A comunidade científica tem se concentrado no desenvolvimento de tratamentos para câncer, Alzheimer, doenças cardíacas e outras que impactam grande parte da população. E quanto às doenças raras que passam despercebidas? Existem inúmeras condições que atingem uma pequena porcentagem das pessoas, mas que, no total, afetam cerca de 4 a 6% da população mundial.
O que é uma doença órfã?
Aqueles que sofrem de doenças raras enfrentam múltiplos desafios. Devido à sua baixa taxa de ocorrência e apresentações clínicas complexas, desenvolver terapias para essas doenças raras é difícil e proibitivamente caro. Assim, a pesquisa sobre essas doenças recebe financiamento limitado e elas são frequentemente diagnosticadas incorretamente ou permanecem sem diagnóstico. Com apenas um punhado de pacientes disponíveis para participar de ensaios clínicos, o processo de desenvolvimento de medicamentos para essas condições também progride em um ritmo mais lento em comparação com doenças mais comuns.
As equipes de pesquisa podem usar o CAS BioFinder para encontrar novos alvos potenciais para o tratamento de doenças, orientar caminhos de pesquisa com uma compreensão dos mecanismos e vias da doença e identificar sinais precoces de potencial terapêutico em alvos prováveis.
Isso significa que muitas pessoas que vivem com doenças raras têm poucas, se é que têm, opções de tratamento disponíveis. Essas condições são frequentemente chamadas de “órfãs” ou “doenças órfãs” devido à atenção limitada que recebem no setor farmacêutico tradicional. Felizmente, a Lei de Medicamentos Órfãos da FDA fornece o suporte financeiro e regulatório necessário para que os fabricantes de medicamentos busquem novos tratamentos para doenças raras de forma mais eficiente. É um fator importante no desenvolvimento de terapias para doenças que, de outra forma, permaneceriam negligenciadas.
Tendências de pesquisa em doenças raras: ELA, DH e MG
Como o cenário de pesquisa está mudando para doenças raras? Analisamos a CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas curado por humanos do mundo, para responder a essa pergunta, e descobrimos que os avanços no sequenciamento genético e no desenvolvimento de medicamentos estão causando um impacto positivo em certas doenças raras. Concentramos nossa análise em três doenças raras — esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington (DH) e miastenia gravis (MG). Os resultados mostram que os pesquisadores estão progredindo em áreas-chave para tratar essas condições devastadoras.
Identificamos mais de 530.000 publicações de periódicos e patentes relacionadas a doenças raras na CAS Content Collection de 2003 a 2023. Para fins desta análise, restringimos nosso foco à ELA, DH e MG, que apresentam crescimento consistente nas publicações nos últimos cinco anos (veja a Figura 1).
Dessas doenças, a ELA apresentou o maior crescimento de pesquisa desde 2014, o que coincide com o evento “Desafio do Balde de Gelo”, que viralizou nas redes sociais aumentando a conscientização e os fundos de pesquisa (veja a Figura 2). As opiniões estão divididas sobre o impacto dessa tendência viral, com críticos observando as limitações de um influxo de fundos de curto prazo sem uma fonte sustentável de apoio contínuo à pesquisa. O consenso geral, no entanto, é que o desafio foi benéfico porque proporcionou um impulso muito necessário à pesquisa da ELA e demonstrou o potencial de campanhas de arrecadação de fundos inovadoras.
Desafios para tratar ELA, DH e MG hoje
As três doenças raras nas quais nos concentramos têm causas e apresentações clínicas diferentes. Atualmente não há cura para elas, e cada uma possui características singularmente desafiadoras que tornaram o diagnóstico e o tratamento difíceis:
- ELA: Também conhecida como doença de Lou Gehrig, a ELA é um distúrbio neurodegenerativo progressivo raro que afeta as células nervosas no cérebro e na medula espinhal que controlam o movimento muscular voluntário. A maioria dos casos de ELA é esporádica, o que significa que ocorrem sem um histórico familiar claro, enquanto uma pequena porcentagem é familiar (hereditária).
A ELA é provavelmente uma doença multifatorial que envolve interações entre suscetibilidade genética, fatores ambientais e vários mecanismos celulares que levam à degeneração do neurônio motor e à fraqueza muscular progressiva e paralisia. Embora mutações genéticas específicas sejam menos comuns na ELA esporádica em comparação com casos familiares, estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram variantes genéticas comuns associadas a um risco aumentado de desenvolver ELA. Essas variantes são frequentemente encontradas em genes envolvidos na função neuronal, inflamação e outras vias biológicas implicadas na patogênese da ELA (veja a Figura 3).
