神经元与小胶质细胞
药物研发新兴科学

科学界一直致力于开发针对癌症、阿尔茨海默病、心脏病等影响广泛人群的疾病疗法。那么，那些罕见病呢？虽然每种罕见病仅影响极少数人，但全球范围内总计约有 4-6% 的人口受其困扰。

什么是孤儿病？

罕见病患者面临多重挑战。由于发病率低且临床表现复杂，针对这些疾病的药物研发难度大、成本极高。因此，相关研究获得的资金有限，且极易被误诊或漏诊。由于临床试验的受试者人数极少，这些疾病的药物研发进程也比常见病缓慢得多。

研究团队可以使用 CAS BioFinder 来寻找潜在的疾病治疗新靶点，通过了解疾病的机制和通路为研究路径提供参考，并识别出潜在靶点中具有治疗潜力的早期信号。

这意味着许多罕见病患者几乎没有治疗选择。由于在传统制药领域受到的关注有限，这些疾病常被称为“孤儿病”。幸运的是，美国食品药品监督管理局（FDA）的《孤儿药法案》为制药商提供了必要的财务和监管支持，使其能够更高效地开发罕见病创新疗法。这对推动那些本可能被忽视的疾病的治疗研究至关重要。

罕见病研究趋势：肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿舞蹈症（HD）和重症肌无力（MG）

罕见病的研究格局正在发生怎样的变化？我们分析了全球最大的人工标引科学信息库——CAS 内容合集 (CAS Content CollectionTM)，以寻求答案。研究发现，基因测序和药物研发的进步正在对某些罕见病产生积极影响。我们重点分析了三种罕见病：肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、亨廷顿舞蹈症 (HD) 和重症肌无力 (MG)。结果表明，研究人员在治疗这些严重疾病的关键领域正取得进展。

我们从 2003 年至 2023 年的 CAS 内容合集中识别出超过 53 万篇与罕见病相关的期刊和专利文献。为了进行本次分析，我们将重点缩小至 ALS、HD 和 MG，这三种疾病在过去五年中表现出持续的文献增长（见图 1）。

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图 1：我们数据集中选定主要罕见病的文献（期刊和专利）数量。黑色虚线框内突出显示了我们详细分析的三种罕见病。数据包含 2018-2023 年间从 CAS 内容合集中获取的罕见病领域专利和期刊文献。

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在这些疾病中，ALS 的研究增长最为显著，这与 2014 年在社交媒体上风靡的“冰桶挑战”活动相吻合，该活动提高了公众意识并筹集了研究资金（见图 2）。对于这一病毒式传播趋势的影响，各界观点不一；批评者指出，缺乏持续的研究支持来源，仅靠短期资金注入存在局限性。然而，普遍的共识是，该挑战是有益的，因为它为 ALS 研究提供了急需的推动力，并展示了创新筹款活动的潜力。

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图 2：2003-2023 年间与 ALS、MG 和 HD 相关文献的相对增长情况。

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当今治疗 ALS、HD 和 MG 面临的挑战

我们重点关注的三种罕见病具有不同的病因和临床表现。目前尚无治愈方法，且每种疾病都具有独特的挑战性特征，导致诊断和治疗困难：

  • ALS：ALS 也被称为卢·格里克病 (Lou Gehrig’s disease)，是一种罕见的进行性神经退行性疾病，会影响大脑和脊髓中控制随意肌运动的神经细胞。大多数 ALS 病例为散发性，即没有明确的家族史，而少数病例为家族性（遗传性）。

