今日の急速に進化する創薬環境において、予測モデルは、生物活性や薬物と標的の相互作用などをシミュレーションおよび予測することで、ワークフローを加速させる不可欠なツールとして台頭しています。これらのモデルの有用性は、その基盤となる データの品質と管理に大きく依存しています。
この技術革命の最前線にいるのがCASであり、そのCAS BioFinder Discovery Platform™は高度な予測モデルによって支えられています。これらのモデルの精度がどのように創薬科学者の真の洞察につながるのかを理解するため、ライフサイエンス部門ディレクターのAdam Sanfordと、CAS BioFinder™シニアプロダクトマネージャーのOrr Ravitzに、CASをこの分野のリーダーたらしめている厳格なデータ管理戦略について詳しく聞きました。
CAS：まず、予測モデルを構築する際のデータ統合、正規化、および調和に対するCASのアプローチについてお話しいただけますか？
Adam：データ管理に関して、私たちはいくつかの核となる哲学を持っています。第一は包括性です。 私たちは、可能な限り多くの関連ソースを収集し、広範な網を張ることで、多様なデータの強固な基盤の上にモデルが構築されるようにしています。しかし、重要なのはデータを収集することだけではありません。そのデータが確実に利用可能であることです。ここで、私たちの人間によるキュレーションと照合のプロセスが重要になります。このプロセスは一見地味で過剰に思えるかもしれませんが、AI主導の抽出だけでは到達できない精度のモデルを構築するためには不可欠であると私たちは考えています。
データを取り込む際、私たちは3つの主要な領域に焦点を当てています。第一に、それが小分子、タンパク質、経路といった特定の種類のエンティティである場合、それらを私たちの 権威ある構造に照合させることを確実にします。これには、エンティティの多くの異なる表現を単一の識別子またはコンポーネントに解決することが含まれます。公開文献では、タンパク質や化学構造の何百もの異なる表現を見かけるのが一般的です。注意を払わなければ、一見すると多くの異なる独立した観測結果のように見えても、実際には同じエンティティであるために一つにまとめられるべきものを見落としてしまう可能性があります。私たちのプロセスは、これらの異なるエンティティを一つのクラスターに照合します。
Orr：文献におけるエンティティの曖昧さ回避は、モデルの精度を確保するために私たちにとって重要です。 例えば生物学では、タンパク質はさまざまな方法で呼ばれることがあり、すべての名称や形式が考慮されていないと、研究者がデータの大部分を見逃してしまう可能性があります。同様の課題は化学にも存在し、私たちはそこに専門的な知見を持っています。私たちは、化学データを扱ってきた長い歴史の中で培った専門知識を活かし、生物学的エンティティを高精度で曖昧さ回避することができています。
重要なのはエンティティを正しく識別することだけではなく、実験のコンテキストを正しく捉え、単位や使用された手法を含む実際の測定値が効果的に調和されていることを保証することでもあります。
私たちは、こうした基礎となる権威あるデータの作成に多大なエネルギーを注いでいます。例えば、タンパク質が文献で参照される際、種や修飾によってさまざまな名称や識別子が使われることがあります。私たちのアプローチでは、これらすべてのバリエーションがシステム内で単一の一貫した識別子の下に収集されるようにしています。これにより、創薬に不可欠な予測の高度な精度を維持することが可能になります。
Adam：私たちのプロセスのもう一つの重要な側面は、情報の正規化です。これは完全に自動化されたタスクではなく、人間がこのプロセスに深く関与しています。 例えば、私たちがデータをインデックス化する際、実際の科学者が文献中の観察結果に目を通し、それが数値的な観察なのか、活性なのか、あるいは別の何かなのかを判断します。その後、このデータを標準的な単位セットに照らし合わせて調整します。これは非常に細かな作業を伴う緻密なプロセスであり、すべてのデータが正確であり、かつ当社の他のコンテンツと整合性が取れていることを保証します。
この厳格なデータ管理へのアプローチこそが、CASをこの分野の他社と一線を画すものにしています。私たちはこの複雑さに対処するためのインフラ全体を構築しており、このインフラこそが、当社の予測モデルをこれほど効果的なものにしているのです。
CAS：この厳格なデータ処理へのアプローチは、CASならではのものですね。それがどのようにして、創薬研究者がモデルから恩恵を受ける助けとなっているのでしょうか？
Orr：当社のモデルは、私たちが深く信頼するデータの基盤の上に構築されており、この信頼性がそのまま、より正確な予測へとつながっています。 私たちは当初、公開されているデータを使ってモデルのテストを開始しました。その後、CASが収集したコンテンツに移行したところ、予測精度が大幅に向上しました。また、生物種を特定したり、特定の作用機序に焦点を当てたりできる、より粒度の高いモデルを作成できることも発見しました。これは、データの正確性を保証するだけでなく、そのデータが得られた背景（コンテキスト）も捉えているからです。
