과학계는 암, 알츠하이머, 심장 질환 등 대다수 인구에게 영향을 미치는 질환의 치료법 개발에 집중해 왔습니다. 그렇다면 희귀 질환은 어떨까요? 소수의 사람들에게 발병하는 질환은 매우 많으며, 이를 모두 합치면 전 세계 인구의 약 4~6%가 영향을 받고 있습니다.
고아 질환이란 무엇인가?
희귀 질환 환자들은 여러 가지 어려움에 직면해 있습니다. 낮은 발병률과 복잡한 임상 양상으로 인해 이러한 희귀 질환에 대한 치료제 개발은 어렵고 비용이 매우 많이 듭니다. 따라서 해당 질환에 대한 연구는 자금 지원이 제한적이며, 오진되거나 진단받지 못하는 경우가 빈번합니다. 임상 시험에 참여할 수 있는 환자 수가 적어 치료제 개발 과정 또한 일반적인 질환에 비해 더디게 진행됩니다.
연구팀은 CAS BioFinder를 사용하여 질병 치료를 위한 잠재적 신규 표적을 찾고, 질병의 메커니즘과 경로를 이해하여 연구 방향을 설정하며, 유망한 표적에서 치료 잠재력의 초기 신호를 식별할 수 있습니다.
이는 희귀 질환을 앓고 있는 많은 사람들이 이용할 수 있는 치료 옵션이 거의 없거나 아예 없다는 것을 의미합니다. 이러한 질환은 전통적인 제약 분야에서 관심을 거의 받지 못하기 때문에 흔히 “고아(orphaned)” 질환 또는 “고아 질환”이라고 불립니다. 다행히 미국 식품의약국(FDA)의 희귀 의약품법(Orphan Drug Act)은 제약사가 희귀 질환에 대한 새로운 치료법을 보다 효율적으로 추구할 수 있도록 재정적, 규제적 지원을 제공합니다. 이는 자칫 방치될 수 있는 질환에 대한 치료법을 개발하는 데 중요한 요소입니다.
희귀 질환 연구 동향: 루게릭병(ALS), 헌팅턴병(HD), 중증근무력증(MG)
희귀 질환에 대한 연구 환경은 어떻게 변화하고 있을까요? 이 질문에 답하기 위해 세계 최대 규모의 인간 큐레이션 과학 정보 저장소인 CAS Content CollectionTM을 분석한 결과, 유전자 염기서열 분석과 약물 개발의 발전이 특정 희귀 질환에 긍정적인 영향을 미치고 있음을 확인했습니다. 본 분석에서는 루게릭병(ALS), 헌팅턴병(HD), 중증근무력증(MG)이라는 세 가지 희귀 질환에 초점을 맞췄습니다. 연구 결과, 연구자들이 이러한 치명적인 질환을 치료하기 위한 핵심 분야에서 진전을 이루고 있음이 나타났습니다.
CAS Content Collection에서 2003년부터 2023년까지 희귀 질환과 관련된 53만 건 이상의 저널 및 특허 문헌을 확인했습니다. 본 분석을 위해 지난 5년간 문헌 수가 꾸준히 증가한 ALS, HD, MG에 집중했습니다(그림 1 참조).
이 중 ALS는 2014년 이후 연구가 가장 많이 증가했는데, 이는 소셜 미디어에서 화제가 되어 인식 개선과 연구 기금 마련을 이끌어낸 “아이스 버킷 챌린지”와 시기적으로 일치합니다(그림 2 참조). 이 바이럴 트렌드의 영향에 대해서는 의견이 분분하며, 비평가들은 지속 가능한 연구 지원 없이 단기적인 자금 유입만으로는 한계가 있다고 지적합니다. 그러나 전반적인 합의는 이 챌린지가 ALS 연구에 꼭 필요한 활력을 불어넣고 혁신적인 모금 캠페인의 잠재력을 입증했다는 점에서 유익했다는 것입니다.
오늘날 ALS, HD, MG 치료의 과제
본 분석에서 다룬 세 가지 희귀 질환은 원인과 임상 양상이 서로 다릅니다. 현재 이 질환들에 대한 치료법은 없으며, 각각 진단과 치료를 어렵게 만드는 고유하고 까다로운 특성을 가지고 있습니다.
- ALS: 루게릭병으로도 알려진 ALS는 수의근 운동을 조절하는 뇌와 척수의 신경 세포에 영향을 미치는 희귀 진행성 신경 퇴행성 질환입니다. 대부분의 ALS 사례는 산발성으로, 명확한 가족력 없이 발생하며, 소수의 사례만이 가족성(유전성)입니다.
ALS는 유전적 감수성, 환경적 요인, 그리고 운동 신경원 퇴행과 진행성 근육 약화 및 마비를 유발하는 다양한 세포 기전 간의 상호작용이 관여하는 다요인성 질환일 가능성이 높습니다. 산발성 ALS에서는 가족성 사례에 비해 특정 유전자 돌연변이가 덜 흔하지만, 전장 유전체 연관 분석(GWAS)을 통해 ALS 발병 위험 증가와 관련된 공통 유전 변이가 확인되었습니다. 이러한 변이는 종종 신경 기능, 염증 및 ALS 병인에 관여하는 기타 생물학적 경로와 관련된 유전자에서 발견됩니다(그림 3 참조).
