急速に進化する現代の創薬環境において、予測モデルは生物学的活性や薬物と標的の相互作用などをシミュレーション・予測することで、ワークフローを加速させる不可欠なツールとなっています。これらのモデルの有用性は、その基盤となるデータの品質と管理体制に大きく依存します。
この技術革新の最前線にいるのが、高度な予測モデルを搭載した「CAS BioFinder Discovery Platform™」を提供するCASです。これらのモデルの精度が、創薬科学者にどのような真の洞察をもたらすのかを理解するため、ライフサイエンス部門ディレクターのアダム・サンフォードと、CAS BioFinder™シニアプロダクトマネージャーのオール・ラヴィッツに、CASを業界のリーダーたらしめている厳格なデータ管理戦略について詳しく聞きました。
CAS：まず、予測モデルを構築する際のデータ統合、正規化、および調和に対するCASのアプローチについてお聞かせください。
アダム：データ管理に関して、私たちはいくつかの核となる哲学を持っています。第一は「包括性」です。私たちは、モデルが多様なデータの強固な基盤の上に構築されるよう、可能な限り多くの関連ソースを網羅することを目指しています。しかし、単にデータを収集するだけでは不十分であり、そのデータが「利用可能」であることが重要です。ここで、人間によるキュレーションと照合のプロセスが重要になります。このプロセスは一見地味で過剰に思えるかもしれませんが、AIによる抽出だけでは到達できない精度のモデルを構築するためには不可欠だと考えています。
データを取り込む際、私たちは3つの重要な領域に注力しています。第一に、低分子、タンパク質、パスウェイといった特定のエンティティ（実体）である場合、それらを私たちのオーソリティ・コンストラクト（権威ある構造）に照合させることです。これには、エンティティの多様な表現を単一の識別子やコンポーネントに解決する作業が含まれます。公開文献では、タンパク質や化学構造の表現が何百通りも存在することが珍しくありません。注意を払わなければ、一見すると独立した多数の観測結果のように見えても、実際には同じエンティティであるために一つにまとめられるべきものを見落としてしまう可能性があります。私たちのプロセスでは、こうした異なるエンティティを一つのクラスターに統合します。
オール：文献におけるエンティティの曖昧さ解消は、モデルの精度を確保する上で鍵となります。例えば生物学において、タンパク質はさまざまな名称で呼ばれることがあり、すべての名称や形式を考慮しなければ、研究者は膨大なデータを見落としてしまう可能性があります。化学分野でも同様の課題が存在しますが、私たちは化学データの取り扱いにおける長年の歴史を通じて培った専門知識を活かし、生物学的エンティティの曖昧さを高精度で解消することに成功しています。
重要なのはエンティティを正しく識別することだけではありません。実験の背景を正確に捉え、単位や使用された手法を含む実際の測定値が効果的に調和されていることを保証することも重要です。
私たちは、こうした基盤となるオーソリティの作成に多大な労力を費やしています。例えば、文献でタンパク質が言及される際、種や修飾によってさまざまな名称や識別子が使われることがあります。私たちのアプローチでは、これらすべてのバリエーションをシステム内で単一の一貫した識別子のもとに集約します。これにより、創薬に不可欠な予測精度の高さを維持することが可能になります。
アダム：私たちのプロセスのもう一つの重要な側面は、情報の正規化です。これは完全に自動化されたタスクではなく、人間が深く関与しています。例えば、データをインデックス化する際、専門の科学者が文献内の観測結果を見て、それが数値的な観測なのか、活性なのか、あるいは別のものなのかを判断します。その後、このデータを標準的な単位セットに照合します。これは非常に細部にわたる緻密なプロセスであり、すべてのデータが正確であり、コンテンツ全体と整合性が取れていることを保証します。
この厳格なデータ管理アプローチこそが、CASを他社と一線を画すものにしています。私たちはこの複雑さに対処するためのインフラ全体を構築しており、このインフラこそが、私たちの予測モデルを極めて効果的なものにしているのです。
CAS：その厳格なデータ取り扱いは、CASならではのものですね。それがどのように創薬研究者の利益につながるのでしょうか？
オール：私たちのモデルは、私たちが深く信頼するデータの基盤の上に構築されており、その信頼性が直接、より正確な予測につながっています。当初、私たちは公開データを用いてモデルのテストを開始しました。その後、CASがキュレーションしたコンテンツに移行した際、予測精度が飛躍的に向上しました。また、生物種に特化したり、特定の作用機序に焦点を当てたりといった、より粒度の高いモデルを作成できることも発見しました。これは、データの正確性を保証するだけでなく、そのデータが得られた背景（コンテキスト）までを捉えているからです。
