RASタンパク質：捉えどころのない標的か？
ヒトのがんの約5件に1件は、少なくとも1種類のRAS変異（K-RAS、H-RAS、N-RAS）を有しており、RASはヒトのがんにおいて最も頻繁に変異する遺伝子ファミリーとなっています。細胞の形質膜に存在するRASタンパク質は、細胞増殖のシグナルを送る分子スイッチとして機能します。しかし、RASタンパク質に変異が生じると、常に活性化した状態となり、増殖シグナルを制御不能なほど送り続けるため、異常な細胞増殖やがんの形成につながります。
これほど多くのがんに関与しているにもかかわらず、これらのRASタンパク質を標的とする治療法は明らかに不足しています。RAS阻害剤は30年以上にわたりがん治療の研究対象となってきましたが、その阻害の難しさから、RASタンパク質は「創薬困難（undruggable）」な標的として知られてきました。しかし、近年その状況は一変しました。今年初め、FDAは肺がん治療薬としてソトラシブ（アムジェン社開発、製品名：Lumakras™）を承認しました。これは、治療薬として承認された初のRAS阻害剤です。
ソトラシブの承認はRAS阻害における大きな前進であり、さらなるRAS阻害剤の発見に向けた研究開発の取り組みが加速しています。本稿では、RASタンパク質に対する障壁がいかに取り除かれつつあるのか、かつては捉えどころのない創薬困難な標的と考えられていたものが、いかに有望ながん治療法として浮上しているのかを探ります。
K-RAS：RAS遺伝子で最も一般的な変異
RAS遺伝子は、K-RAS4A、K-RAS4B、N-RAS、H-RASという4つのアイソフォームを持つタンパク質をコードしています。変異したRASアイソフォーム、コドン、およびアミノ酸置換は組織やがんの種類によって異なりますが、最も一般的なのはK-RASアイソフォームの変異であり、RAS変異がんの約22%に見られます。K-RAS変異の80%はアミノ酸の12番目の位置で発生しており、グリシンが他の残基（システイン（G12C、14%）、アスパラギン酸（G12D、36%）、バリン（G12V、23%）など）に置換されます（図1）。1
がん治療の候補としてのRASタンパク質の発見
RAS阻害剤は、X線結晶構造解析を用いることで特定できます。この手法により、RASタンパク質の構造を調べ、ヒトがん細胞内で低分子が結合可能なポケットを特定することが可能です。このような構造ベースの創薬アプローチにより、特定のポケットに結合する可能性のある数百もの化学物質を発見することができます。潜在的なRAS阻害剤は通常、活性や選択性を高め、毒性を低減するために様々な官能基でわずかに修飾された骨格構造で構成されています。これにより、ヒトがんの臨床試験での評価を目指して、さらなる分析、改良、試験が可能なリード化合物が得られます。
現在のRAS阻害剤の状況をより深く理解するため、私たちはCAS Content Collection™に含まれるRAS阻害剤関連の特許および文献を調査しました。その分析の結果、直接的なRAS阻害の役割を持つ26,958種類の化学物質が明らかになりました。この分野における化学物質および特許の数は年々増加しており、RAS阻害剤の発見に向けた研究の関心と取り組みが加速していることを裏付けています（図2）。
アムジェン社のソトラシブがFDAに承認されたことで、RAS阻害剤発見に向けた研究活動が大幅に活発化しました。ソトラシブは、Switch-IIポケットを介したKRAS G12Cの共有結合阻害剤です。これはヒトのがん治療薬として承認された初のKRAS阻害剤であり、KRAS G12C変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の治療に用いられます（図3）。2
現在、MRTX849を含む4つのKRAS-G12C阻害剤が臨床試験段階にあります。MRTX849はソトラシブと同様のコア構造に基づいています（図4）2。異なる官能基により、Switch IIポケットの主要な要素に対する結合メカニズムが異なります。MRTX849は、2021年6月にKRAS G12C陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）を対象として、FDAの画期的治療薬指定（Breakthrough Therapy Designation）を受けました。
さらなる進化：直接的RAS阻害剤の標的拡大に向けて
RASに結合する分子の発見が進むにつれ、RASアイソフォームやRASタンパク質上の新たな表面が、低分子化合物の標的として特定されつつあります。
変異したRASアイソフォーム、コドン、アミノ酸置換は組織やがんの種類によって異なるため、がん治療の選択肢を広げるには、既存のG12C阻害剤とは異なるアプローチが必要です。今後の展望として、G12DやG12Vなど、阻害剤の標的となるアミノ酸の種類を拡大することで、治療可能ながんの幅が広がることが期待されます。
RAS阻害への扉は開かれました。RASオンコプロテインの構造や低分子標的の結合ポケットの構成をより深く理解することで、RAS変異がんに対して最適な活性を示す新規RAS阻害剤の開発と改良が可能になります。
参考文献
1. H. Chen et al., Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.
2. L. Goebel et al., KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.