私たちはCAS BioFinderにおいて、インフォマティクス主導のモデルを採用しています。データ全体にわたるパターンを分析するため、規模が極めて重要になります。データが多ければ多いほど、モデルのパフォーマンスは向上します。「適切な分子、適切なターゲット、適切な測定」という「トリプル」から始め、そこから構築していきます。私たちはこれらのトリプルの品質に細心の注意を払っているため、当社のモデルは本質的に信頼性が高いのです。
Adam：CAS BioFinderは、それぞれ独自のメソドロジーを持つ5つの異なる予測モデルのクラスターを使用しています。 構造ベースで当社の化学データを非常にうまく活用するモデルもあれば、異なるデータ特性に焦点を当てるモデルもあります。アンサンブルアプローチを採用し、各モデルが独自の視点から予測を行うことで、それらの予測を組み合わせてコンセンサス（合意）を作成できます。このコンセンサスは、単一のモデルでは達成できないレベルの、より高い信頼性を予測にもたらすことがよくあります。
例えば、リガンドとターゲットの活性予測は、CAS BioFinderの中核をなすものです。新規化合物であれ、既存のデータベースにあるものであれ、明示的な実験データがない場合でも、当社のモデルはリガンドがターゲットと相互作用する可能性を予測できます。この機能は、新しい化合物の潜在的な活性を理解しようとしている創薬化学者にとって非常に価値があります。
さらに、代謝物プロファイル、つまり体が化合物をどのように処理する可能性が高いかを予測するモデルもあります。創薬候補の代謝経路を理解することは、その安全性と有効性を評価するために不可欠です。これらの予測は実験的に特定された代謝物に基づいて構築されているため、特に信頼性が高いものとなっています。
Orr：私たちはまた、クライアントが自社の独自データを当社のデータコレクションで補強できるようにする取り組みも進めています。 多くの製薬会社には、社内で開発してきた化学データの深い歴史があります。当社のデータを追加することで、彼らは自社のニーズに特化した予測モデルを作成できます。これは、彼らが自社の専門知識を活用しながら、CASデータの広さと深さから恩恵を受けることを可能にする強力な機能です。
CAS：これほど膨大なデータを管理する複雑さを考えると、これらのモデルを開発する上で直面した最大の課題は何でしょうか？
Adam：先ほど述べたオーソリティ・コンストラクト（権威ある構造）を作成することは、多くの人的介入を必要とする骨の折れるプロセスです。 特に複雑な化学的・生物学的情報を扱う場合、完全に自動化できるものではありません。このプロセスは、すべてが正しいことを保証するために必要な人的投資を考慮すると、非常に困難なものになる可能性があります。
もう一つの大きな課題は、文献におけるデータの提示方法の多様性です。例えば特許では、データが表や補足情報の中に埋もれていたり、文書全体に散らばっていたりすることがあります。機械だけでこれらすべての断片を正しく組み立てることはできません。データが正確に抽出され、正規化されていることを確認するには、人間のキュレーターが介入する必要があります。これは一度限りの作業ではなく、細部への絶え間ない注意を必要とする継続的な取り組みです。
Orr：この複雑さを示す、最近の経験からのエピソードをお話ししましょう。 1980年代後半に承認された既知の薬剤の測定値に遭遇しました。そのデータは何年も前の論文を参照していましたが、その薬剤が承認されるよりもずっと前にその構造が言及されていたことに驚きました。詳しく調べてみると、その出版物にはいくつかの構造が含まれていましたが、どれも問題の薬剤と完全に一致するものはありませんでした。様々な置換基に言及しているテキストを精査して初めて、正しい構造を見つけることができました。このレベルの複雑さは現在の機械が扱える範囲を超えており、当社のデータ管理プロセスにおける人間の専門知識の重要性を強調しています。
私たちは、こうした複雑なケースを頻繁に扱うため、自分たちを「エッジケース・マシン」を構築したと冗談を言っています。これらのエッジケースはデータ全体から見れば小さな割合かもしれませんが、モデルの精度には非常に大きな影響を与える可能性があります。これらのケースが正しく処理されることを保証することは、当社の予測モデルの全体的な成功にとって不可欠です。
CAS：出版物やデータが絶えず出現する中で、CASはどのようにしてこれらのモデルを最新の状態に保っているのでしょうか？
