Proteínas RAS: ¿un objetivo difícil de alcanzar?
Aproximadamente uno de cada cinco cánceres humanos presenta al menos una forma de mutación en RAS (K-RAS, H-RAS y N-RAS), lo que convierte a RAS en la familia de genes con mutaciones más frecuentes en el cáncer humano. Las proteínas RAS, situadas en la membrana plasmática celular, actúan como interruptores moleculares que envían señales para el crecimiento celular. Sin embargo, las mutaciones en las proteínas RAS pueden hacer que permanezcan constantemente activas y envíen señales de crecimiento de forma incontrolada, lo que provoca una proliferación celular anómala y la formación de cáncer.
A pesar de su prevalencia, existe una clara falta de terapias dirigidas a estas proteínas RAS. Los inhibidores de RAS se han investigado en el tratamiento del cáncer durante más de tres décadas; sin embargo, las proteínas RAS han pasado a ser conocidas como "intratables" debido a su esquivo potencial inhibitorio, al menos hasta hace poco. A principios de este año, la FDA aprobó el sotorasib (desarrollado por Amgen y conocido comercialmente como Lumakras™) para el tratamiento del cáncer de pulmón, convirtiéndose en el primer inhibidor de RAS aprobado como terapia.
La aprobación del sotorasib supone un avance significativo en la inhibición de RAS, y los esfuerzos de investigación y desarrollo para descubrir nuevos inhibidores de RAS se han intensificado. Aquí exploramos cómo se está cerrando la brecha en torno a las proteínas RAS: lo que antes se consideraba un objetivo esquivo e intratable, ahora emerge como un tratamiento prometedor contra el cáncer.
K-RAS: la mutación más común en los genes RAS
Los genes RAS codifican proteínas que existen en cuatro isoformas: K-RAS4A, K-RAS4B, N-RAS y H-RAS. Las isoformas de RAS mutadas, los codones y la sustitución de aminoácidos varían según el tejido y el tipo de cáncer, pero las más comunes son las mutaciones en la isoforma K-RAS, que se encuentran en aproximadamente el 22% de los cánceres con mutación en RAS. El ochenta por ciento (80%) de las mutaciones de K-RAS se producen en la posición 12 del aminoácido, cambiando la glicina por otros residuos, como cisteína (G12C, 14%), ácido aspártico (G12D, 36%) y valina (G12V, 23%) (Figura 1).1
Descubrimiento de las proteínas RAS como candidatas para el tratamiento del cáncer
Los inhibidores de RAS pueden identificarse mediante cristalografía de rayos X. Con este método, se pueden examinar las estructuras de las proteínas RAS para identificar posibles bolsillos de unión que las moléculas pequeñas puedan ocupar dentro de las células cancerosas humanas. Este tipo de enfoque —diseño de fármacos basado en la estructura— permite descubrir cientos de sustancias químicas que pueden unirse potencialmente a bolsillos específicos. Los posibles inhibidores de RAS suelen consistir en una estructura de andamiaje ligeramente modificada con diversos grupos funcionales para mejorar la actividad y la selectividad, y reducir la toxicidad. Esto da lugar a compuestos principales que pueden analizarse, mejorarse y probarse con la esperanza de evaluarlos en ensayos clínicos contra el cáncer en humanos.
Para obtener una comprensión más profunda del panorama actual de los inhibidores de RAS, hemos revisado las patentes y publicaciones relacionadas con los inhibidores de RAS en la CAS Content Collection™. El análisis reveló 26.958 sustancias químicas con funciones terapéuticas o farmacológicas en el ámbito de la inhibición directa de RAS. El número de sustancias químicas y patentes en este campo ha aumentado cada año, lo que subraya cómo el interés investigador y los esfuerzos hacia el descubrimiento de inhibidores de RAS están ganando ritmo (Figura 2).
La reciente aprobación por parte de la FDA del sotorasib de Amgen supuso un aumento significativo en los esfuerzos de investigación hacia el descubrimiento de inhibidores de RAS. El sotorasib es un inhibidor covalente de KRAS G12C a través del bolsillo Switch-II. Fue el primer inhibidor de KRAS aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer humano y para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutación KRAS G12C (Figura 3).2
Actualmente hay cuatro inhibidores adicionales de KRAS-G12C en ensayos clínicos, incluido el MRTX849, que se basa en una estructura central similar a la del sotorasib (Figura 4)2. Los diferentes grupos funcionales dieron lugar a distintos mecanismos de unión a elementos clave del bolsillo Switch II. El MRTX849 obtuvo la designación de terapia innovadora de la FDA para el CPCNP positivo para KRAS G12C en junio de 2021.
El camino continúa: ampliando el alcance de las dianas de los inhibidores directos de RAS
A medida que se descubren más moléculas que se unen a RAS, se identifican más superficies en las isoformas y proteínas RAS como posibles dianas de moléculas pequeñas.
Dado que las isoformas de RAS mutadas, los codones y la sustitución de aminoácidos varían según el tejido y el tipo de cáncer, se necesitan enfoques distintos a los actuales inhibidores de G12C para aumentar el abanico de terapias oncológicas. Las oportunidades futuras incluyen ampliar el tipo de aminoácidos que pueden ser atacados por los inhibidores, como G12D y G12V, lo que podría diversificar los tipos de cáncer que podemos tratar.
La puerta está ahora abierta para la inhibición de RAS y, al comprender mejor la estructura de la oncoproteína RAS y la configuración de los bolsillos de unión para dianas de moléculas pequeñas, se pueden desarrollar y mejorar nuevos inhibidores de RAS para una actividad óptima en cánceres con mutación RAS.
Referencias
1. H. Chen et al., Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.
2. L. Goebel et al., KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.
