No cenário atual de rápida evolução da descoberta de medicamentos, os modelos preditivos tornaram-se ferramentas essenciais para acelerar fluxos de trabalho ao simular e prever atividades biológicas, interações entre medicamentos e alvos, e muito mais. A utilidade desses modelos depende fortemente da qualidade e da gestão dos dados sobre os quais são construídos.
Na vanguarda desta revolução tecnológica está a CAS, cuja plataforma CAS BioFinder Discovery Platform™ é impulsionada por modelos preditivos avançados. Para entender como a precisão desses modelos gera insights reais para cientistas da área, conversamos com Adam Sanford, Diretor da Divisão de Ciências da Vida, e Orr Ravitz, Gerente de Produto Sênior do CAS BioFinder™, para explorar as rigorosas estratégias de gestão de dados que tornam a CAS líder no setor.
CAS: Para começar, vocês poderiam falar sobre a abordagem da CAS para integração, normalização e harmonização de dados ao construir seus modelos preditivos?
Adam: Temos algumas filosofias centrais em relação à gestão de dados. A primeira é a abrangência. Nosso objetivo é capturar o maior número possível de fontes relevantes, lançando uma rede ampla para garantir que nossos modelos sejam construídos sobre uma base robusta de dados diversos. Mas não se trata apenas de coletar dados; trata-se de garantir que esses dados sejam utilizáveis. É aqui que entra nosso processo de curadoria e reconciliação humana. Embora esse processo possa parecer mundano ou excessivo, acreditamos que é vital para construir modelos que alcancem um grau de precisão inalcançável apenas por meio de extração orientada por IA.
Ao incorporar dados, focamos em três áreas principais. Primeiro, garantimos que, se for um tipo específico de entidade — como uma pequena molécula, uma proteína ou uma via metabólica —, nós as reconciliamos com nossas estruturas de autoridade. Isso envolve resolver as muitas expressões diferentes de uma entidade em um identificador ou componente singular. Na literatura publicada, é comum ver centenas de representações diferentes de uma proteína ou estrutura química. Se você não tiver cuidado, pode acabar com o que parecem ser muitas observações independentes diferentes, mas que na verdade podem ser agrupadas por serem a mesma entidade. Nosso processo reconcilia essas diferentes entidades em um único grupo.
Orr: A desambiguação de entidades na literatura é fundamental para garantirmos a precisão do modelo. Por exemplo, na biologia, uma proteína pode ser referida de várias maneiras, e essas variações podem fazer com que pesquisadores percam grandes segmentos de dados se todos os nomes e formas não forem contabilizados. Desafios semelhantes existem na química, onde temos experiência especializada. Conseguimos aproveitar o conhecimento adquirido ao longo de nossa longa história no manuseio de dados químicos para desambiguar entidades biológicas com alta precisão.
Não se trata apenas de identificar entidades corretamente, mas também de capturar o contexto experimental de forma precisa e garantir que as medições reais, incluindo unidades ou métodos utilizados, sejam harmonizadas de maneira eficaz.
Dedicamos muita energia à criação dessas autoridades subjacentes. Por exemplo, quando uma proteína é referenciada na literatura, ela pode aparecer sob vários nomes ou identificadores, dependendo da espécie ou das modificações. Nossa abordagem garante que todas essas variações sejam capturadas sob um identificador único e consistente dentro do nosso sistema. Isso nos permite manter um alto nível de precisão em nossas previsões, o que é crucial para a descoberta de medicamentos.
Adam: Outro aspecto crítico do nosso processo é a normalização das informações. Esta não é uma tarefa totalmente automatizada — humanos estão profundamente envolvidos neste processo. Por exemplo, ao indexarmos dados, um cientista real analisa uma observação feita na literatura e determina se é uma observação numérica, uma atividade ou algo diferente. Em seguida, eles reconciliam esses dados com um conjunto padrão de unidades. Este é um processo meticuloso que envolve muitos detalhes, garantindo que cada dado seja preciso e consistente com o restante do nosso conteúdo.
Essa abordagem rigorosa à gestão de dados é o que diferencia a CAS de outras no setor. Construímos toda uma infraestrutura para lidar com essa complexidade, e é essa infraestrutura que permite que nossos modelos preditivos sejam tão eficazes.
CAS: Essa abordagem rigorosa ao manuseio de dados deve ser exclusiva da CAS. Como ela ajuda seus modelos a beneficiar os pesquisadores de descoberta de medicamentos?
Orr: Nossos modelos são construídos sobre uma base de dados na qual confiamos profundamente, e essa confiança se traduz diretamente em previsões mais precisas. Começamos testando nossos modelos com dados disponíveis publicamente. Quando migramos para o conteúdo curado pela CAS, observamos um salto significativo na precisão de nossas previsões. