和力，以及小分子药物良好的药代动力学特性。
研究团队可以使用 CAS BioFinder 来寻找潜在的疾病治疗新靶点，通过了解疾病的机制和通路为研究路径提供参考，并识别出潜在靶点中具有治疗潜力的早期信号。
得益于环肽相较于线性多肽的独特结构优势，全球环肽市场正稳步增长。该市场 预计将在 2026 年达到近 36 亿美元，复合年增长率为 6.5-6.7%，到 2032 年将达到约 53 亿美元。生物制药应用占据主导地位，特别是在肿瘤学、自身免疫性疾病和传染病领域，并得到了固相合成、展示筛选平台（如 mRNA 展示和噬菌体展示）以及计算设计等技术进步的支持。
环肽市场的主要参与者包括 Bicycle Therapeutics、默克（Merck）、Bachem 和 Apellis Pharmaceuticals，同时其在诊断、环境保护和生物传感领域的新兴用途也在不断扩大市场版图。这种增长反映了环肽作为下一代生物制剂开发核心模式的作用。
我们探索了 CAS 内容合集TM 中的数据，这是全球最大的人工标引科学信息合集，旨在提供关于环肽及其治疗潜力的全面概述。我们的研究结果表明，口服给药途径正受到越来越多的关注，过去几年相关出版物的稳步增长便印证了这一点。
请参阅《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）的相关文章：“现代药物发现中的环肽：趋势与治疗方向”。
除了给药方式，我们还研究了肽类型、环化类型和特定肽修饰等属性如何与治疗领域、潜在分子靶点及给药途径相关联。这些见解共同勾勒出正在塑造环肽疗法未来发展的全面趋势。
基于 CAS 数据的环肽研究趋势
为了绘制出版物全景图，我们通过 CAS SciFinder® 和 由 STNTM 工具支持的 CAS IP Finder 访问了 CAS 内容合集中的数据，并进行了定量分析。结果显示，从 2006 年到 2025 年，研究呈现稳步增长态势，期刊出版物始终在研究产出中占据主导地位（见图 1）。期刊文章约占总出版物的 66%，专利占 34%，这表明学术界在重视基础研究的同时，也高度关注商业应用。
年度趋势显示，出版活动从 2015 年左右开始显著加速，并在 2021-2024 年间达到峰值。值得注意的是，2023 年和 2024 年的专利出版物数量超过了期刊文章，表明近年来商业化和应用研究的重点日益突出。
随后，我们分析了由 CAS 分析师进行严谨标引的 CAS 分类数据，以了解环肽领域的主要创新方向（见图 2）。总体而言，制药领域始终占据主导地位，并从 2022 年起呈现急剧上升趋势，于 2024 年达到峰值（增长超过 2 倍），反映出业界对环肽治疗开发的转化研究兴趣浓厚。
免疫化学、生物化学遗传学、药理学和生物化学方法也呈现出显著增长，表明基于肽的免疫调节剂及其生产方法的研究日益活跃。这些趋势共同表明，环肽专利的增长不仅是由治疗应用驱动的，还源于其在生化工具、平台技术和工业生物技术领域应用的不断扩大。
作为治疗药物的环肽
为了探究环肽治疗药物的新兴趋势，我们对 CAS REGISTRY® 中 2020 年至 2025 年的物质数据进行了详细分析。我们在分析中纳入了具有以下 CAS 角色的物质：治疗 (THU)、药理 (PAC) 或药代动力学 (PKT)。其对应的 SMILES 表示形式使用 RDKit 进行结构评估。
通过应用此工作流程，我们确定了 46,574 种环肽。分类基于以下标准：(1) 分子至少包含一个环 (has_any_ring = True)；(2) 分子总体上拥有 ≥ 2 个酰胺键 (len(amide_bidx) ≥ 2)；(3) 至少有一个环包含 ≥ 2 个主链状酰胺键，且两个末端均与 α-碳相邻。只有同时满足这三个条件的肽才被视为环肽。
随后，我们分析了数据集中提到的主要治疗领域，并观察了这些环肽在各领域中的分布情况。分析显示，肿瘤学领域占据明显主导地位（见图 3）。
传染病和炎症性疾病是接下来的主要研究集群。自身免疫性疾病和心血管疾病也占据重要地位，尽管其发表的文献数量远少于癌症。代谢和神经退行性疾病是规模较小但正在兴起的探索领域。总体而言，这些趋势凸显出，尽管环肽正在广泛的治疗领域中被研究，但癌症和传染病仍然是研究活动的主要驱动力。
在确定了超过 46,000 种环肽后，我们的下一步是使用 RDKit 对这些已识别的肽进行分析，以确定 环肽的类型（基于其包含的氨基酸数量）、给定肽中存在的环化类型，以及这些肽上是否存在任何 修饰。
环肽的类型
环肽是一类结构多样的生物分子，可根据其来源、形成环的键的性质以及所涉及的氨基酸残基数量进行分类。从来源角度看，它们可以是天然存在的（由微生物、植物或海洋生物产生），也可以是通过化学合成 生成的，以满足定制的药理应用需求。
根据键的类型，环肽可分为同源环肽、异肽环肽和缩肽环肽。同源环肽（如环孢素 A）的特征在于其环完全由一个残基的 α-羧基与另一个残基的 α-氨基之间的标准肽键组成。
以微囊藻毒素和杆菌肽为代表的异肽环肽，包含至少一个非 α-酰胺键，通常涉及侧链，这赋予了它们结构多样性和独特的生物活性。