    ALS 很可能是一种多因素疾病，涉及遗传易感性、环境因素和多种细胞机制之间的相互作用，最终导致运动神经元退化以及进行性肌肉无力和瘫痪。虽然与家族性病例相比，特定基因突变在散发性 ALS 中较少见，但全基因组关联研究 (GWAS) 已确定了与 ALS 发病风险增加相关的常见遗传变异。这些变异通常存在于参与神经元功能、炎症及其他与 ALS 发病机制相关的生物学通路的基因中（见图 3）。
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图 3：基于 CAS 生物标志物数据库数据的 ALS 相关基因。此处仅显示关联评分大于 0.6 且至少有 10 条记录的基因。颜色对应关联评分——黄色 (1.0)、绿色 (0.9)、橙色 (0.8)、紫色 (0.7) 和棕色 (0.6)。线条的性质表示关联来源，虚线表示大部分记录来自文本挖掘。
  • HD：亨廷顿舞蹈症是由编码亨廷顿蛋白的 HTT 基因突变引起的。HD 遵循常染色体显性遗传模式，这意味着只要遗传到一个突变基因拷贝，个体就会发病。突变的亨廷顿蛋白会破坏正常的细胞功能，导致神经元功能障碍和死亡，尤其是在大脑的基底神经节和大脑皮层。该疾病会影响运动能力和认知功能，并表现出精神症状。虽然 HTT 在 HD 中的作用已得到充分证实，但我们还确定了其他八种可能在 HD 的发展和病因学中发挥作用的基因（见图 4）。
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图 4：基于 CAS 生物标志物数据库数据的 HD 相关基因。此处仅显示关联评分大于 0.8 且至少有 10 条记录的基因。颜色对应关联评分——黄色 (1.0)、绿色 (0.9) 和橙色 (0.8)。线条的性质表示关联来源，虚线表示大部分记录来自文本挖掘。

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  • MG：与我们分析的其他两种罕见病不同，MG 是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病。在这种疾病中，人体会产生针对乙酰胆碱受体 (AChR) 或肌肉特异性激酶的抗体，导致免疫系统错误地攻击肌肉细胞上的受体，特别是在神经冲动刺激肌肉收缩的部位。
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    某些遗传变异或多态性与 MG 发病风险增加有关（见图 5）。然而，其遗传模式并不简单，MG 很可能是一种涉及遗传、环境触发因素和免疫调节异常的多因素疾病。
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图 5：基于 CAS 生物标志物数据库数据的 MG 相关基因。此处仅显示关联评分大于 0.4 且至少有 10 条记录的基因。颜色对应关联评分，黄色和绿色分别对应 0.7 和 0.4 的关联评分。线条的性质表示关联来源，虚线表示大部分记录来自文本挖掘。

联合疗法能否带来治疗突破？

鉴于这些罕见病的复杂性以及可用于临床试验的患者数量较少，研究人员正越来越多地转向使用已获批疗法的组合来治疗这些疾病。这些多管齐下的方法，同时也利用了遗传学和个性化医疗的进展，正展现出前景：

  • 针对 ALS、HD 和 MG 的细胞疗法

    在对 CAS 内容合集的分析中，我们发现星形胶质细胞和小胶质细胞在文献中与 ALS 和 HD 的共现频率最高（见图 6）。虽然 ALS 传统上被认为是运动神经元疾病，而 HD 是由突变蛋白引起的神经元疾病，但越来越多的证据表明，非神经元细胞，特别是星形胶质细胞、小胶质细胞和其他类型的神经胶质细胞，在 ALS 和 HD 的发病机制中起着至关重要的作用。

    细胞疗法在治疗 MG 方面也显示出积极成果，特别是通过耗竭 B 细胞以减少致病抗体的疗法。总体而言，细胞疗法可以保护神经元免受炎症侵害并促进健康细胞增殖，这些对于治疗这些罕见病都具有重要价值。
  • 临床试验中的关键药物：
  • RAPA-501，ALS，自体混合 TREG/Th2 细胞，招募中，II/III 期，NCT04220190
  • NestaCell，HD，干细胞疗法，进行中，II/III 期，NCT04219241
  • Descartes-08，MG，CAR-T 细胞，招募中，II 期，NCT04146051
Flow diagram linking cell types on left to proteins on right across ALS, HD, and MG disease categories.
图 6：ALS、HD 和 MG 与细胞及蛋白质的共现情况。数据包括 2003-2023 年间罕见病领域内源自 CAS 内容合集的专利和期刊出版物。

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  • 针对 ALS 和 HD 的基因疗法

    我们的分析还显示，ALS 和 HD 与基因疗法的共现频率很高（见图 7）。因此，针对病因基因以抑制其毒性影响已得到广泛研究，主要策略包括：使用 miRNA 或反义寡核苷酸 (ASO)去除或抑制异常转录的 RNA；使用 RNAi 降解异常 mRNA；使用针对错误折叠蛋白的抗体减少或抑制突变蛋白；和/或使用 CRISPR 或 CRISPR/Cas 等方法进行 DNA 基因组编辑。