- HD: 헌팅턴병은 헌팅틴 단백질을 암호화하는 HTT 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. HD는 상염색체 우성 유전 패턴을 따르는데, 이는 돌연변이 유전자를 하나만 물려받아도 질병이 발병한다는 것을 의미합니다. 돌연변이 헌팅틴 단백질은 정상적인 세포 기능을 방해하여 특히 뇌의 기저핵과 대뇌 피질에서 신경세포의 기능 장애와 사멸을 초래합니다. 이 질병은 운동 능력과 인지 기능에 영향을 미치며 정신과적 증상을 동반합니다. HD에서 HTT의 역할은 잘 알려져 있지만, 본 연구에서는 HD의 발병 및 병인에 관여할 가능성이 있는 8개의 다른 유전자를 확인했습니다(그림 4 참조).
- MG: 분석한 다른 두 희귀 질환과 달리, MG는 신경근 접합부에 영향을 미치는 자가면역 질환입니다. 이 질환이 발생하면 신체는 아세틸콜린 수용체(AChR) 또는 근육 특이적 키나아제에 대한 항체를 생성하며, 이로 인해 면역 체계가 근육 세포의 수용체를 잘못 공격하게 됩니다. 특히 신경 충동이 근육 수축을 자극하는 부위에서 이러한 공격이 집중됩니다.
특정 유전적 변이 또는 다형성은 MG 발병 위험 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다(그림 5 참조). 그러나 유전 패턴이 단순하지 않으며, MG는 유전학, 환경적 요인, 면역 조절 장애가 복합적으로 작용하는 다요인성 질환일 가능성이 높습니다.
병용 요법이 치료의 돌파구가 될 수 있을까?
이러한 희귀 질환의 복잡한 특성과 임상 시험에 참여할 수 있는 환자 수가 적다는 점을 고려할 때, 연구자들은 기존에 승인된 치료법을 조합하여 치료하는 방식을 점점 더 많이 채택하고 있습니다. 유전학 및 맞춤 의학의 발전을 활용하는 이러한 다각적 접근법은 다음과 같은 가능성을 보여주고 있습니다:
- ALS, HD 및 MG를 위한 세포 치료제
CAS 콘텐츠 컬렉션을 분석한 결과, 문헌에서 ALS 및 HD와 가장 빈번하게 함께 언급되는 세포는 성상교세포와 미세아교세포인 것으로 나타났습니다(그림 6 참조). ALS는 전통적으로 운동 신경원 질환으로, HD는 돌연변이 단백질로 인한 신경 질환으로 간주되지만, 최근 연구 결과에 따르면 성상교세포, 미세아교세포 및 기타 신경교세포와 같은 비신경세포가 ALS 및 HD의 발병 기전에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있습니다.
세포 치료제는 MG 치료에서도 긍정적인 결과를 보이고 있는데, 특히 B 세포를 고갈시켜 질병을 유발하는 항체를 감소시키는 치료법이 주목받고 있습니다. 전반적으로 세포 치료제는 염증으로부터 신경세포를 보호하고 건강한 세포 증식을 촉진할 수 있으며, 이는 이러한 희귀 질환을 치료하는 데 매우 유용합니다.
- 임상 시험 중인 주요 약물:
- RAPA-501, ALS, 자가 하이브리드 TREG/Th2 세포, 모집 중, 임상 2/3상, NCT04220190
- NestaCell, HD, 줄기세포 치료제, 진행 중, 임상 2/3상, NCT04219241
- Descartes-08, MG, CAR-T 세포, 모집 중, 임상 2상, NCT04146051
- ALS 및 HD를 위한 유전자 치료제
또한 분석 결과, ALS와 HD가 유전자 치료와 빈번하게 함께 언급되는 것으로 나타났습니다(그림 7 참조). 이에 따라 독성 영향을 억제하기 위해 병인 유전자를 표적으로 하는 연구가 광범위하게 진행되고 있으며, 주요 전략은 다음과 같습니다: miRNA 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)를 사용하여 비정상적으로 전사된 RNA를 제거하거나 억제하는 방법, RNAi를 사용하여 비정상적인 mRNA를 분해하는 방법, 잘못 접힌 단백질에 대한 항체를 사용하여 돌연변이 단백질을 감소시키거나 억제하는 방법, 그리고/또는 CRISPR 또는 CRISPR/Cas와 같은 방법을 이용한 DNA 유전체 편집 방법 등이 있습니다.
HD를 위한 유전자 치료제는 질병 진행 과정에서 기능이 저하되거나 손상된 유전자의 발현을 증가시키기 위해 유전 물질을 사용하는 방식으로 연구되고 있습니다. 단일 유전자 질환인 HD는 프로그래밍 가능한 엔도뉴클레아제를 사용하는 방식을 포함하여 유전자 치료 접근법의 좋은 표적이 됩니다. 최근에는 변형된 Cas9 단백질(닉케이즈, Cas9n)을 사용하여 HTT 유전자를 녹아웃하는 프로토콜이 테스트되었으며 유망한 결과를 얻었습니다.