Adam: 当初、モデルの構築時には、新しいデータを組み込むたびに大規模なバッチ処理で更新を行っていました。 現在ではモデルの再学習をより頻繁に行っており、場合によっては隔週で実施することもあります。これにより、ユーザーは常に最新の予測結果に基づいて作業を進めることができます。私たちは新しいデータを統合するためのパイプラインを確立しており、その効率は向上し続けています。
Orr: 新しいデータは、公開から数週間以内にモデルへ統合される見込みです。 以前は、データの状況に大きな変化があったとき、例えば新しいターゲットに対して信頼性の高い予測モデルを構築するのに十分なデータがようやく揃ったときなどにモデルを学習させていました。データモデリングと精度に対する期待は急速に変化しており、私たちは今後も、創薬科学者のニーズに応えるためにモデルの監視と頻繁な再学習を継続していきます。
CAS: CAS BioFinderや貴社の予測モデルに関して、今後期待していることや注目していることはありますか？
Adam: 私たちのデータとソリューションは、文字通り日々進化し続けています。 しかし2024年10月現在、私たちはタンパク質医薬品やPROTACsといった、より高度な治療モダリティを予測フレームワークに組み込む方法など、いくつかの分野を積極的に模索しています。これらの分野はまだ発展途上であり、モデルが達成できる限界を押し広げる可能性に期待を寄せています。これには、低分子とは異なるモデリングアプローチを必要とする抗体医薬品なども含まれます。また、業界がより複雑な治療モダリティへと移行する中で重要性が高まっている、毒性予測にも取り組んでいます。
Orr: もう一つの興味深い分野は、予測モデリングにおけるナレッジグラフの活用です。 パスウェイ情報やバイオマーカーなど、私たちが提供する生物学的なコンテキストを拡張することで、これらの関係性を活用し、より洗練されたモデルを作成できます。これにより、新しい薬物とターゲットの相互作用を予測したり、疾患の新規バイオマーカーを特定したりすることが可能になるでしょう。また、こうしたナレッジグラフを構築するためのさまざまな手法を実験しており、それによってさらに強力な予測機能を提供できるようになると考えています。
CAS: 創薬における予測モデリングへのアプローチにおいて、貴社がこれほどユニークである理由はどこにあるのでしょうか？
Orr: CASが真に他と一線を画している理由の一つは、透明性と柔軟性に対する取り組みです。 私たちは、ユーザーによって計算手法の好みが異なることを理解しています。そのため、CAS BioFinder Discovery Platformを単なる一つのアプリケーションとしてではなく、設計しました。ユーザーは私たちのコーパスからデータをダウンロードし、自身のデータと組み合わせて、好みの手法で使用することができます。この柔軟性は、クライアントが私たちのコンテンツと機能を最大限に活用するために不可欠です。
Adam: CAS BioFinderにおけるすべての観察結果は文献の根拠と結びついており、ユーザーはデータを元のソースまで遡って確認することができます。 この透明性は、ユーザーとの信頼関係を築く上で不可欠です。私たちはユーザーにモデルを盲目的に信頼するよう求めているのではなく、データ自体を検証するためのツールを提供しているのです。このレベルの透明性と厳密さこそが、CASを創薬の予測モデリングという課題に取り組むための最適な組織にしているのです。
CAS: 最後に、もし魔法の杖を使って現在のデータ管理やモデル構築のあり方を変えられるとしたら、何を変えますか？
Orr: 公開されている文献には、ポジティブな結果に偏る傾向があることを私たちは知っています。しかし、ターゲットに対して活性を示さなかった分子などのネガティブデータも、正確なモデルを構築するためには同じくらい価値があるのです。 より多くのネガティブデータにアクセスできれば、私たちの機械学習手法は大きな恩恵を受けるでしょう。しかし、これは業界において依然として大きな課題です。学術界や産業界がこうしたデータを公開することを奨励する仕組みがあれば素晴らしいと思います。
Adam: 多くの人がAIや機械学習を、創薬における最も困難な問題を解決する魔法の弾丸のように見なしているようですが、根本的な変化なしにそれが実現する可能性は極めて低いです。 これらの技術は、強固なデータ基盤の上に構築されていなければ、何度も失敗を繰り返します。私たちがこの点を繰り返し強調しているのは、それが極めて重要だからです。最も重要なこと、つまりデータそのものにエネルギーを注いでください。
業界での過去の経験を振り返ると、基礎となるデータ構造と知識管理の重要性にもっと重点が置かれていればよかったと思います。今日では、データが実験や予測を成功させるための基盤であることは広く認識されていますが、多くの組織はまだこの分野に十分な投資を行っていません。彼らはそれが問題であるとは認識していても、それを正しく行うためにどれほどのエネルギーとリソースが必要かを完全には把握していないのです。CASでは、この複雑さに対処できるように設計されており、その投資の恩恵を実感しています。