包括奥雷巴丁 A、卡哈拉内酯 F 和迪登宁 B 在内的缩肽环肽，其特征在于至少有一个酯（内酯）键代替了酰胺键，通常在 C 端羧基与丝氨酸或苏氨酸残基的羟基侧链之间形成，并以其强大的药理特性而著称。
按环大小分类进一步凸显了环肽的功能多样性。环二肽（或二酮哌嗪）是最简单的成员，通常具有刚性且耐蛋白水解。三肽体积稍大，构象更灵活，据报道具有抗氧化和抗炎特性。四肽的环张力降低，表现出增强的稳定性，被广泛研究用于受体调节和药理活性。五肽在构象多样性和稳定性之间取得了平衡，使其成为具有改善生物利用度的药物设计的理想支架。
通常，四肽和五肽被认为是实现可靠稳定性的阈值，因为二肽和三肽等较小的环 可能存在环张力问题，而较大的大环结构则获得了构象稳定性和功能多功能性。大环肽以及双环和多环结构表现出卓越的稳定性及高度特异性的结合特性，万古霉素、达托霉素和防御素等分子即是例证。
“大环肽”一词在文献中的定义较为模糊，目前对于大环肽中氨基酸的数量尚无严格的界定标准。在此，基于先前发表的 报告 和领域内 专家 的观点，我们将任何含有六个或更多氨基酸的环肽视为大环肽。双环或多环肽具有复杂的结构，包含两个（双）或更多（多）个环。总的来说，这些分类强调了环肽的结构和功能丰富性，它们持续作为药物发现、化学生物学和治疗开发中的重要模板。
环化类型
环肽表现出显著的结构多样性，环化方式强烈影响其稳定性和生物学特性。首尾环化是最普遍的形式，在 N 端胺基和 C 端羧基之间形成闭合环（见图 4）。这种取向 消除了 游离末端，赋予其抵抗外肽酶降解的能力，并通常能增强膜渗透性和细胞内递送效率。
首侧环化和侧尾环化通过将末端连接到反应性侧链上，引入了替代性的闭环方式，这可以微调构象刚性和功能基团的表面暴露。侧侧环化（例如半胱氨酸残基之间的二硫键形成）可稳定二级结构并允许可逆的氧化还原控制，使其在模拟天然肽激素和毒素方面非常有用。
除上述经典策略外，混合模式环化结合了多种连接方式，构建出具有更高复杂性的杂合结构。此类设计可将肽锁定在高度确定的构象中，从而提高受体选择性、生物利用度和热稳定性。通过精心选择环化方向，化学家能够调节肽的溶解度、抗酶解能力以及整体药代动力学行为。
如前所述，我们利用 RDKit 对 CAS 内容合集中具有 THU、PAC 和 PKT 作用的环肽进行了分析，并根据其类型和环化方式进行了分类（见图 5）。为此，我们选择了酰胺键数量最多的环（通常为主大环）。随后，我们统计了该环中的所有酰胺键（忽略用于尺寸命名的 α-碳过滤器）。最后，我们采用了以下分类标准：含 2 个酰胺键为环二肽；3 个为环三肽；4 个为环四肽；5 个为环五肽；≥ 6 个为大环肽。若存在多个含酰胺键的环，则将其归类为双环或多环肽。
为确定环化类型，我们识别了羰基碳和酰胺氮原子并检查其邻接关系。若酰胺氮与 α-碳相邻，则标记为头（主链）；若羰基碳与 α-碳相邻，则标记为尾（主链）。环化类型根据两端参与情况确定：两端均为骨架（头-尾）、一端为骨架氮另一端为侧链碳（头-侧）、一端为侧链氮另一端为骨架碳（侧-尾），以及两端均为侧链（侧-侧）。
分析显示，大环肽最为普遍，占所识别环肽的一半以上，其次是双环和多环结构（见图 5A）。相比之下，环二肽和环三肽最为少见，这表明由于大环肽具有更优的稳定性和功能多样性，在治疗应用中通常更受青睐。
在环化策略中，头-尾环化占据主导地位，占所识别环肽的近三分之二，其次是侧-尾环化和混合环化。头-侧和侧-侧环化仅占极小比例，表明这些环化类型可能并非首选或尚未得到充分探索（见图 5B）。
肽类型与环化策略的共现分析显示，大多数头-尾环化肽形成大环结构，而侧-尾环化和混合环化则更多地贡献于双环/多环结构以及四肽和五肽等较小的环尺寸（见图 5C）。总体而言，这些发现强调了环化策略与最终肽结构之间的强关联性。
环化键与化学/生物偶联修饰
环肽可通过多种环化键进行稳定，如二硫键、醚键、硫醚键、酯键和硫酯键，每种连接方式都赋予其独特的结构和功能特性。
由半胱氨酸残基形成的二硫键是最常见的连接方式之一，能赋予构象刚性，但对氧化还原环境较为敏感。与二硫键相比，硫醚键和醚键具有更高的化学稳定性，因为它们对还原和蛋白水解具有抗性。
环肽中的酯键可增强抗蛋白酶能力、溶解度和构象控制，有助于改善稳定性和类药性质。同时，硫酯键通过促进酰基转移、实现高效大环化并模拟生物途径，在天然生物合成和人工环化中发挥关键作用。此外，环肽中的酰胺-酯置换也能提高其膜渗透性。这些环化键通过调节稳定性、生物利用度和靶点亲和力，直接影响环肽的治疗潜力。
对肽进行化学或生物偶联修饰是合理设计新型肽实体并扩展其功能库的基本策略。通过应用成熟的化学方法，可以调节关键的理化参数，包括净电荷、疏水性、构象灵活性、两亲性和序列组成，这些参数共同决定了肽的稳定性和生物学性能。
此类靶向修饰使研究人员能够克服天然肽的固有局限性，从而改善药代动力学行为，增强生物活性，并拓宽治疗适用范围。修饰策略的持续进步正在推动肽科学的发展，使修饰肽成为机制研究和转化应用的多功能平台。
下表总结了一些重要的修饰及其意义：
| 修饰 | 意义 |
|---|---|
| 甲基化 |