私たちはCAS BioFinderにおいて、インフォマティクス主導型のモデルを採用しています。データ全体にわたるパターンを分析するため、規模（スケール）が極めて重要になります。データが多ければ多いほど、モデルのパフォーマンスは向上します。私たちは「適切な分子、適切な標的、適切な測定値」という「トリプル」から出発し、そこから構築を進めます。これらのトリプルの品質に徹底的にこだわっているため、私たちのモデルは本質的に信頼性が高いのです。
Adam: CAS BioFinderは、それぞれ独自のメソドロジーを持つ5つの予測モデルを組み合わせて使用しています。構造ベースのモデルで化学データを最大限に活用するものもあれば、データの異なる特性に焦点を当てるモデルもあります。アンサンブルアプローチを採用し、各モデルが独自の視点から予測を行うことで、それらを統合してコンセンサス（合意）を導き出します。このコンセンサスは、単一のモデルでは達成できない高い信頼性を予測にもたらすことがよくあります。
例えば、リガンドとターゲットの活性予測は、CAS BioFinderの中核をなす機能です。新規化合物であれ既存のデータベース内の化合物であれ、実験データが明示的に存在しない場合でも、リガンドがターゲットと相互作用する可能性を予測できます。この機能は、新化合物の潜在的な活性を理解しようとする創薬化学者にとって非常に価値のあるものです。
さらに、代謝物プロファイル、つまり化合物が体内でどのように処理されるかを予測するモデルも備えています。創薬候補化合物の代謝経路を理解することは、安全性と有効性を評価する上で不可欠です。これらの予測は実験的に特定された代謝物に基づいて構築されているため、特に信頼性が高いものとなっています。
Orr: 私たちは、クライアントが自社の独自データを当社のデータコレクションで補強できるようにする取り組みも進めています。多くの製薬企業には、長年蓄積してきた独自の化学データがあります。当社のデータを追加することで、彼らは自社のニーズに特化した予測モデルを作成できます。これは、彼らが持つ専門知識を活かしつつ、CASデータの広範さと深さの恩恵も受けられる強力な機能です。
CAS: これほど膨大なデータの管理には複雑さが伴いますが、モデル開発において直面した最大の課題は何でしょうか？
Adam: 先ほど触れたオーソリティ・コンストラクト（信頼性の高い構造データ）の作成は、多大な人的介入を必要とする骨の折れるプロセスです。特に複雑な化学・生物学的情報を扱う場合、完全に自動化することはできません。このプロセスは、すべてが正確であることを保証するために必要な人的投資を考慮すると、非常に困難なものとなります。
もう一つの大きな課題は、文献におけるデータの提示方法のばらつきです。例えば特許では、データが表や補足情報の中に埋もれていたり、文書全体に散らばっていたりすることがあります。機械だけでこれらすべての断片を正しく組み立てることはできません。人間によるキュレーションが介入し、データが正確に抽出され正規化されていることを確認する必要があります。これは一度限りの作業ではなく、細部への絶え間ない注意を要する継続的な取り組みです。
Orr: この複雑さを示す最近の経験談をお話ししましょう。1980年代後半に承認された既知の薬物に関する測定データに遭遇した時のことです。そのデータは何年も前の論文を参照していましたが、薬の承認よりもずっと前にその構造が言及されていたことに驚きました。詳しく調べてみると、その出版物には複数の構造が掲載されていましたが、どれもその薬物と完全に一致するものはありませんでした。さまざまな置換基に言及しているテキストを精査して初めて、正しい構造を見つけることができました。このレベルの複雑さは現在の機械では処理しきれないものであり、データ管理プロセスにおける人間の専門知識の重要性を浮き彫りにしています。
私たちは、こうした複雑なケースを頻繁に扱うため、自分たちのことを「エッジケース・マシン」を作ったと冗談めかして呼んでいます。こうしたエッジケースはデータ全体から見ればわずかな割合かもしれませんが、モデルの精度には非常に大きな影響を与えます。これらのケースを正しく処理することは、予測モデル全体の成功にとって極めて重要です。
CAS: 出版物やデータが絶えず生まれる中で、CASはどのようにしてモデルの最新性を維持しているのでしょうか？
Adam: 当初、モデルの構築時には、新しいデータを取り込む際にまとめて更新を行っていました。現在では、モデルの再学習をより頻繁に行っており、場合によっては2週間ごとに行うこともあります。これにより、ユーザーは常に最新の予測結果を利用できます。私たちは新しいデータを統合するためのパイプラインを確立しており、その効率は向上し続けています。
