La comunidad científica se ha centrado en desarrollar tratamientos para el cáncer, el alzhéimer, las enfermedades cardíacas y otras patologías que afectan a gran parte de la población. ¿Qué ocurre con las enfermedades raras que pasan desapercibidas? Existen numerosas afecciones que afectan a un pequeño porcentaje de personas, pero que en conjunto inciden en aproximadamente el 4-6 % de la población mundial.
¿Qué es una enfermedad huérfana?
Quienes padecen enfermedades raras se enfrentan a múltiples desafíos. Debido a su baja incidencia y a sus complejas presentaciones clínicas, el desarrollo de terapias para estas enfermedades es difícil y excesivamente costoso. Por ello, la investigación sobre estas patologías recibe una financiación limitada y, con frecuencia, son diagnosticadas erróneamente o no llegan a diagnosticarse. Al contar con un número reducido de pacientes para participar en ensayos clínicos, el proceso de desarrollo de fármacos para estas afecciones también avanza a un ritmo más lento en comparación con enfermedades más comunes.
Los equipos de investigación pueden utilizar CAS BioFinder para encontrar nuevos objetivos potenciales para el tratamiento de enfermedades, orientar las líneas de investigación mediante la comprensión de los mecanismos y vías de la enfermedad, e identificar señales tempranas de potencial terapéutico en objetivos probables.
Esto significa que muchas personas que viven con enfermedades raras tienen pocas opciones de tratamiento, si es que tienen alguna. Estas afecciones suelen denominarse “huérfanas” o “enfermedades huérfanas” debido a la limitada atención que reciben dentro del sector farmacéutico tradicional. Afortunadamente, la Ley de Medicamentos Huérfanos de la FDA proporciona el apoyo financiero y normativo necesario para que los fabricantes de medicamentos busquen nuevos tratamientos para las enfermedades raras de forma más eficiente. Es un factor importante en el desarrollo de terapias para enfermedades que, de otro modo, seguirían siendo ignoradas.
Tendencias en la investigación de enfermedades raras: ELA, EH y MG
¿Cómo está cambiando el panorama de la investigación de las enfermedades raras? Analizamos la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica del mundo curado por expertos, para responder a esta pregunta, y descubrimos que los avances en secuenciación genética y desarrollo de fármacos están teniendo un impacto positivo en ciertas enfermedades raras. Centramos nuestro análisis en tres enfermedades raras: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington (EH) y la miastenia grave (MG). Los resultados muestran que los investigadores están avanzando en áreas clave para tratar estas devastadoras afecciones.
Identificamos más de 530 000 publicaciones de revistas y patentes relacionadas con enfermedades raras en la CAS Content Collection entre 2003 y 2023. Para los fines de este análisis, restringimos nuestro enfoque a la ELA, la EH y la MG, que muestran un crecimiento constante en las publicaciones durante los últimos cinco años (véase la Figura 1).
De estas enfermedades, la ELA ha experimentado el mayor crecimiento en investigación desde 2014, lo que coincide con el evento “Ice Bucket Challenge”, que se volvió viral en las redes sociales, aumentando la concienciación y los fondos para la investigación (véase la Figura 2). Las opiniones están divididas sobre el impacto de esta tendencia viral, y los críticos señalan las limitaciones de una afluencia de fondos a corto plazo sin una fuente sostenible de apoyo continuo a la investigación. El consenso general, sin embargo, es que el desafío fue beneficioso porque proporcionó un impulso muy necesario a la investigación de la ELA y demostró el potencial de las campañas de recaudación de fondos innovadoras.
Desafíos actuales en el tratamiento de la ELA, la EH y la MG
Las tres enfermedades raras en las que nos centramos tienen causas y presentaciones clínicas diferentes. Actualmente no existe cura para ellas, y cada una presenta características singularmente desafiantes que han dificultado su diagnóstico y tratamiento:
- ELA: También conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la ELA es un trastorno neurodegenerativo progresivo poco frecuente que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal que controlan el movimiento muscular voluntario. La mayoría de los casos de ELA son esporádicos, lo que significa que ocurren sin antecedentes familiares claros, mientras que un pequeño porcentaje son familiares (hereditarios).