改善 口服生物利用度 改善 抗蛋白酶能力 增加 膜渗透性 |
| 糖基化 |
改善溶解性和稳定性，延长半衰期 增强靶点结合能力 降低免疫原性 |
| 脂质化 |
增加膜渗透性 改善受体选择性和效力 提高酶稳定性 |
| 磷酸化 | 影响肽构象及与靶蛋白的相互作用 |
| 硫酸化 | 增强受体结合能力并改善水溶性 |
| 聚乙二醇化 |
减少肾脏清除 延长循环半衰期 |
表 1：肽修饰及其意义。来源：CAS 内容合集。
我们的分析重点关注表 1 中列出的环化键（二硫键和硫醚键）及化学修饰。二硫键最为常见，其次是硫醚键。在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复杂修饰（涉及多种变化）和脂质化。糖基化、聚乙二醇化、硫酸化和磷酸化相对较少见，这可能是因为这些修饰更具专业性，通常用于增强溶解性、生物利用度或靶向性，而非在各类肽中广泛应用（见图 6A）。
对修饰与肽类型之间的共现分析显示，较大的肽（如大环肽、双环肽和多环肽）表现出多样且广泛的修饰，而较小的肽修饰较少（见图 6B）。这一趋势表明，结构复杂性为功能定制提供了更多机会，这对优化治疗性能至关重要。
我们还探讨了各种肽类型与给药途径、主要治疗领域及潜在分子靶点之间的共现关系。如图 7 所示，这揭示了肽设计特征与首选给药途径之间可能存在的几种趋势。
- 口服、直肠和静脉（I.V.）给药途径在几乎所有肽类中均占主导地位，表明这些途径对于多种肽结构而言仍然是最可行的。大环肽、双环肽和多环肽在口服和静脉给药途径中占比很高，这与其增强的代谢稳定性和结构刚性相一致。
- 在我们的数据集中，与皮下（S.C.）和透皮给药途径相关的环肽较少。大环肽和多环肽在肌肉注射和鼻腔给药途径中并不占主导地位。其体积大、刚性强、水溶性有限且吸收差，使其不适合肌肉注射和鼻腔给药途径，因为这些途径依赖于药物在体循环中的快速吸收。
- 一些中等大小的环肽（如四肽和五肽）正被探索用于肌肉注射和鼻腔给药途径。
- 局部给药途径似乎主要被探索用于细菌性皮肤感染和特应性皮炎等炎症性皮肤病。
- 在环化类型中，首尾环化、侧链-尾部环化和混合型环化与口服、直肠和静脉给药途径的共现率最高，这很可能是由于它们具有高稳定性和抗蛋白酶降解能力。
深入研究修饰模式可以发现，不同的化学策略如何影响其与特定给药途径的兼容性。
- N-甲基化在口服、直肠和静脉注射途径中表现出极高的共现率，这凸显了其在增加蛋白酶抗性以及通过减少氢键供体来改善膜渗透性方面的公认作用。
- 二硫键和硫醚键在主要给药途径中也频繁共现，反映了它们在稳定肽二级结构和限制构象以增强代谢稳定性方面的广泛应用。
- 糖基化和脂质化表现出明显的分布差异，主要与口服途径共现。
- 聚乙二醇化（PEGylation）似乎是一种主要与静脉注射制剂共现的修饰方式，旨在改善其半衰期。
- 复杂修饰类别（即包含一种以上的修饰）与主要给药途径表现出显著的共现性，这反映了肽类药物开发者正采用组合化学修饰策略，以同时解决与这些途径相关的多因素障碍。
接下来，我们研究了环肽与多种疾病的共现情况，观察到大环肽在几乎所有治疗领域中都占据显著地位。我们发现其与癌症、感染性疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的共现率尤为突出（见图 8）。
这一趋势凸显了大环化合物的结构优势——增强的稳定性、用于靶点结合的表面积，以及调节传统“不可成药”靶点的能力——这与这些疾病的机制挑战高度契合。
除大环肽外，双环和多环肽在所有治疗领域也表现出相对较高的共现率。环五肽和环四肽表现出显著的共现性，尽管程度较低，这表明虽然这些骨架因其刚性和选择性而受到重视，但它们的适用范围较窄或面临更大的合成限制。
我们的分析强调了一些特定的热点，例如在自身免疫性疾病中：环五肽、大环肽以及双环或多环肽似乎得到了广泛探索。总体而言，环二肽和环三肽在大多数治疗领域中的适用性似乎有限。
环化模式与治疗领域之间的共现性凸显了人们对首尾环化肽的普遍偏好，因为它们在不引入复杂化学结构的情况下，能够可靠地提供构象限制和蛋白酶抗性（见图 9）。
在修饰方面，二硫键和硫醚键、N-甲基化以及复杂修饰在所有治疗领域中表现出更高的共现率。其他修饰的相对共现率表明，它们的使用具有选择性，而非具有广泛的适用性。
我们利用经专家整理的 CAS 概念数据，识别出与我们所确定的环肽频繁共现的蛋白质，以了解与不同肽类型、环化策略和化学修饰相关的趋势。图 9 中展示的这十个潜在分子靶点涵盖了多种细胞区室和功能，但它们具有共同的特征，使其成为环肽疗法的理想选择。
已识别的靶点包括细胞表面免疫调节因子（PD1/PDL1/PDL2）、细胞内信号转导蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核因子（TP53、MDM 家族）、分泌型酶（凝血酶/Factor IIa）、炎症介质（TNF 超家族）和代谢受体（MCR 家族），其中大多数在癌症、自身免疫性疾病或代谢紊乱中具有重要意义。虽然传统的成药性差异很大，从凝血酶和 TNF 超家族等高度可成药的靶点到 Ras 和 TP53 等历史上“不可成药”的蛋白质，但由于它们参与蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、具有较大的结合界面或天然肽配体识别能力，所有这些都代表了可行的环肽靶点。