- DH: A doença de Huntington é causada por uma mutação no gene HTT, que codifica a proteína huntingtina. A DH segue um padrão de herança autossômico dominante, o que significa que uma pessoa que herda uma única cópia do gene mutante desenvolverá a doença. A proteína huntingtina mutante interrompe as funções celulares normais e resulta em disfunção e morte neuronal, particularmente nos gânglios da base e no córtex cerebral. Esta doença afeta as capacidades motoras e a função cognitiva, além de apresentar sintomas psiquiátricos. Embora o papel do HTT na DH esteja bem estabelecido, identificamos outros oito genes que podem desempenhar um papel no desenvolvimento e na etiologia da DH (veja a Figura 4).
- MG: Diferente das outras duas doenças raras que analisamos, a MG é uma doença autoimune que afeta as junções neuromusculares. Com esta doença, o corpo gera anticorpos contra o receptor de acetilcolina (AChR) ou a quinase específica do músculo, fazendo com que o sistema imunológico ataque erroneamente os receptores nas células musculares, particularmente onde os impulsos nervosos estimulam as contrações musculares.
Certas variações genéticas ou polimorfismos têm sido associados a um risco aumentado de desenvolver MG (veja a Figura 5). No entanto, o padrão de herança não é simples, e a MG é provavelmente uma doença multifatorial que envolve genética, gatilhos ambientais e desregulação imunológica.
Terapias combinadas podem oferecer avanços no tratamento?
Dada a natureza complexa dessas doenças raras e o pequeno número de pacientes disponíveis para ensaios clínicos, os pesquisadores estão recorrendo cada vez mais a combinações de terapias previamente aprovadas para tratá-las. Essas abordagens multifacetadas, que também aproveitam os avanços na medicina genética e personalizada, estão se mostrando promissoras:
- Terapias celulares para ELA, DH e MG
Em nossa análise da CAS Content Collection, descobrimos que astrócitos e células da microglia ocorrem com mais frequência na literatura em conjunto com ELA e DH (veja a Figura 6). Embora a ELA seja tradicionalmente considerada uma doença do neurônio motor e a DH seja um distúrbio neuronal causado por uma proteína mutante, evidências emergentes sugerem que células não neuronais, particularmente astrócitos, microglia e outros tipos de neuroglia, desempenham papéis cruciais na patogênese da ELA e da DH.
A terapia celular também está apresentando resultados positivos no tratamento da MG, especificamente uma terapia que funciona esgotando as células B para reduzir os anticorpos causadores da doença. No geral, as terapias celulares podem proteger os neurônios da inflamação e promover a proliferação celular saudável, o que é valioso para o tratamento dessas doenças raras.
- Principais medicamentos em ensaios clínicos:
- RAPA-501, ELA, células TREG/Th2 híbridas autólogas, recrutando, Fase II/III, NCT04220190
- NestaCell, DH, terapia com células-tronco, ativo, Fase II/III, NCT04219241
- Descartes-08, MG, células CAR-T, recrutando, Fase II, NCT04146051
- Terapias genéticas para ELA e DH
Nossa análise também revelou que a ELA e a DH frequentemente coocorrem com terapia gênica (veja a Figura 7). Consequentemente, o direcionamento de genes etiológicos para suprimir seus impactos tóxicos tem sido amplamente investigado, com as principais estratégias incluindo: remoção ou inibição de RNA transcrito anormalmente usando miRNA ou oligonucleotídeos antissenso (ASOs); degradação de mRNA anormal usando RNAi; diminuição ou inibição de proteínas mutantes usando anticorpos contra proteínas mal enoveladas; e/ou edição do genoma de DNA com métodos como CRISPR ou CRISPR/Cas.
As terapias gênicas para DH estão sendo exploradas usando material genético para aumentar a expressão de genes cujas funções diminuíram ou foram danificadas ao longo da doença. Como uma doença monogênica, a DH é um bom alvo para abordagens de terapia gênica, incluindo o uso de endonucleases programáveis. Um protocolo para o nocaute do gene HTT usando uma proteína Cas9 modificada (nickase, Cas9n) foi testado recentemente com resultados promissores.