- 임상 시험 중인 주요 약물:
- AMT-162, ALS, 유전자 치료제, SOD1 유전자를 표적으로 하는 miRNA를 발현하는 재조합 AAVrh10 벡터, 아직 모집 전, 임상 1/2상, NCT06100276
- AB-1001, HD, CYP46A1 유전자 치료제, 진행 중, 임상 1/2상, NCT05541627
- 치료 옵션 가속화를 위한 약물 재창출
약물 재창출(Drug repurposing)은 희귀 질환을 해결하는 데 매우 중요합니다. 기존 약물의 안전성 프로파일은 이미 잘 알려져 있으므로, 원래의 표적 질환이 아닌 다른 질환에 임상적으로 사용하기까지 소요되는 시간과 비용을 절감할 수 있습니다. 기존 데이터를 활용하는 것은 새로운 치료법 발견을 앞당기는 실용적인 방법이기도 합니다. 희귀 질환으로 고통받는 환자들에게 효과적인 치료제에 대한 더 빠른 접근은 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있습니다.
그림 7에서 볼 수 있듯이, 항알츠하이머제 및 항파킨슨제는 ALS 및 HD와 함께 언급되는 경우가 많습니다. 이러한 신경퇴행성 질환은 단백질 응집 및 신경 염증과 같은 병리학적 특징을 공유하므로, 이러한 교차 연구는 유망한 분야입니다.
MG와 관련해서는 류마티스 관절염과 같은 질환에 사용되는 항류마티스제가 연구되고 있습니다. 이러한 약물의 사용은 다양한 자가면역 질환 전반에 걸쳐 면역 체계 조절 장애의 공통점이 있음을 시사하며, 면역 조절 치료제가 당초 의도했던 것보다 더 광범위하게 적용될 수 있음을 보여줍니다.
주목해야 할 주요 약물:
- 파킨슨병 치료제로 사용되는 로피니롤은 최근 루게릭병(ALS) 진행을 늦출 가능성을 보였습니다.
- 비호지킨 림프종 치료제로 처음 개발된 리툭시맙은 중증근무력증(MG) 치료에 사용됩니다.
- 저분자 화합물은 루게릭병(ALS)과 중증근무력증(MG) 치료제 개발 분야에서 가장 활발히 연구되는 약물입니다.
- 현재 저분자 화합물은 루게릭병(ALS) 및 중증근무력증(MG) 전임상 후보 물질의 50%, 헌팅턴병(HD) 후보 물질의 10%를 차지합니다(그림 8 참조). 분자량이 작아(일반적으로 900달톤 미만) 세포막을 통과할 수 있으며, 루게릭병이나 중증근무력증과 같은 질환에 관여하는 세포 내 경로와 과정을 표적으로 삼을 수 있습니다. 또한 혈액-뇌 장벽을 통과하여 루게릭병과 같은 신경퇴행성 질환을 치료할 수 있습니다.
저분자 화합물은 범용성과 비용 효율성, 병용 요법 가능성 덕분에 이러한 희귀 질환의 복잡한 병리를 해결하기 위한 매력적이고 실용적인 선택지로 주목받고 있으며, 현재 많은 후보 물질이 임상 시험 단계에 있습니다.
임상 시험 중인 약물:
- FB1006은 AI를 활용해 발굴 및 개발된 루게릭병(ALS) 치료제로, 임상 시험 번호는 NCT05923905입니다.
- 이부딜라스트는 HEALEY ALS 플랫폼 임상 시험(NCT04297683)의 일환으로 개발되었으며, 2016년 FDA로부터 패스트트랙 및 희귀 의약품 지정을 받았습니다.
- SAGE-718은 현재 헌팅턴병(HD) 치료를 위한 임상 2상/3상 시험을 진행 중이며, 임상 시험 번호는 NCT05655520입니다.
- ALXN2050은 현재 중증근무력증(MG) 치료를 위한 임상 2상을 진행 중이며, 임상 시험 번호는 NCT05218096입니다.
희귀 질환 연구의 미래
루게릭병(ALS), 헌팅턴병(HD), 중증근무력증(MG)은 각각 유전적, 환경적, 감염적 요인이 독특하게 발현되며, 임상적 양상과 치료 과제 또한 뚜렷하게 다릅니다. 이러한 지속적인 난관에도 불구하고 유전체학, 분자생물학, 정밀 의학의 발전으로 희망은 보이고 있습니다. 최첨단 유전자 치료부터 혁신적인 약물 재창출, 임상 시험 중인 새로운 저분자 화합물에 이르기까지, 연구자들은 희귀 질환 환자들의 미충족 의료 수요를 해결하기 위해 다양한 방식을 모색하고 있습니다.
희귀 질환 연구 환경에 대한 자세한 내용은 최근 발표된 CAS Insights 보고서를 참조하십시오.
본 기사의 주요 데이터와 그림 1-8은 Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA의 연구에서 발췌했습니다. Rare diseases: Insights from landscape analysis of current research, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.