它们在环肽文献中的频繁出现反映了其极高的治疗重要性，以及环肽所提供的独特优势：针对浅层 PPI 界面的更大结合表面、通过构象限制增强的选择性、针对细胞内靶点的可调膜渗透性，以及能够进入传统小分子无法触及的结合位点的能力，这使其在解决以往难以攻克的治疗靶点方面极具价值。需要注意的是，并非所有这些文献都提到这些蛋白质是环肽疗法的直接靶点，可能是在其他背景下提及。
图 9 显示了清晰的模式：大环肽似乎与多个分子靶点共现，特别是与 PD-1/PD-L1、Ras 家族和 SOS1 相关的靶点。这表明肽库对大环骨架有强烈的偏好，这很可能是由于其构象刚性和稳定性所致。
首尾环化成为主导策略。侧链至尾端和混合环化方法在 MDM、p53 和凝血酶等蛋白质中出现频率较高，而 N-甲基化等化学修饰通常与 Ras 蛋白相关。二硫桥和多重修饰的应用十分广泛，反映了旨在提高稳定性和渗透性的设计实践。
口服生物利用度环肽的挑战与机遇
单克隆抗体和重组蛋白等传统生物制剂彻底改变了从癌症到自身免疫性疾病的治疗方式。它们能够以高特异性与蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）结合，从而实现了对以往“不可成药”靶点的干预。然而，这些大分子药物需要肠胃外给药，这降低了患者的依从性，增加了医疗成本，并使治疗流程复杂化，对于需要频繁给药的慢性病患者而言尤为如此。
相比之下，小分子药物具有良好的口服生物利用度和给药便利性，但往往缺乏有效调节PPI所需的表面积和构象灵活性。这种二分法造成了治疗上的空白：那些既需要生物制剂的精准度，又需要口服药物给药简便性的靶点，目前仍难以触及。环肽凭借其适中的尺寸和可调的特性，在填补这一空白方面具有独特优势。
我们对环肽数据集的分析揭示了文献中探索不同给药途径的明显趋势。总体而言，口服途径在领域内占据主导地位，在出版物中占比最高（见图10），且在过去十年中呈现出显著且持续的增长。这一趋势反映了人们日益重视提高环肽的口服生物利用度和稳定性，而由于环肽的尺寸和极性，这一领域在历史上一直被认为极具挑战性。相比之下，包括直肠、静脉注射、皮下注射、透皮、局部、肌肉注射和鼻腔给药在内的其他途径，其受关注程度要低得多，出版物数量长期保持在相对平稳且较低的水平。
环肽口服给药的主要挑战
环肽口服生物利用度低源于多种相互关联的因素，包括理化限制、胃肠道（GI）生物学特性、酶降解、主动外排和首过代谢，这些因素共同导致了口服吸收率低且不稳定：
1. 理化限制：大多数环肽分子量较高（通常 >500 Da），极性表面积大，且含有大量的氢键供体和受体，这违反了诸如利平斯基五规则（Lipinski’s Rule of Five）和韦伯标准（Veber’s criteria）等传统的口服药物设计规则。这些特性限制了被动膜渗透，而这是口服吸收的关键要求。
环化可以减少构象灵活性，并通过分子内氢键掩盖极性基团，从而提高蛋白水解稳定性，有时还能改善渗透性。然而，残留的极性、尺寸和过度的刚性仍然阻碍了跨细胞扩散和细胞旁路转运。在水溶性（用于在胃肠道液体中溶解）和亲脂性（用于膜分配）之间取得平衡，仍然是制剂开发的一大挑战。这些理化障碍是导致在Caco-2细胞等体外模型和体内研究中观察到渗透性低下的根本原因。
2. 酶降解和化学不稳定性：消化道和刷状缘存在丰富的蛋白酶（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、刷状缘肽酶）以及酸性/碱性微环境，这些环境会切割肽键或修饰不稳定的侧链。虽然环化通常比线性肽更能提高抗蛋白酶能力，但许多环状骨架仍存在易受酶攻击的连接位点或暴露于溶剂的残基。此外，pH依赖性化学反应（脱酰胺、差向异构化）会进一步减少到达吸收表面的完整药物比例。
3. 黏液屏障和上皮结构：覆盖在上皮表面的黏液凝胶通过捕获或减缓与黏蛋白相互作用的分子（尤其是大型、带电或疏水性肽）的扩散，起到屏障作用，从而降低了它们在上皮表面的有效浓度。研究表明，环孢素A等环肽可以使成胶黏蛋白（MUC2、MUC5AC、MUC5B）发生聚集，进一步阻碍其扩散。
在黏液层之外，紧密连接限制了小溶质（通常 <500 Da）的细胞旁路转运，实际上排除了大多数环肽。这些连接形成了一个选择性渗透屏障，阻止大分子和肽类在上皮细胞间通过。针对大型环状骨架的专用摄取转运体非常罕见。因此，环肽依赖于跨细胞被动扩散或受体/凝集素介导的内吞作用，而这些过程通常效率低下。
4. 主动外排和首过代谢：许多肽类和大环骨架是P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药蛋白（MRPs）等外排泵的底物，这些泵会将它们主动转运回肠腔，从而降低净摄取量并限制口服生物利用度。即使肽类被肠上皮细胞摄取，它们也可能受到细胞内和肝脏酶的降解，导致显著的首过代谢损失，并造成个体间系统暴露量的差异。
