表观遗传学如何从利基好奇心研究走向临床现实
二十年前，表观遗传学还是一个利基领域。如今，它已成为 FDA 批准的抗癌药物、日益丰富的诊断测试以及超过 2,000 项临床试验的临床管线的基础。在我们近期的 CAS Insights 网络研讨会中， 基因表达，编辑：表观遗传学如何改变生物医学科学，与 ACS Webinars 联合制作，三位小组成员梳理了该领域的发展历程及其未来走向。
- Kavita Iyer 博士（CAS）展示了基于 CAS Content Collection™ 的布局分析。
- Saverio Alberti 博士（意大利墨西拿大学）追溯了表观遗传调控与基因组不稳定性之间的机制联系。
- Jean-Pierre Issa 博士（科里尔医学研究所总裁兼首席执行官）详细介绍了临床意义。
一个成熟的领域
Iyer 博士首先对基于 CAS Content Collection™ 的表观遗传学领域进行了布局分析，该合集包含近 150,000 篇与表观遗传学相关的文献。过去 20 年来，该领域稳步增长，最显著的信号出现在专利文献中，其出版物在 2023 年至 2025 年间几乎翻了一番。这是商业兴趣日益增长的有力指标。
在四大核心机制（DNA 甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰和非编码 RNA）中，DNA 甲基化在数量上占主导地位，但非编码 RNA 是增长最快的领域，其中 microRNA 处于领先地位，长链非编码 RNA 在过去十年中崭露头角，而环状 RNA 自 2019 年以来势头强劲。美国在专利布局方面占据主导地位，大部分活动集中在精准诊断领域。在治疗方面，nChroma Bio 正在推进一个基于 CRISPR-Cas 的表观遗传平台，其主要候选药物 CRM-1001 已进入 I/II 期临床试验。
临床管线反映了该领域成熟的速度。在 clinicaltrials.gov 上约有 2,200 项表观遗传学临床试验，以及 13 种 FDA 批准的药物，主要以 HDAC 和 IDH 抑制剂为主。62% 的试验针对的是已获批药物的重新定位或联合用药，且模式组合正在多样化，除 HDAC 和 DNMT 抑制剂外，还包括 BET 和 KDM 抑制剂、基于 CRISPR 的沉默剂（如用于慢性乙型肝炎的 TUNE-401）、表观遗传 PROTACs、RIPTACs 和反义寡核苷酸。
表观遗传学、基因组稳定性和癌症关联
Alberti 博士延续了关于机制的探讨，重点阐述了 DNA 甲基化和组蛋白甲基化如何推动基因组不稳定性和肿瘤进展。他从一个看似简单的观察结果切入：5-甲基胞嘧啶脱氨基转化为胸腺嘧啶是人类基因组中最常见的突变。表观遗传标记并非一套平行的调控层，它们直接参与了突变机制。
他所在课题组的筛选实验表明，DNA 甲基化有两种类型：一种是紧密且不可移动的（例如滋养层细胞中锁定 HLA I 类基因的甲基化），另一种是灵活的，细胞选择可以通过它来改变基因表达。癌症正是利用了这种灵活的类型。研究发现，突变型 p53（存在于约一半的人类癌症中）是胞嘧啶甲基化水平的主要调节因子，它驱动了促进肿瘤生长的基因扩增。
这一原则贯穿了他演讲的其余部分。在身体发育过程中涉及的基因中，有三分之二也与癌症有关。DNA 修复的主要参与者（BRCA1、BRCA2、p53、MYC、CHK1、CHK2、ATM、ATR）均为癌基因。染色质开放以允许修复蛋白接触受损 DNA 的同时，也使基因组暴露于损伤风险之中。癌症劫持了进化为生存而构建的系统，并将其用于不受控制的生长。Alberti 博士的团队利用这一见解确定了一个驱动乳腺癌进展的七基因面板。
从机制到临床
Issa 博士将话题延伸到了临床。他解释说，表观遗传学在人体中发挥着三种截然不同但机制相关的角色：定义细胞身份（Waddington 在 20 世纪 50 年代的框架）、允许遗传上相同的个体之间存在表型差异，以及沉默重复元件这一“暗物质”。这三者在癌症中都会出现异常。
在生物标志物方面，目前临床上最有用的应用是肿瘤分类。最显著的是利用 DNA 甲基化模式对极小样本的脑肿瘤进行分型，这已日益成为护理标准。血浆中的 SEPT9 甲基化检测和多标志物 Cologuard 粪便检测是 FDA 批准的结肠癌筛查工具，而游离 DNA 甲基化面板在早期检测和复发监测方面也取得了进展。
在治疗方面，该领域的研究可追溯到人们发现胞嘧啶类似物阿扎胞苷和地西他滨（最初作为化疗药物开发）是强效的 DNA 甲基化抑制剂。目前，两者均已成为血液恶性肿瘤的标准治疗药物。Issa 博士分享了他实验室筛选工作中的两个惊喜：一类钙通道调节剂被发现具有意想不到的表观遗传活性；而受蜂王与工蜂寿命差异（由蜂王浆中的表观遗传化合物驱动）启发进行的天然化合物筛选，则发现了首个具有表观遗传活性的 CDK9 激酶抑制剂。
他还对该领域测试这些药物的方式提出了批评。在他首次进行的地西他滨临床试验中，使用比常规最大剂量低 10 到 15 倍的剂量，反而产生了更多的疗效。他认为，表观遗传药物的给药应以靶点结合为目标，而非追求最大耐受毒性。此外，这些药物很少在未接受过化疗的实体瘤患者身上进行测试，这可能更多是测试方法而非生物学本身的问题。
衰老、可塑性与保持怀疑的呼吁
三场演讲都讨论了表观基因组会随年龄增长而改变，且不仅限于癌症。Issa 博士的团队表明，表观基因组漂移的速率与生物体的寿命相关（小鼠快，人类慢）。其潜在机制似乎是干细胞中随时间积累的随机错误，产生了既能推动癌症演化又能降低正常组织功能的差异。这种速率可以通过热量限制（至少在小鼠和灵长类动物中）来减缓，并因慢性炎症和微生物组紊乱而加速。
在结束语中，Issa 博士反驳了一个被轻易贴在表观遗传学上的词汇： 可塑性。
细胞身份、X 染色体失活和 CpG 岛甲基化极其稳定。某些机制（组蛋白修饰、稀疏的非启动子甲基化）则更具动态性，可能构成瞬时化疗耐药等现象的基础。然而，并非所有的表观遗传状态都是可塑的，将它们混为一谈是该领域反复出现困惑的根源之一。
结语
这三项总结性反思捕捉到了该领域当今的现状。Iyer 博士指出，表观遗传学已从一个小众领域转变为一个可行的药物研发空间，其中 CRISPR-Cas 表观遗传平台是近期最令人兴奋的发展之一。Alberti 博士指出，癌细胞异质性（本身由表观遗传变异驱动）是理解和治疗肿瘤的下一个主要前沿。拥有 30 年领域经验的 Issa 博士补充道，目前流传的许多所谓“表观遗传”内容多为推测而非数据，在阅读新的研究主张时，保持适度的怀疑至关重要。
观看完整网络研讨会
若想直接聆听 Iyer 博士、Alberti 博士和 Issa 博士的分享，包括完整的布局分析、机理幻灯片及问答环节， 请通过 ACS Webinars 点播观看录像。
欲了解更多信息，请查看 CAS 见解报告， 表观遗传学的未来：新兴技术与临床应用。