    针对 HD 的基因疗法正在探索使用遗传物质来增强在疾病过程中功能减退或受损的基因的表达。作为一种单基因疾病，HD 是基因治疗方法的良好靶点，包括使用可编程核酸内切酶。一种使用改良 Cas9 蛋白（切口酶，Cas9n）进行 HTT 基因敲除的方案最近已进行了测试，并取得了令人鼓舞的结果。
  • 临床试验中的关键药物：
  • AMT-162，ALS，基因治疗药物，表达靶向 SOD1 基因的 miRNA 的重组 AAVrh10 载体，尚未招募，I/II 期，NCT06100276
  • AB-1001，HD，CYP46A1 基因治疗药物，进行中，I/II 期，NCT05541627
Chart linking drug categories with numbers to ALS, HD, MG diseases and types of therapies with therapy numbers.
图 7：ALS、HD 和 MG 与治疗类型及用于治疗症状的药物的共现情况。数据包括 2003-2023 年间罕见病领域内源自 CAS 内容合集的专利和期刊出版物。
  • 药物重定位以加速治疗方案的开发

    药物重定位，也称为药物再利用，对于解决罕见病问题至关重要。现有药物的安全性已得到充分了解，这意味着将其用于治疗与其原始靶点不同的疾病，所需的时间和成本更少。利用现有数据也是加快发现新疗法的实用方法。对于罕见病患者而言，更快获得有效治疗可以显著改善其生活质量。

    如图 7 所示，抗阿尔茨海默病和抗帕金森病药物与 ALS 和 HD 存在共现。这些神经退行性疾病具有蛋白质聚集和神经炎症等共同的病理特征，使得这种交叉领域成为极具前景的研究方向。

    关于 MG，针对类风湿性关节炎等疾病的抗风湿药物正在被探索。这些药物的使用凸显了不同自身免疫性疾病在免疫系统调节异常方面的共性，表明免疫调节疗法可能具有比最初预期更广泛的应用前景。

值得关注的关键药物：

  • 罗匹尼罗（Ropinirole）用于治疗帕金森病，近期研究显示其具有减缓肌萎缩侧索硬化症（ALS）进展的潜力
  • 利妥昔单抗（Rituximab）最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤，现用于治疗重症肌无力（MG）‍
  • 小分子药物是目前ALS和MG药物研发中探索最广泛的领域
  • 目前，小分子药物占ALS和MG临床前候选药物的50%，占亨廷顿舞蹈症（HD）候选药物的10%（见图8）。由于分子量小（通常小于900道尔顿），小分子药物能够穿透细胞膜，靶向作用于ALS和MG等疾病中常见的细胞内通路和过程。它们还能穿过血脑屏障，用于治疗ALS等神经退行性疾病。

    凭借其多功能性、成本效益以及在联合疗法中的潜力，小分子药物成为应对这些罕见病复杂病理的理想且实用的选择。目前，许多候选药物已进入临床试验阶段：

临床试验中的药物：

  • FB1006由人工智能全程发现并开发，旨在治疗ALS，临床试验编号：NCT05923905。
  • 伊布司特（Ibudilast）作为HEALEY ALS平台试验（NCT04297683）的一部分进行开发，并于2016年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道和孤儿药资格认定。
  • SAGE-718目前正在招募患者进行治疗HD的II/III期临床试验，临床试验编号：NCT05655520。
  • ALXN2050目前正处于治疗MG的II期临床试验阶段，临床试验编号：NCT05218096。
Therapy types mapped to rare diseases, led by small molecules for ALS and Huntington's.
图8：当前研发管线中的临床前药物治疗候选药物及其对应的罕见病适应症。

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罕见病研究的未来

ALS、HD和MG分别代表了遗传、环境或感染因素的不同表现形式，且往往伴随着独特的临床表现和治疗挑战。尽管存在这些持续的障碍，但基因组学、分子生物学和精准医学的进步让我们有理由保持乐观。从尖端的基因疗法到创新的药物重定位，再到临床试验中的新型小分子药物，研究人员正在探索多种模式，以满足罕见病患者未被满足的医疗需求。

如需深入了解罕见病的研究现状，请参阅这份最新的CAS洞察报告。

本文中的关键数据及图1-8均摘自：Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA. Rare diseases: Insights from landscape analysis of current research, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis. ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt.

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