环孢素A作为一种经典的口服环肽，展示了制剂策略（如微乳、脂质体、环糊精复合物）以及与P-gp等转运体的相互作用，如何导致不同患者群体和产品类型之间生物利用度的巨大差异。
5. 药代动力学变异性和临床意义：溶解度差异、胃肠道转运、进食/禁食状态、微生物组相互作用以及转运体/酶表达的综合影响，导致许多口服环肽的药代动力学（PK）曲线不稳定。较低的绝对生物利用度通常需要大剂量口服或采用肠胃外给药替代方案，这增加了成本并降低了患者的便利性和依从性。
克服口服给药挑战的策略
为了将环肽转化为实用的口服治疗药物，当前的策略在三个互补层面展开：（1）通过分子工程提高内在渗透性和稳定性；（2）通过制剂和辅料策略保护肽类并将其输送至吸收部位；（3）通过设备和平台创新绕过或主动穿越生理屏障。将“分子+制剂+设备”跨层面整合，是项目成功的关键。
1. 分子与化学设计：
a. 骨架修饰和非天然残基：化学修饰（如N-甲基化、引入D-氨基酸、β-氨基酸和肽模拟连接子，例如氮杂肽、酰胺等排体）可减少氢键供体并降低蛋白水解敏感性，从而增强膜渗透性和代谢稳定性。例如，将D-氨基酸引入生长抑素类似物可提高其稳定性和半衰期。N-甲基化已被用于开发如去氨加压素（DDAVP，一种合成的加压素）等肽类药物，该药物表现出更高的稳定性和抗利尿活性。将N-甲基化与首尾环化相结合，已开发出具有更好口服吸收特性的肽类。我们在图7中的分析也显示了这两者在口服给药途径中的重要性。
b. 脂质化和前药：脂质化是指将酰基或烷基脂质链化学连接到肽上，这能增强两亲性，被广泛用于改善药代动力学和药效学特性。最近的一项研究展示了源自Cx43 C末端区域的环状脂质化肽的设计与合成，旨在抑制半通道活性并靶向心脏内皮。前药策略涉及将肽类化学修饰为非活性形式，在吸收后转化为活性药物。这种方法改善了亲脂性、膜渗透性和代谢稳定性等关键特性。常见的修饰包括通过酯化掩盖极性基团、改变酰胺键以逃避酶降解，以及连接可切割的前体部分以辅助转运，并在摄取后通过酶促或化学方式激活。
c. 变色龙设计与分子内氢键：一种提高环肽口服生物利用度的有效策略是设计“变色龙”特性，即分子根据环境改变构象的能力。在水性条件下，此类肽暴露极性基团以保持溶解性；而在脂质膜等低极性环境中，它们会折叠形成分子内氢键，从而有效掩盖极性官能团并促进跨膜被动扩散。最近的分子动力学研究表明，环肽可以在极性/非极性界面（如脂质双分子层）之间转换开放（可溶）和闭合（膜渗透）构象。这种构象适应性对于跨越细胞膜至关重要，并正日益被纳入可口服生物利用大环化合物的合理设计框架中。
d. AI 与计算预测： 近期，专门用于预测环肽膜渗透性和变色行为的机器学习工具（如 CycPeptMP 及其他 AI 模型）加速了具有良好口服吸收特性的序列筛选，实现了合成前的文库级预选。 这些计算技术的进步 正在迅速缩短研发周期，并使药物化学研究更加聚焦。
2. 制剂与辅料策略：
a. 脂质系统：自乳化药物递送系统（SEDDS）是由油、表面活性剂/助表面活性剂和溶剂/助溶剂组成的各向同性混合物，在水性流体中稀释时可自发乳化。近期一系列研究表明，利用疏水离子对（HIP）原理增加肽的亲脂性，可使其溶解在油相中，这为口服多肽药物的应用开辟了新的潜力。 脂质纳米颗粒，包括脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC），提供了另一种多肽递送途径。它们能改善增溶效果、稳定非极性环肽并促进淋巴转运，这一点已在环孢素（Neoral®）的商业化中得到证实，并持续应用于新型大环化合物。
b. 聚合物纳米颗粒与黏膜黏附剂： 聚合物纳米颗粒通常由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、壳聚糖、聚羟基烷酸酯（PHA）和硫醇化聚合物系统等生物可降解及生物相容性材料制成，可将多肽包裹在基质内或吸附在其表面。这种能力使其免受管腔内酶的降解，实现受控释放，并通过黏膜黏附延长停留时间。
壳聚糖衍生物还可暂时调节紧密连接，以增强细胞旁通透性。渗透调节的安全性和可逆性是关键考量因素。预激活的硫醇化壳聚糖纳米颗粒负载奥曲肽后，在大鼠体内增加了全身暴露量并维持了降血糖效果。
c. 肠溶与 pH 响应型包衣： 肠溶聚合物可保护多肽免受胃酸破坏，并在吸收潜力更大的肠道中释放。 智能聚合物 可在目标肠段释放载荷，进一步优化暴露窗口并减少过早降解。
d. 与蛋白酶抑制剂及渗透促进剂联合制剂： 联合使用酶抑制剂可暂时抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶等消化酶，从而保护多肽免受胃肠道降解。抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂和杆菌肽等制剂在临床前研究中已显示出增强多肽吸收的效果。然而，关于安全性、对正常消化的干扰以及监管挑战等顾虑限制了其临床应用。
