科学コミュニティはこれまで、がん、アルツハイマー病、心疾患など、多くの人々に影響を及ぼす疾患の治療法開発に注力してきました。では、希少疾患についてはどうでしょうか。これらは見過ごされがちですが、それぞれが発症する割合は小さくとも、世界全体で見れば人口の約4〜6%が何らかの希少疾患を抱えています。
オーファン疾患とは何か？
希少疾患の患者は、多くの困難に直面しています。発症率が低く、臨床症状が複雑であるため、治療薬の開発は困難であり、莫大な費用を要します。そのため、これらの疾患に関する研究への資金提供は限られており、誤診や未診断のまま放置されることも少なくありません。臨床試験に参加できる患者数もわずかであるため、一般的な疾患と比べて開発のペースも遅くなりがちです。
研究チームはCAS BioFinderを活用することで、疾患治療に向けた新たな標的候補の発見、疾患メカニズムや経路の理解に基づく研究方針の策定、そして有望な標的における治療可能性の早期シグナルの特定が可能になります。
このため、希少疾患を抱える多くの人々にとって、利用可能な治療選択肢はほとんど、あるいは全くありません。こうした疾患は、従来の製薬業界において注目度が低いことから、「オーファン（孤児）」疾患と呼ばれています。幸いなことに、米国食品医薬品局（FDA）のオーファンドラッグ法は、製薬企業が希少疾患の新たな治療法をより効率的に追求するために必要な財政的および規制上の支援を提供しています。これは、さもなければ放置されてしまうような疾患の治療法を開発する上で重要な要素となっています。
希少疾患研究のトレンド：ALS、HD、MG
希少疾患の研究環境はどのように変化しているのでしょうか？私たちは、世界最大の科学情報リポジトリである CAS Content CollectionTMを分析し、この問いに対する答えを探りました。その結果、遺伝子シーケンシングと創薬の進歩が、特定の希少疾患に良い影響を与えていることが分かりました。今回の分析では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病（HD）、重症筋無力症（MG）の3つの希少疾患に焦点を当てました。その結果、これらの深刻な疾患を治療するために、研究者が重要な領域で進歩を遂げていることが示されました。
私たちは、2003年から2023年までのCAS Content Collectionにおいて、希少疾患に関連する53万件以上のジャーナルおよび特許文献を特定しました。本分析では、過去5年間で文献数が一貫して増加しているALS、HD、MGに焦点を絞りました（図1を参照）。
これらの疾患のうち、ALSは2014年以降、最も研究が成長しています。これは、ソーシャルメディアで拡散され、認知度向上と研究資金調達につながった「アイス・バケツ・チャレンジ」の時期と重なります（図2を参照）。このバイラルなトレンドの影響については意見が分かれており、継続的な研究支援の基盤がないまま短期的な資金流入に頼ることの限界を指摘する声もあります。しかし、全体的なコンセンサスとしては、このチャレンジがALS研究に必要不可欠な弾みを与え、革新的な資金調達キャンペーンの可能性を実証したという点で有益であったと評価されています。
現在、ALS、HD、MGの治療における課題
私たちが焦点を当てた3つの希少疾患は、それぞれ原因や臨床症状が異なります。現在、これらを完治させる方法はなく、それぞれが診断や治療を困難にする特有の課題を抱えています。
- ALS：ルー・ゲーリッグ病としても知られるALSは、脳や脊髄において随意筋の動きを制御する神経細胞に影響を及ぼす、進行性の希少な神経変性疾患です。ALSの症例のほとんどは孤発性であり、明確な家族歴なしに発症します。一方、ごく一部は家族性（遺伝性）です。
ALSは、遺伝的感受性、環境要因、および運動ニューロンの変性と進行性の筋力低下・麻痺を引き起こす様々な細胞メカニズムの相互作用が関与する、多因子疾患である可能性が高いと考えられています。孤発性ALSでは家族性症例と比較して特定の遺伝子変異の関与は少ないものの、ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、ALS発症リスクの増加に関連する一般的な遺伝的変異が特定されています。これらの変異は、神経機能、炎症、およびALSの病因に関与するその他の生物学的経路に関わる遺伝子によく見られます（図3を参照）。
