RAS 단백질: 정복하기 어려운 표적인가?
전체 암의 약 5건 중 1건은 최소 한 가지 이상의 RAS 돌연변이(K-RAS, H-RAS, N-RAS)를 동반하며, 이는 RAS가 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생하는 유전자군임을 의미합니다. 세포 원형질막에 위치한 RAS 단백질은 세포 성장을 위한 신호를 전달하는 분자 스위치 역할을 합니다. 그러나 RAS 단백질에 돌연변이가 생기면 스위치가 항상 켜진 상태로 유지되어 성장 신호를 무분별하게 전달하게 되며, 이는 비정상적인 세포 증식과 암 발생으로 이어집니다.
이러한 높은 발병률에도 불구하고, RAS 단백질을 표적으로 하는 치료제는 매우 부족한 실정입니다. 지난 30년 넘게 RAS 억제제에 대한 연구가 진행되어 왔으나, RAS 단백질은 억제 가능성이 희박하다는 이유로 오랫동안 '치료 불가능한(undruggable)' 표적으로 여겨져 왔습니다. 하지만 최근 변화가 생겼습니다. 올해 초, FDA는 암젠(Amgen)이 개발한 소토라십(제품명: 루마크라스™)을 폐암 치료제로 승인했으며, 이는 최초로 승인된 RAS 억제제 치료제가 되었습니다.
소토라십의 승인은 RAS 억제 분야에서 중요한 진전이며, 이를 계기로 RAS 억제제 발견을 위한 연구 개발 노력이 더욱 가속화되고 있습니다. 본 글에서는 한때 치료가 불가능하다고 여겨졌던 RAS 단백질이 어떻게 유망한 암 치료 표적으로 부상하고 있는지 그 격차를 좁혀가는 과정을 살펴봅니다.
K-RAS: 가장 흔한 RAS 유전자 돌연변이
RAS 유전자는 K-RAS4A, K-RAS4B, N-RAS, H-RAS라는 네 가지 이소폼(isoform)으로 존재하는 단백질을 암호화합니다. 돌연변이된 RAS 이소폼, 코돈 및 아미노산 치환은 조직과 암 유형에 따라 다르지만, 가장 흔한 것은 K-RAS 이소폼 돌연변이로, 전체 RAS 돌연변이 암의 약 22%에서 발견됩니다. K-RAS 돌연변이의 80%는 아미노산 12번 위치에서 발생하며, 글리신이 시스테인(G12C, 14%), 아스파르트산(G12D, 36%), 발린(G12V, 23%) 등 다른 잔기로 치환됩니다(그림 1).1
암 치료 후보로서의 RAS 단백질 발견
RAS 억제제는 X선 결정학을 사용하여 식별할 수 있습니다. 이 방법을 통해 RAS 단백질 구조를 분석하면 인간 암세포 내에서 소분자가 결합할 수 있는 잠재적인 결합 포켓을 확인할 수 있습니다. 이러한 구조 기반 약물 설계 접근 방식을 사용하면 특정 포켓에 결합할 수 있는 수백 가지의 화학 물질을 발견할 수 있습니다. 잠재적인 RAS 억제제는 일반적으로 활성과 선택성을 높이고 독성을 줄이기 위해 다양한 작용기로 약간 변형된 골격 구조로 구성됩니다. 이를 통해 도출된 선도 화합물은 추가 분석 및 개선 과정을 거쳐 인간 암 임상 시험을 위한 평가 단계로 나아갈 수 있습니다.
현재 RAS 억제제 분야에 대한 깊이 있는 이해를 위해 CAS Content Collection™에 수록된 RAS 억제제 관련 특허와 간행물을 검토했습니다. 분석 결과, 직접적인 RAS 억제 작용을 하는 치료적 또는 약리학적 역할을 가진 26,958개의 화학 물질이 확인되었습니다. 이 분야의 화학 물질 및 특허 수는 매년 증가하고 있으며, 이는 RAS 억제제 발견을 향한 연구 관심과 노력이 가속화되고 있음을 뒷받침합니다(그림 2).
최근 암젠의 소토라십이 FDA 승인을 받으면서 RAS 억제제 발견을 위한 연구 노력이 크게 증가했습니다. 소토라십은 Switch-II 포켓을 통해 KRAS G12C를 억제하는 공유 결합 억제제입니다. 이는 인간 암 치료제로 승인된 최초의 KRAS 억제제이자 KRAS G12C 돌연변이 비소세포폐암(NSCLC) 치료제입니다(그림 3).2
현재 MRTX849를 포함하여 4개의 추가적인 KRAS-G12C 억제제가 임상 시험 중에 있으며, MRTX849는 소토라십과 유사한 핵심 구조를 기반으로 합니다(그림 4)2. 서로 다른 작용기는 Switch II 포켓의 주요 요소에 대해 각기 다른 결합 메커니즘을 나타냅니다. MRTX849는 2021년 6월, KRAS G12C 양성 비소세포폐암 치료제로 FDA 혁신 치료제 지정을 받았습니다.
여정은 계속됩니다: 직접적인 RAS 억제제 표적의 범위 확대
RAS와 결합하는 분자가 발견됨에 따라, RAS 아이소폼 및 RAS 단백질의 더 많은 표면이 잠재적인 저분자 표적으로 확인되고 있습니다.
변이된 RAS 아이소폼, 코돈 및 아미노산 치환은 조직과 암 유형에 따라 다르므로, 암 치료 범위를 넓히기 위해서는 현재의 G12C 억제제를 넘어선 다양한 접근 방식이 필요합니다. 향후에는 G12D 및 G12V와 같이 억제제로 표적화할 수 있는 아미노산 유형을 확대하여 치료 가능한 암의 종류를 넓힐 수 있을 것으로 기대됩니다.
이제 RAS 억제제의 문이 열렸습니다. RAS 종양 단백질 구조와 저분자 표적을 위한 결합 포켓 구성에 대한 이해를 높임으로써, RAS 변이 암에서 최적의 활성을 나타내는 새로운 RAS 억제제를 개발하고 개선할 수 있습니다.
참고 문헌
1. H. Chen 외, 항암 치료제로서 KRAS를 직접 표적하는 저분자 억제제. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.
2. L. Goebel 외, 임상 시험 중인 KRASG12C 억제제: 간략한 역사적 관점. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.