渗透促进剂可暂时增加肠上皮通透性，使渗透性较差的多肽得以吸收。它们通过打开紧密连接（增强细胞旁转运）、破坏细胞膜（促进跨细胞摄取）以及抑制外排转运蛋白来提高细胞内药物浓度。一个显著的临床案例是 2020 年 6 月获 FDA 批准的 MYCAPSSA®（奥曲肽）。它采用了 瞬时渗透促进剂（TPE®）技术，这是一种肠溶胶囊，内含奥曲肽和辛酸钠的油性悬浮液，通过暂时打开紧密连接来改善吸收。
3. 器械与平台级创新：
a. 可吞服微针/生物制剂装置： 新一代可吞服装置正在重新定义口服递送，通过物理方式绕过传统的吸收屏障，实现生物制剂跨胃肠道黏膜的直接转运。自定向毫米级施药器（SOMA）已验证了胃黏膜注射大分子的概念，提供了一种无需穿透胃壁即可实现全身递送的新途径。
同样，Rani Therapeutics 公司的 RaniPill™ 平台（一种可吞服微针胶囊）在令人鼓舞的临床前和早期人体数据支持下，已推进至临床评估阶段。LUMI 装置可在肠道内展开并释放载药微针，在猪模型中实现了超过 10% 的生物利用度，且未造成组织损伤。
在近期的一项猪模型研究中，液体注射型 SOMA（L-SOMA）在 30 分钟内达到了与皮下注射相当的血药浓度，生物利用度高达 80%。一种新型自展开、近距离接触装置在猪和大鼠体内展示了对胰岛素和乳酸链球菌素等大分子的增强口服递送效果，吸收率分别提高了 12 倍和 4 倍。
对于特定大分子，这些平台可实现与肠道外给药相当的全身暴露水平。尽管进行了广泛的化学和制剂优化，但它们递送不可渗透多肽的能力标志着口服生物制剂递送范式的转变。虽然在一致性靶向和长期安全性方面仍需进一步验证，但这些技术代表了克服环肽生物利用度挑战的变革性一步。
b. 高速与对流递送胶囊： 利用机械或流体动力暂时穿透或渗透肠道组织的新兴平台（如 高速喷射胶囊、扩张结构）正在开发中，并有望将完整的多肽剂量递送至黏膜下层，从而减少酶暴露。
c. 转运蛋白利用与仿生偶联： 将多肽与内源性肠道转运蛋白（胆汁酸、二肽基序）识别的分子部分偶联，可实现受体或载体介导的摄取。该策略 利用 宿主生理机制进行主动摄取，目前正在临床前项目中进行探索。
经验表明，没有单一策略适用于所有环肽。相反，通过整合合理序列设计（N-甲基化、非天然残基）、预测性 AI 筛选、保护性/靶向制剂（脂质、纳米颗粒、肠溶包衣）以及必要时的器械辅助递送，才能最大程度地获得具有临床意义的口服生物利用度。
环肽的临床格局
环肽类药物具有重要的临床意义，其监管审批历史跨越了七十多年。早期的获批药物（1940 年代至 1970 年代）主要为抗菌药物，如杆菌肽、多粘菌素 B 和万古霉素，均通过静脉注射或局部给药。值得注意的是，该时期的一些化合物利用硫醚键作为关键结构元件，包括杆菌肽、环孢素和罗米地辛，这些结构有助于其构象稳定性和生物活性。
脂化和糖基化修饰已被策略性地应用于达巴万星和奥利万星等现代抗生素，以及部分免疫调节剂中，以改善药代动力学特性，包括延长半衰期和增强组织渗透性。另一种重要且常见的修饰是 N-甲基化，它可以改变环肽的构象、氢键结合潜力和亲脂性，从而增强其膜渗透性和口服生物利用度。环孢素、万古霉素、达托霉素和罗米地辛等多种获批药物均采用了甲基化修饰。
二硫键的形成是多种治疗类别中的关键结构特征，在 52 种获批化合物中，有 23 种含有分子内二硫桥，这提供了构象约束和蛋白水解稳定性。我们的分析表明，二硫键在近期研究的环肽中仍然是一个重要特征（见图 5）。获批的含二硫键环肽包括催产素、加压素和降钙素衍生物等激素类似物，以及奥曲肽和兰瑞肽等生长抑素类似物。相比之下，硫醚键虽然不太普遍，但在特定化合物类别中具有重要的战略意义，特别是在罗米地辛和环孢素中。
近期（2020–2023 年）获批的药物包括用于治疗肥胖症（setmelanotide）、重症肌无力（zilucoplan）和侵袭性真菌感染（rezafungin）的创新疗法，展示了环肽在解决未满足医疗需求方面的持续多功能性。当代发展见证了针对复杂病理生理学（包括自身免疫性疾病、肿瘤学和代谢综合征）的高度工程化多肽的激增。分子量范围已从约 540 g/mol（罗米地辛）大幅扩展至 >43,000 g/mol（pegcetacoplan），反映了生物偶联技术和基于结构的药物设计的重大进步。
环肽的治疗前景持续呈现显著增长，目前有许多有前景的候选药物正在临床开发中推进：
肿瘤学适应症
- Certepetide (LSTA-1)是一种环肽（989.09 g/mol），可同时靶向 αv-整合素和神经纤毛蛋白-1 (NRP-1)，这两者均为肿瘤血管生成和转移的关键介导因子。该药物由 Certa Therapeutics 开发，目前正处于针对转移性胰腺导管腺癌的 II 期临床试验阶段 (NCT05042128)。
- Paluratide (LUNA18)是由中外制药 (Chugai Pharmaceutical) 开发的一种大环化合物（1,437.68 g/mol），通过破坏 RAS–SOS1 相互作用来靶向 KRAS 突变实体瘤，这一通路此前被认为难以成药。该药物目前正处于 I 期评估阶段 (NCT05012618)，作为口服单药疗 法及与西妥昔单抗联合用药进行研究，有望成为首创的口服 RAS 靶向疗法。