- HD： ハンチントン病（HD）は、ハンチンチンタンパク質をコードするHTT遺伝子の変異によって引き起こされます。HDは常染色体優性遺伝形式をとるため、変異遺伝子を1コピーでも受け継ぐと発症します。変異ハンチンチンタンパク質は細胞の正常な機能を阻害し、特に脳の基底核や大脳皮質において神経機能障害や細胞死を引き起こします。この疾患は運動能力や認知機能に影響を及ぼし、精神症状を伴うこともあります。HDにおけるHTTの役割は確立されていますが、我々はHDの発症や病因に関与している可能性のある他の8つの遺伝子を特定しました（図4を参照）。
- MG： 我々が分析した他の2つの希少疾患とは異なり、MGは神経筋接合部に影響を及ぼす自己免疫疾患です。この疾患では、体内でアセチルコリン受容体（AChR）や筋特異的キナーゼに対する抗体が産生され、免疫系が誤って筋細胞上の受容体を攻撃してしまいます。特に神経インパルスが筋肉の収縮を刺激する部位でこの攻撃が起こります。
特定の遺伝的変異や多型がMGの発症リスク上昇に関連していることが示唆されています（図5を参照）。しかし、その遺伝形式は単純ではなく、MGは遺伝的要因、環境的誘因、免疫調節不全などが複雑に関与する多因子疾患であると考えられます。
併用療法は治療のブレイクスルーとなり得るか？
これらの希少疾患の複雑な性質と、臨床試験に参加可能な患者数が限られていることを踏まえ、研究者は既存の承認済み治療薬を組み合わせて治療を行う手法に注目しています。遺伝子医療や個別化医療の進歩も活用するこうした多面的なアプローチは、有望な成果を上げています。
- ALS、HD、MGに対する細胞療法
CAS Content Collectionの分析において、文献上でALSおよびHDと最も頻繁に共起するのはアストロサイトとミクログリア細胞であることが分かりました（図6を参照）。ALSは伝統的に運動ニューロン疾患と見なされ、HDは変異タンパク質による神経疾患とされていますが、近年の研究では、非神経細胞、特にアストロサイト、ミクログリア、その他の神経膠細胞がALSおよびHDの病因において重要な役割を果たしていることが示唆されています。
細胞療法はMGの治療においても良好な結果を示しており、特にB細胞を枯渇させて疾患の原因となる抗体を減少させる治療法が注目されています。総じて、細胞療法は炎症からニューロンを保護し、健全な細胞増殖を促進する可能性があり、これらはすべて希少疾患の治療において価値あるものです。
- 臨床試験中の主要な薬剤：
- RAPA-501、ALS、自己由来ハイブリッドTREG/Th2細胞、被験者募集、第II/III相、NCT04220190
- NestaCell、HD、幹細胞療法、実施中、第II/III相、NCT04219241
- Descartes-08、MG、CAR-T細胞、被験者募集、第II相、NCT04146051
- ALSおよびHDに対する遺伝子療法
我々の分析により、ALSおよびHDが遺伝子療法と頻繁に共起していることも明らかになりました（図7を参照）。これに基づき、病因となる遺伝子を標的としてその毒性影響を抑制する研究が広く行われており、主な戦略には以下が含まれます：miRNAやアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を用いた異常転写RNAの除去または阻害、RNAiを用いた異常mRNAの分解、ミスフォールドタンパク質に対する抗体を用いた変異タンパク質の減少または阻害、および/またはCRISPRやCRISPR/Casなどの手法を用いたDNAゲノム編集です。
HDに対する遺伝子療法では、疾患の進行に伴い機能が低下または損傷した遺伝子の発現を増強するために遺伝物質を用いる手法が模索されています。単一遺伝子疾患であるHDは、プログラム可能なエンドヌクレアーゼの使用を含む遺伝子療法のアプローチに適した標的です。最近では、改変Cas9タンパク質（ニッカーゼ、Cas9n）を用いたHTT遺伝子ノックアウトのプロトコルが試験され、有望な結果が得られています。