La ELA es probablemente una enfermedad multifactorial que implica interacciones entre la susceptibilidad genética, los factores ambientales y diversos mecanismos celulares que conducen a la degeneración de las neuronas motoras y a la debilidad muscular progresiva y la parálisis. Aunque las mutaciones genéticas específicas son menos comunes en la ELA esporádica en comparación con los casos familiares, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado variantes genéticas comunes asociadas con un mayor riesgo de desarrollar ELA. Estas variantes se encuentran a menudo en genes implicados en la función neuronal, la inflamación y otras vías biológicas implicadas en la patogenia de la ELA (véase la Figura 3).
- EH: La enfermedad de Huntington está causada por una mutación en el gen HTT, que codifica la proteína huntingtina. La EH sigue un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una persona que hereda una sola copia del gen mutado desarrollará la enfermedad. La proteína huntingtina mutada altera las funciones celulares normales y provoca disfunción y muerte neuronal, particularmente en los ganglios basales y la corteza cerebral. Esta enfermedad afecta a las capacidades motoras y a la función cognitiva, además de presentar síntomas psiquiátricos. Aunque el papel de HTT en la EH está bien establecido, hemos identificado otros ocho genes que podrían desempeñar un papel en el desarrollo y la etiología de la EH (véase la Figura 4).
- MG: A diferencia de las otras dos enfermedades raras que analizamos, la MG es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a las uniones neuromusculares. En esta enfermedad, el organismo genera anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) o la quinasa específica del músculo, lo que provoca que el sistema inmunitario ataque erróneamente a los receptores de las células musculares, especialmente donde los impulsos nerviosos estimulan las contracciones musculares.
Ciertas variaciones genéticas o polimorfismos se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar MG (véase la Figura 5). Sin embargo, el patrón de herencia no es sencillo y es probable que la MG sea una enfermedad multifactorial que involucra genética, desencadenantes ambientales y desregulación inmunitaria.
¿Pueden las terapias combinadas ofrecer avances en el tratamiento?
Dada la naturaleza compleja de estas enfermedades raras y el escaso número de pacientes disponibles para ensayos clínicos, los investigadores recurren cada vez más a combinaciones de terapias previamente aprobadas para tratarlas. Estos enfoques multifacéticos, que también aprovechan los avances en medicina genética y personalizada, son prometedores:
- Terapias celulares para la ELA, la EH y la MG
En nuestro análisis de la CAS Content Collection, descubrimos que los astrocitos y las células microgliales son los que aparecen con mayor frecuencia en la literatura junto con la ELA y la EH (véase la Figura 6). Aunque la ELA se considera tradicionalmente una enfermedad de las neuronas motoras y la EH es un trastorno neuronal causado por una proteína mutante, la evidencia emergente sugiere que las células no neuronales, particularmente los astrocitos, la microglía y otros tipos de neuroglía, desempeñan papeles cruciales en la patogenia de la ELA y la EH.
La terapia celular también está mostrando resultados positivos para el tratamiento de la MG, específicamente una terapia que funciona mediante la depleción de células B para reducir los anticuerpos que impulsan la enfermedad. En general, las terapias celulares pueden proteger a las neuronas de la inflamación y promover la proliferación celular saludable, todo lo cual es valioso para el tratamiento de estas enfermedades raras.
- Fármacos clave en ensayos clínicos:
- RAPA-501, ELA, células TREG/Th2 híbridas autólogas, en fase de reclutamiento, Fase II/III, NCT04220190
- NestaCell, EH, terapia con células madre, activo, Fase II/III, NCT04219241
- Descartes-08, MG, células CAR-T, en fase de reclutamiento, Fase II, NCT04146051
- Terapias genéticas para la ELA y la EH
Nuestro análisis también reveló que la ELA y la EH coaparecen frecuentemente con la terapia génica (véase la Figura 7). En consecuencia, se han investigado ampliamente estrategias para atacar los genes etiológicos y suprimir sus impactos tóxicos, entre las que destacan: la eliminación o inhibición del ARN transcrito de forma anómala mediante miARN o oligonucleótidos antisentido (ASO); la degradación del ARNm anómalo mediante ARN de interferencia (ARNi); la disminución o inhibición de proteínas mutantes mediante anticuerpos contra proteínas mal plegadas; y/o la edición del genoma de ADN con métodos como CRISPR o CRISPR/Cas.
Se están explorando terapias génicas para la EH utilizando material genético para aumentar la expresión de genes cuyas funciones han disminuido o se han dañado durante el curso de la enfermedad. Como enfermedad monogénica, la EH es un buen objetivo para los enfoques de terapia génica, incluido el uso de endonucleasas programables. Recientemente se ha probado un protocolo para la desactivación (knock-out) del gen HTT utilizando una proteína Cas9 modificada (nickasa, Cas9n) con resultados prometedores.