- VT1021是由 Vigeo Therapeutics 开发的一种环肽（638.76 g/mol），通过靶向 CD36/CD47 免疫检查点轴来对抗胶质母细胞瘤中的肿瘤免疫逃逸。该药物目前处于 III 期临床试验阶段 (NCT03970447)，旨在解决临床对能够穿透血脑屏障并调节胶质母细胞瘤免疫抑制微环境疗法的迫切需求。
- 在抗体偶联药物领域，Zelenectide pevedotin (BT8009)是由 Bicycle Therapeutics 开发的一种双环肽偶联药物（约 4,171 g/mol），通过结合环肽的选择性和细胞毒性效力，靶向表达 nectin-4 的肿瘤。该药物目前正在进行针对尿路上皮癌的 III 期临床试验 (NCT06225596) 以及针对 nectin-4 阳性晚期恶性肿瘤的 II 期临床试验 (NCT04561362)。
非肿瘤学适应症
- AZP-3813 是一种环肽类生长激素受体拮抗剂，目前处于治疗肢端肥大症的 I 期开发阶段。通过皮下给药，该药物有望提供一种比生长抑素类似物选择性更高、副作用更小的新选择。
- Icotrokinra是由强生公司 (Johnson & Johnson) 和 Protagonist Therapeutics 开发的一种口服环肽（约 1,900 g/mol），通过靶向 IL-23 受体治疗银屑病和溃疡性结肠炎等免疫介导疾病。该药物目前正处于 ICONIC 项目下的 III 期临床试验阶段，用于治疗中重度银屑病关节炎 (NCT06878404) 和溃疡性结肠炎 (NCT07196748)，为注射用生物制剂提供了一种便捷的口服替代方案。
- MK-0616是由默沙东 (Merck) 开发的一种 PCSK9 抑制性环肽（1,722.09 g/mol），已进入治疗高胆固醇血症的 III 期临床试验 (NCT06492291)。它代表了口服肽类药物递送领域的重大进展，有望在保持与注射用 PCSK9 抑制剂相当疗效的同时，提供口服给药的便利性。
- PL8177是由 Palatin Technologies 开发的一种肠道限制性口服环肽（996.13 g/mol），靶向黑素皮质素-1 受体以治疗活动性溃疡性结肠炎，目前正处于 II 期临床试验阶段 (NCT05466890)。
- PL9643同样来自 Palatin Technologies，是一种通过眼部给药靶向多种黑素皮质素受体（MC1R/3R/4R/5R）以治疗干眼症的环肽，目前正处于 II 期临床试验阶段 (NCT05201170)。
- Rusfertide (PTG-300)是由 Protagonist Therapeutics 开发的一种环肽（2,441.96 g/mol），通过皮下给药靶向铁调素通路以治疗真性红细胞增多症。该药物已进入 III 期临床试验 (NCT05210790)，作为一种机制新颖的替代疗法，旨在取代传统的放血治疗。
- Solnatide (AP301)是由 APEPTICO 开发的一种环肽（1,923.10 g/mol），通过吸入给药靶向上皮钠通道 (ENaC)，以促进急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者的肺泡液体清除。该药物目前处于 II 期临床试验阶段 (NCT03567577)，旨在解决这一缺乏有效治疗手段的重症监护适应症。
这十一种环肽展示了肽类药物作为一种药物类别的成熟，在肿瘤学、炎症性疾病、血液学、重症监护、内分泌学和心血管医学领域均取得了成功应用。其靶点、递送系统和治疗应用的多样性，凸显了环肽支架在应对复杂医学挑战方面的多功能性。
环肽的未来方向
环肽已成为药物开发中一种变革性的模式，填补了小分子药物与生物制剂之间的空白。其独特的结构特征、构象刚性、增强的蛋白水解稳定性和高靶点特异性，使其成为解决以往“不可成药”靶点的理想候选药物。然而，尽管取得了显著成功，许多挑战依然存在，同时也为未来的研究带来了许多令人兴奋的机遇：
1. 提高口服生物利用度和细胞渗透性：环肽类药物面临的最关键挑战之一仍然是实现口服生物利用度和细胞摄取，特别是针对胞内靶点。结构修饰是提升渗透性的前沿方向。骨架酰胺的 N-甲基化已被证明在降低极性表面积的同时能保持靶点亲和力，环孢素等成功上市的口服环肽即是例证。引入非天然氨基酸（包括 D-氨基酸和 β-氨基酸）不仅能增强渗透性，还能提供蛋白水解抗性。以司美格鲁肽的脂肪酸修饰为例，脂质化策略在改善膜渗透性和药代动力学特征方面已显示出前景。
制剂方法同样重要。癸酸钠和 SNAC（N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠）等肠道渗透促进剂，使得原本仅限于肠胃外给药的肽类药物能够实现口服。纳米颗粒封装系统，包括固体脂质纳米颗粒和聚合物胶束，在保护环肽免受酶降解的同时，促进了跨细胞转运。微针贴片代表了一种完全绕过胃肠道屏障的透皮给药途径。此外，设计通过肽转运体（PepT1、PepT2）进行主动转运的环肽，或利用胞吞作用途径，可以显著提高口服生物利用度。这些创新共同预示着在未来十年内，环肽有望从注射剂型转向患者友好的口服疗法。
