表观遗传学如何从专业小众研究走向临床现实
二十年前，表观遗传学还是一个冷门领域。如今，它已成为 FDA 批准的抗癌药物、日益丰富的诊断测试以及超过 2,000 项临床试验管线的基础。在我们近期与 ACS Webinars 合办的 CAS Insights 网络研讨会《基因表达的编辑：表观遗传学如何改变生物医学科学》中，三位专家梳理了该领域的发展历程及未来方向。
- Kavita Iyer 博士（CAS）基于 CAS Content Collection™ 展示了行业格局分析。
- Saverio Alberti 博士（意大利墨西拿大学）追溯了表观遗传调控与基因组不稳定性之间的机制联系。
- Jean-Pierre Issa 博士（科里尔医学研究所总裁兼首席执行官）详细阐述了临床意义。
日趋成熟的领域
Iyer 博士首先基于 CAS Content Collection™ 对表观遗传学领域进行了格局分析，该数据库收录了近 15 万篇与表观遗传学相关的文献。过去 20 年间，相关研究稳步增长，其中最显著的信号出现在专利文献中，其发表量在 2023 年至 2025 年间几乎翻了一番。这是商业兴趣日益浓厚的有力指标。
在四大核心机制（DNA 甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰和非编码 RNA）中，DNA 甲基化的研究体量最大，但非编码 RNA 是增长最快的领域。其中，微小 RNA（microRNA）处于领先地位，长链非编码 RNA（lncRNA）在过去十年中崭露头角，而环状 RNA（circRNA）自 2019 年以来也呈现出强劲的发展势头。美国在专利布局方面占据主导地位，且大部分活动集中在精准诊断领域。在治疗方面，nChroma Bio 正在推进基于 CRISPR-Cas 的表观遗传平台，其主要候选药物 CRM-1001 已进入 I/II 期临床试验。
临床管线反映了该领域成熟的速度。据 clinicaltrials.gov 显示，目前约有 2,200 项表观遗传学临床试验，已有 13 种药物获得 FDA 批准，其中以 HDAC 和 IDH 抑制剂为主。62% 的试验涉及已获批药物的重新定位或联合用药，且药物模式正从 HDAC 和 DNMT 抑制剂向多元化发展，包括 BET 和 KDM 抑制剂、基于 CRISPR 的基因沉默技术（如用于慢性乙型肝炎的 TUNE-401）、表观遗传 PROTACs、RIPTACs 以及反义寡核苷酸。
表观遗传学、基因组稳定性与癌症的关联
Alberti 博士从机制层面切入，重点探讨了 DNA 甲基化和组蛋白甲基化如何驱动基因组不稳定性和肿瘤进展。他从一个看似简单的观察结果开始：5-甲基胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶是人类基因组中最常见的突变。表观遗传标记并非平行的调控层，它们直接参与了突变机制。
他所在团队的选择性实验表明，DNA 甲基化有两种类型：一种是紧密且不可移动的（如滋养层中锁定 HLA I 类基因的甲基化），另一种是灵活的，细胞选择可以通过它改变表达。癌症利用的正是这种灵活的类型。突变的 p53（存在于约一半的人类癌症中）被发现是胞嘧啶甲基化水平的主要调节因子，这驱动了促进肿瘤生长的基因扩增。
这一原则贯穿了他演讲的其余部分。参与身体发育的基因中，有三分之二也与癌症有关。DNA 修复的主要参与者（BRCA1、BRCA2、p53、MYC、CHK1、CHK2、ATM、ATR）均为癌基因。允许修复蛋白接触受损 DNA 的染色质开放过程，同时也使基因组暴露于受损风险之中。癌症劫持了进化过程中为生存而建立的系统，并将其用于不受控制的生长。Alberti 博士的团队利用这一见解，确定了一个驱动乳腺癌进展的七基因面板。
从机制到临床
Issa 博士将话题引向临床。他解释说，表观遗传学在体内发挥着三种截然不同但机制相关的作用：定义细胞身份（沃丁顿在 20 世纪 50 年代的观点）、允许基因完全相同的个体之间存在表型差异，以及沉默重复序列的“暗物质”。这三种功能在癌症中都会出现异常。
在生物标志物方面，目前临床应用最广泛的是肿瘤分类。最显著的应用是利用 DNA 甲基化模式对极小样本的脑肿瘤进行分型，这已逐渐成为护理标准。血浆中的 SEPT9 甲基化检测和多标志物 Cologuard 粪便检测是 FDA 批准的结肠癌筛查工具，而游离 DNA 甲基化面板也正在推进用于早期检测和复发监测。
在治疗方面，该领域的发展源于一项发现：胞嘧啶类似物阿扎胞苷和地西他滨（最初作为化疗药物开发）是强效的 DNA 甲基化抑制剂。目前，两者均已成为血液系统恶性肿瘤的标准治疗药物。Issa 博士分享了他实验室筛选工作中的两个惊喜：一类钙通道调节剂被发现具有意想不到的表观遗传活性；另一项受蜂王与工蜂寿命差异（由蜂王浆中的表观遗传化合物驱动）启发的天然化合物筛选，发现了首个具有表观遗传活性的 CDK9 激酶抑制剂。
他还对该领域测试这些药物的方式提出了批评。在他首次进行的地西他滨临床试验中，使用比常规最大剂量低 10 到 15 倍的剂量，反而产生了更多的疗效反应。他认为，表观遗传药物的给药应以靶点参与度为目标，而非追求最大耐受毒性。此外，这些药物很少在未接受过化疗的实体瘤患者身上进行测试，这可能更多是测试方法而非生物学本身的问题。
衰老、可塑性与保持怀疑的必要性
三场讲座均探讨了表观基因组随年龄增长而发生的变化，且不仅限于癌症领域。Issa 博士的研究团队表明，表观基因组的漂移速率与生物体的寿命相关（小鼠较快，人类较慢）。其潜在机制似乎是干细胞中随时间积累的随机错误，这些错误产生的多样性既能助推癌症演变，也会导致正常组织功能退化。通过热量限制（至少在小鼠和灵长类动物中）可以减缓这一速率，而慢性炎症和微生物群失调则会加速该过程。
最后，Issa 博士反驳了一个在表观遗传学领域被滥用的词汇：可塑性。
细胞特性、X 染色体失活和 CpG 岛甲基化具有极高的稳定性。某些机制（如组蛋白修饰、稀疏的非启动子甲基化）则更具动态性，可能构成瞬时化疗耐药等现象的基础。然而，并非所有的表观遗传状态都具有可塑性，将两者混为一谈是该领域反复出现困惑的根源之一。
结语
这三项总结性反思勾勒出了该领域当前的现状。Iyer 博士指出，表观遗传学已从一个小众研究课题转变为一个可行的药物研发领域，其中 CRISPR-Cas 表观遗传平台是近期最令人振奋的发展之一。Alberti 博士认为，癌细胞的异质性（本身由表观遗传变异驱动）是理解和治疗肿瘤的下一个重大前沿。Issa 博士结合其 30 年的从业经验补充道，目前流传的许多“表观遗传”观点多为推测而非数据，在解读新结论时保持适度的怀疑至关重要。
观看完整网络研讨会
如需直接聆听 Iyer 博士、Alberti 博士和 Issa 博士的分享，包括完整的全景分析、机制幻灯片及问答环节，请通过 ACS 网络研讨会按需观看录像。
欲了解更多信息，请参阅 CAS 洞察报告：表观遗传学的未来：新兴技术与临床应用。