- 臨床試験中の主要な薬剤：
- AMT-162、ALS、遺伝子治療薬、SOD1遺伝子を標的とするmiRNAを発現する組換えAAVrh10ベクター、未募集、第I/II相、NCT06100276
- AB-1001、HD、CYP46A1遺伝子治療薬、実施中、第I/II相、NCT05541627
- 治療選択肢を迅速化するドラッグリポジショニング
ドラッグリポジショニング（既存薬再開発）は、希少疾患への対応において極めて重要です。既存薬の安全性プロファイルはすでに十分に解明されているため、本来の適応症とは異なる疾患の臨床使用に転用する場合、開発にかかる時間とコストを削減できます。既存のデータを活用することは、新しい治療法の発見を加速させる実用的な方法でもあります。希少疾患に苦しむ患者にとって、効果的な治療法への迅速なアクセスは、生活の質（QOL）を大きく向上させる可能性があります。
図7に見られるように、抗アルツハイマー病薬や抗パーキンソン病薬がALSやHDと共起しています。これらの神経変性疾患は、タンパク質の凝集や神経炎症といった病理学的特徴を共有しており、このクロスオーバーは有望な研究領域となっています。
MGに関しては、関節リウマチなどの疾患に対する抗リウマチ薬が検討されています。これらの薬剤の使用は、異なる自己免疫疾患間における免疫調節不全の共通性を浮き彫りにしており、免疫調節療法が当初の想定よりも幅広い用途を持つ可能性を示唆しています。
注目の主要薬剤：
- ロピニロール：パーキンソン病の治療薬として使用されており、近年ではALSの進行を遅らせる可能性が示されています
- リツキシマブ：本来は非ホジキンリンパ腫の治療薬として開発され、現在は重症筋無力症（MG）の治療に使用されています
- 低分子医薬品は、ALSおよびMGの治療薬開発において最も研究が進んでいる分野です
- 現在、低分子医薬品はALSおよびMGの臨床試験前候補薬の50%、ハンチントン病（HD）の10%を占めています（図8参照）。低分子医薬品は分子量が小さく（一般的に900ダルトン未満）、細胞膜を透過して細胞内の経路やプロセスを標的とできるため、ALSやMGといった疾患の治療に適しています。また、血液脳関門を通過できるため、ALSのような神経変性疾患の治療も可能です。
その汎用性、費用対効果、併用療法の可能性から、低分子医薬品はこれら希少疾患の複雑な病態に対処するための魅力的かつ実用的な選択肢となっており、現在多くの候補薬が臨床試験で検討されています。
臨床試験中の薬剤：
- FB1006：AIを活用して発見・開発されたALS治療薬（NCT05923905）。
- イブジラスト：HEALEY ALSプラットフォーム試験（NCT04297683）の一環として開発され、2016年にFDAからファストトラックおよび希少疾病用医薬品の指定を受けました。
- SAGE-718：現在、HD治療薬として第II/III相臨床試験の被験者を募集中です（NCT05655520）。
- ALXN2050：現在、MG治療薬として第II相臨床試験が進行中です（NCT05218096）。
希少疾患研究の未来
ALS、HD、MGはそれぞれ、遺伝的、環境的、あるいは感染性の要因が独自に組み合わさって発症し、臨床症状や治療上の課題も異なります。こうした困難な状況にもかかわらず、ゲノミクス、分子生物学、精密医療の進歩により、将来への期待が高まっています。最先端の遺伝子治療から革新的なドラッグ・リポジショニング、そして臨床試験中の新たな低分子医薬品に至るまで、研究者は希少疾患患者の満たされない医療ニーズに応えるべく、多様なアプローチを模索しています。
希少疾患の研究動向に関する詳細については、こちらの最新のCAS Insightsレポートをご覧ください。
本記事の主要データおよび図1～8は、Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. Rare diseases: Insights from landscape analysis of current research, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvtより引用しています。