2. 从头设计与人工智能驱动的发现：环肽发现的格局正迅速从天然产物修饰转向由人工智能驱动的计算从头设计。正如 Heinis 及其同事所强调的那样，“基于合理设计和体外进化的新技术，使得我们能够针对自然界无法提供解决方案的靶点，从头开发环肽配体。”变分自编码器 (VAEs) 和生成对抗网络 (GANs) 等生成式 AI 模型，已能够设计出具有优化属性的环肽序列。最近，CycleDesigner 和 RFpeptides 等扩散模型通过学习成功的肽结构，在生成新型大环支架方面展现出了潜力。
包括 CCPep 和 PepThink-R1 在内的强化学习 (RL) 框架，可同时优化亲和力、选择性、稳定性和渗透性等多种属性。PepFlow（流匹配生成模型）、CycPeptMPNN（用于环肽的图神经网络）、MultiCycPermea（多模态渗透性预测）和 CyclicChamp（基于能量的启发式设计）等专业平台，解决了环闭合兼容性、构象偏好和膜渗透性等独特挑战。
结构预测工具也取得了进展：AlphaFold3及其衍生版本（如 AfCycDesign）现在能够以原子级精度模拟含有非天然氨基酸和二硫键的环肽。Rosetta、Des3PI 和 cyclicpeptide Python 软件包将结构建模与预测分析相结合，用于早期属性分析。集成建模套件和机器学习引导工具（如 NCPepFold）可预测最佳环化策略和环构象，从而加速从设计到验证的流程。
通过将这些人工智能驱动的平台与自动化合成及筛选相结合，该领域有望大幅缩短发现周期，将环肽的开发时间从数年缩短至数月，特别是针对以往被认为难以攻克的靶点。
3. 拓展可成药蛋白质组：环肽正在助力攻克以往被认为不可成药的蛋白质靶点，如转录因子、支架蛋白和固有无序蛋白。这些分子能够结合浅层或动态表面，诱导构象变化，并破坏蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），而这对于疾病通路至关重要。显著的成功案例包括抑制MDM2-p53相互作用、调节BCL-2家族蛋白以及靶向RAS效应复合物的环肽，这些靶点曾被认为难以攻克。
基于片段和结构引导的设计进展，结合mRNA展示和噬菌体展示等技术，促进了强效环状结合剂的发现。此外，将共价弹头整合到环状骨架中，增强了特异性并扩展了靶向能力，使环肽成为下一代药物发现中的多功能工具。
4. 新型环化与稳定化技术：合成化学的进步实现了对环肽结构和稳定性的精确控制，推动了药物设计的创新。正交环化策略，包括首尾环化、侧链间环化（如二硫键、内酰胺键、烃基订书钉）以及主链环化，增强了构象刚性和蛋白水解抗性。
诸如蓝细菌素大环化酶、分裂内含肽系统和分选酶介导的连接等酶促方法，可在温和条件下实现位点特异性且无痕的环化。点击化学方法（如CuAAC、SPAAC和四嗪-烯烃环加成）提供了生物正交且快速的大环形成途径。金属介导的技术，包括钌催化的闭环复分解和钯催化的交叉偶联，引入了结构刚性并实现了芳香族连接子的引入。
5. 偶联与多功能平台：环肽已成为多功能治疗平台的多用途骨架，超越了传统的单药模式。肽-药物偶联物（PDCs）将靶向特异性与细胞毒性载荷相结合，利用可裂解连接子（如腙、二硫键、组织蛋白酶敏感连接子）或不可裂解连接子来提高治疗指数。
双特异性形式，包括肽类双特异性抗体，能够同时结合多个靶点，在免疫治疗和缓解耐药性方面展现出前景。纳米颗粒偶联策略利用RGD等环肽进行整合素靶向递送，改善了生物分布并减少了脱靶效应。在PROTAC应用中，环肽已被用于改善PROTAC的靶向性，促进靶向蛋白质降解并扩大治疗范围。
诊疗一体化平台将环肽与显像剂（如PET示踪剂、荧光团、MRI造影剂）相结合，实现了对药物分布和反应的实时监测。这些多功能策略使环肽成为下一代精准治疗的核心组成部分。
6. 新兴治疗领域：环肽有望扩展至神经系统疾病等新领域，它们可靶向与神经退行性变相关的细胞内PPI。其在代谢性疾病中的潜力也在增长，口服生物利用度高的大环肽正被探索用于治疗糖尿病和肥胖症等疾病。在罕见病和基因调控领域，环肽正成为RNA结合蛋白和表观遗传调节因子的调节剂。此外，其结构的多功能性使其成为对抗抗菌素耐药性的有力候选者，提供了能够破坏细菌毒力通路且不会诱导耐药机制的新型骨架。
环肽已成为当前药物发现的重要焦点，因为它们在生物制剂的选择性和小分子的稳定性之间取得了平衡。合成、筛选技术和设计策略的最新进展，使得生成多样化且更具类药性的环肽结构变得更加容易。这一进展在过去几年发表的论文和专利数量的增长中得到了清晰体现，表明学术界和工业界的兴趣正在稳步提升。
展望未来，随着新工具助力解决生物利用度、生产制造和临床转化方面的剩余挑战，该领域有望进一步扩展。总体而言，环肽正成为一种实用且多功能的治疗模式，随着技术的成熟，其持续增长的潜力显而易见。
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欲了解更多信息，请参阅我们文章的ChemRxiv预印本《现代药物发现中的环肽：趋势与治疗方向》。