- Principais medicamentos em ensaios clínicos:
- AMT-162, ELA, agente de terapia gênica, vetor AAVrh10 recombinante que expressa um miRNA direcionado ao gene SOD1, ainda não recrutando, Fase I/II, NCT06100276
- AB-1001, DH, agentes de terapia gênica CYP46A1, ativo Fase I/II, NCT05541627
- Reposicionamento de medicamentos para acelerar opções de tratamento
O reposicionamento de medicamentos é fundamental para lidar com doenças raras. Os perfis de segurança dos medicamentos existentes já são bem compreendidos, o que significa que é necessário menos tempo e custo para levá-los ao uso clínico para uma doença diferente daquela para a qual foram originalmente destinados. Aproveitar os dados existentes também é uma maneira prática de acelerar a descoberta de novos tratamentos. Para pacientes que sofrem de doenças raras, um acesso mais rápido a tratamentos eficazes pode representar uma grande melhoria na qualidade de vida.
Como visto na Figura 7, medicamentos anti-Alzheimer e antiparkinsonianos coocorrem com ELA e DH. Essas doenças neurodegenerativas compartilham características patológicas, como agregação proteica e neuroinflamação, tornando esse cruzamento uma área de pesquisa promissora.
Em relação à MG, medicamentos antirreumáticos para condições como artrite reumatoide estão sendo explorados. O uso desses medicamentos destaca a comunalidade na desregulação do sistema imunológico em diferentes doenças autoimunes, sugerindo que as terapias imunomoduladoras podem ter aplicações mais amplas do que o pretendido inicialmente.
Principais medicamentos para acompanhar:
- Ropinirol, usado no tratamento de Parkinson e que recentemente demonstrou potencial para retardar a progressão da ELA
- Rituximabe, originalmente desenvolvido para linfoma não Hodgkin, usado no tratamento da MG
- As moléculas pequenas são os fármacos mais explorados no desenvolvimento para ELA e MG
- Atualmente, os fármacos de moléculas pequenas compõem 50% dos candidatos a medicamentos pré-clínicos para ELA e MG, e 10% para DH (veja a Figura 8). Devido ao seu baixo peso molecular (geralmente inferior a 900 dáltons), as moléculas pequenas conseguem penetrar nas membranas celulares e atingir vias e processos intracelulares, que frequentemente estão implicados em doenças como ELA e MG. Elas também podem atravessar a barreira hematoencefálica para tratar doenças neurodegenerativas como a ELA.
Devido à sua versatilidade, custo-benefício e potencial para terapias combinadas, os fármacos de moléculas pequenas são uma escolha atraente e prática para abordar as patologias complexas dessas doenças raras, e estamos vendo muitos candidatos em ensaios clínicos hoje:
Fármacos em ensaios clínicos:
- FB1006 foi totalmente descoberto e desenvolvido usando IA, desenvolvido para tratar ELA, NCT05923905.
- Ibudilast foi desenvolvido como parte do ensaio HEALEY ALS Platform (NCT04297683) e recebeu designações de via rápida e medicamento órfão da FDA em 2016.
- SAGE-718 está atualmente recrutando para ensaios clínicos de Fase II/Fase III para o tratamento de DH, NCT05655520.
- ALXN2050 está atualmente em ensaio clínico de Fase II ativo para o tratamento de MG, NCT05218096.
O futuro da pesquisa em doenças raras
ELA, DH e MG representam, cada uma, uma manifestação única de fatores genéticos, ambientais ou infecciosos, muitas vezes com apresentações clínicas e desafios de tratamento distintos. Apesar desses obstáculos persistentes, há motivos para otimismo devido aos avanços na genômica, biologia molecular e medicina de precisão. Desde terapias gênicas de ponta e reposicionamento inovador de medicamentos até novos fármacos de moléculas pequenas em ensaios clínicos, os pesquisadores estão explorando diversas modalidades para atender às necessidades médicas não supridas de indivíduos com doenças raras.
Para uma visão mais aprofundada sobre o cenário de pesquisa de doenças raras, veja este relatório do CAS Insights recente.
Os dados principais deste artigo, bem como as Figuras 1-8, foram extraídos de Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. Rare diseases: Insights from landscape analysis of current research, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.