Orr: 私たちは、新しいデータが出版されてから数週間以内にモデルへ統合することを目指しています。以前は、データ環境に大きな変化があった時、例えば新しいターゲットに対して信頼性の高い予測モデルを構築するのに十分なデータが蓄積された時などにモデルを学習させていました。データモデリングと精度に対する期待は急速に変化しており、創薬科学者のニーズに応えるため、今後もモデルの監視と頻繁な再学習を継続していきます。
CAS: CAS BioFinderや予測モデルに関して、今後特に期待していることはありますか？
Adam: 当社のデータとソリューションは、文字通り日々進化しています。2024年10月現在、私たちはタンパク質ベースの治療薬やPROTACs（タンパク質分解誘導剤）など、より高度な治療モダリティを予測フレームワークに組み込む方法など、いくつかの分野を積極的に模索しています。これらの分野はまだ発展途上であり、モデルが達成できる限界を押し広げる可能性に期待を寄せています。これには、低分子とは異なるモデリングアプローチを必要とする抗体薬物複合体（ADC）なども含まれます。また、業界がより複雑な治療モダリティへと移行する中で重要性を増している、毒性予測にも注目しています。
Orr: もう一つのエキサイティングな分野は、予測モデリングへのナレッジグラフの活用です。パスウェイ情報やバイオマーカーなど、提供する生物学的コンテキストを拡張することで、これらの関係性を活用し、より洗練されたモデルを作成できます。これにより、新しい薬物とターゲットの相互作用を予測したり、疾患の新規バイオマーカーを特定したりできる可能性があります。また、これらのナレッジグラフを構築するためのさまざまな手法を実験しており、それによってさらに強力な予測機能を提供できるようになるでしょう。
CAS: 創薬における貴社の予測モデリングへのアプローチがこれほどユニークな理由は何でしょうか？
Orr: CASが真に際立っている点の一つは、透明性と柔軟性へのこだわりです。ユーザーによって計算手法の好みが異なることを理解しているため、CAS BioFinder Discovery Platformを単なる一つのアプリケーションとして設計していません。ユーザーは当社のコーパスからデータをダウンロードし、自社のデータと組み合わせて、好みの手法で使用することができます。この柔軟性は、クライアントが当社のコンテンツと機能を最大限に活用するために不可欠です。
Adam: CAS BioFinderのすべての観測データには文献上の根拠が関連付けられており、ユーザーはデータを元のソースまで遡ることができます。この透明性は、ユーザーとの信頼関係を築く上で不可欠です。私たちは単にモデルを盲目的に信頼するよう求めているのではなく、ユーザー自身がデータを確認するためのツールを提供しています。このレベルの透明性と厳密さが、CASを創薬予測モデリングの課題に取り組む上で最適な組織にしているのです。
CAS: 最後に、もし魔法の杖を使って現在のデータ管理やモデル構築のあり方を変えられるとしたら、何を変えますか？
Orr: 出版される文献には、ポジティブな結果に偏る傾向があることを私たちは知っています。しかし、ターゲットに対して活性を示さない分子などのネガティブデータも、正確なモデルを構築するためには同様に価値があります。より多くのネガティブデータにアクセスできれば、当社の機械学習手法は大幅に向上するでしょう。しかし、これは業界において依然として大きな課題です。学術界や産業界がこうしたデータを公開することを奨励する動きがもっとあれば素晴らしいと思います。
アダム：AIや機械学習は創薬における最も困難な課題を解決する特効薬のように見なされがちですが、抜本的な変革なしにそれが実現する可能性は極めて低いでしょう。強固なデータ基盤の上に構築されていない技術は、繰り返し失敗に終わります。私たちがこの点を繰り返し強調してきたのは、それが極めて重要だからです。最も重要なこと、つまりデータそのものに注力してください。
業界でのこれまでの経験を振り返ると、基礎となるデータ構造やナレッジマネジメントの重要性にもっと重点が置かれていればよかったと感じます。今日、データが実験や予測を成功させるための基盤であることは広く認識されていますが、多くの組織では依然としてこの分野への投資が十分ではありません。課題であることは理解していても、それを正しく構築するためにどれほどの労力とリソースが必要かを完全には把握できていないのです。CASはこうした複雑な課題に対処するために設計されており、私たちはその投資がもたらす恩恵を目の当たりにしてきました。
