RAS 蛋白：难以捉摸的靶点？
大约五分之一的人类癌症至少含有一种形式的 RAS 突变（K-RAS、H-RAS 和 N-RAS），这使得 RAS 成为人类癌症中突变频率最高的基因家族。RAS 蛋白位于细胞质膜上，充当发送细胞生长信号的分子开关。然而，RAS 蛋白的突变可能导致其持续活跃并失控地发送生长信号，从而引发细胞异常增殖和癌症形成。
尽管 RAS 突变普遍存在，但针对这些 RAS 蛋白的疗法却明显匮乏。三十多年来，人们一直在研究用于癌症治疗的 RAS 抑制剂，但由于 RAS 蛋白的抑制潜力难以捉摸，它们一直被视为“不可成药”的靶点——直到最近。今年早些时候，FDA 批准了索托拉西布（Sotorasib，由安进公司开发，商品名为 Lumakras™）用于治疗肺癌，这是首个获批的 RAS 抑制剂疗法。
索托拉西布的获批是 RAS 抑制领域迈出的重要一步，针对 RAS 抑制剂的研发工作也随之加强。在此，我们将探讨如何缩小针对 RAS 蛋白的差距——那些曾经被认为难以捉摸、不可成药的靶点，如今正成为极具前景的癌症治疗方向。
K-RAS：RAS 基因中最常见的突变
RAS 基因编码的蛋白质存在四种亚型：K-RAS4A、K-RAS4B、N-RAS 和 H-RAS。突变的 RAS 亚型、密码子和氨基酸取代因组织和癌症类型而异，但最常见的是 K-RAS 亚型突变，约占 RAS 突变癌症的 22%。80% 的 K-RAS 突变发生在第 12 位氨基酸，由甘氨酸突变为其他残基，包括半胱氨酸（G12C，14%）、天冬氨酸（G12D，36%）和缬氨酸（G12V，23%）（图 1）。1
将 RAS 蛋白发现为癌症治疗候选靶点
利用 X 射线晶体学可以识别 RAS 抑制剂。通过这种方法，可以检查 RAS 蛋白结构，以确定小分子在人类癌细胞内占据的潜在结合口袋。这种基于结构的设计方法，使得发现数百种可能结合在特定口袋中的化学物质成为可能。潜在的 RAS 抑制剂通常由一个支架结构组成，该结构通过多种官能团进行微调，以增强活性、选择性并降低毒性。由此产生的先导化合物可进行进一步分析、优化和测试，以期在人类癌症临床试验中进行评估。
为了更深入地了解当前的 RAS 抑制剂格局，我们查阅了 CAS Content Collection™ 中与 RAS 抑制剂相关的专利和出版物。分析显示，有 26,958 种化学物质在直接 RAS 抑制领域具有治疗或药理作用。该领域的化学物质和专利数量逐年增加，这凸显了针对 RAS 抑制剂发现的研究兴趣和投入正在不断加快（图 2）。
近期 FDA 对安进公司索托拉西布的批准，带动了 RAS 抑制剂发现研究工作的显著增长。索托拉西布是一种通过 Switch-II 口袋作用的 KRAS G12C 共价抑制剂。它是首个获批用于人类癌症治疗的 KRAS 抑制剂，用于治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）（图 3）。2
目前有四种额外的 KRAS-G12C 抑制剂处于临床试验阶段，包括 MRTX849，其核心结构与索托拉西布相似（图 4）2。不同的官能团导致了与 Switch II 口袋关键元件不同的结合机制。MRTX849 于 2021 年 6 月获得了 FDA 针对 KRAS G12C 阳性非小细胞肺癌的突破性疗法认定。
探索不止：拓展直接 RAS 抑制剂的靶点广度
随着更多 RAS 结合分子的发现，RAS 同工型和 RAS 蛋白上更多可作为潜在小分子靶点的表面正被识别出来。
由于突变的 RAS 同工型、密码子和氨基酸置换因组织和癌症类型而异，因此需要采用不同于现有 G12C 抑制剂的方法，以扩大癌症治疗的范围。未来的机遇包括扩展抑制剂可靶向的氨基酸类型（如 G12D 和 G12V），这有望拓宽我们能够治疗的癌症类型。
RAS 抑制的大门现已开启。通过深入了解 RAS 癌蛋白结构及小分子靶点的结合口袋构型，我们可以开发并优化新型 RAS 抑制剂，从而在 RAS 突变型癌症中实现最佳疗效。
参考文献
1. H. Chen 等人，直接靶向 KRAS 的小分子抑制剂作为抗癌疗法。 J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.
2. L. Goebel 等人，临床试验中的 KRASG12C 抑制剂：简短的历史回顾。 RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.