- Fármacos clave en ensayos clínicos:
- AMT-162, ELA, agente de terapia génica, vector AAVrh10 recombinante que expresa un miARN dirigido al gen SOD1, aún no en fase de reclutamiento, Fase I/II, NCT06100276
- AB-1001, EH, agentes de terapia génica CYP46A1, activo Fase I/II, NCT05541627
- Reposicionamiento de fármacos para acelerar las opciones de tratamiento
El reposicionamiento de fármacos es fundamental para abordar las enfermedades raras. Los perfiles de seguridad de los fármacos existentes ya están bien comprendidos, lo que significa que se requiere menos tiempo y coste para llevarlos al uso clínico para una enfermedad distinta a su objetivo original. Aprovechar los datos existentes es también una forma práctica de acelerar el descubrimiento de nuevos tratamientos. Para los pacientes que sufren enfermedades raras, un acceso más rápido a tratamientos eficaces puede suponer una mejora importante en su calidad de vida.
Como se observa en la Figura 7, los fármacos contra el alzhéimer y el párkinson coaparecen con la ELA y la EH. Estas enfermedades neurodegenerativas comparten características patológicas como la agregación de proteínas y la neuroinflamación, lo que convierte a este cruce en un área de investigación prometedora.
En relación con la MG, se están explorando fármacos antirreumáticos para afecciones como la artritis reumatoide. El uso de estos fármacos pone de relieve la comunalidad en la desregulación del sistema inmunitario en diferentes enfermedades autoinmunitarias, lo que sugiere que las terapias inmunomoduladoras podrían tener aplicaciones más amplias de las previstas inicialmente.
Fármacos clave a seguir:
- Ropinirol, utilizado para tratar el Parkinson y que recientemente ha mostrado potencial para ralentizar la progresión de la ELA
- Rituximab, desarrollado originalmente para el linfoma no hodgkiniano, utilizado para tratar la MG
- Las moléculas pequeñas son los fármacos más estudiados en el desarrollo de tratamientos para la ELA y la MG
- Actualmente, los fármacos de moléculas pequeñas representan el 50 % de los candidatos a fármacos preclínicos para la ELA y la MG, y el 10 % para la EH (véase la Figura 8). Debido a su bajo peso molecular (generalmente inferior a 900 daltons), las moléculas pequeñas pueden penetrar en las membranas celulares y actuar sobre vías y procesos intracelulares, que a menudo están implicados en enfermedades como la ELA y la MG. También pueden atravesar la barrera hematoencefálica para tratar enfermedades neurodegenerativas como la ELA.
Debido a su versatilidad, rentabilidad y potencial para terapias combinadas, los fármacos de moléculas pequeñas son una opción atractiva y práctica para abordar las complejas patologías de estas enfermedades raras, y actualmente estamos viendo muchos candidatos en ensayos clínicos:
Fármacos en ensayos clínicos:
- FB1006 fue descubierto y desarrollado íntegramente mediante IA, desarrollado para tratar la ELA, NCT05923905.
- Ibudilast se desarrolló como parte del ensayo de la plataforma HEALEY ALS (NCT04297683) y recibió las designaciones de vía rápida y fármaco huérfano por parte de la FDA en 2016.
- SAGE-718 se encuentra actualmente en fase de reclutamiento para ensayos clínicos de fase II/fase III para el tratamiento de la EH, NCT05655520.
- ALXN2050 se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase II activo para el tratamiento de la MG, NCT05218096.
El futuro de la investigación en enfermedades raras
La ELA, la EH y la MG representan cada una una manifestación única de factores genéticos, ambientales o infecciosos, a menudo con presentaciones clínicas y desafíos de tratamiento distintos. A pesar de estos obstáculos persistentes, hay motivos para el optimismo gracias a los avances en genómica, biología molecular y medicina de precisión. Desde terapias génicas de vanguardia hasta la innovadora reutilización de fármacos y nuevos fármacos de moléculas pequeñas en ensayos clínicos, los investigadores están explorando diversas modalidades para abordar las necesidades médicas no cubiertas de las personas con enfermedades raras.
Para obtener una visión más profunda del panorama de la investigación de enfermedades raras, consulte este reciente informe de CAS Insights.
Los datos clave de este artículo, así como las Figuras 1-8, se han extraído de Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. Rare diseases: Insights from landscape analysis of current research, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.
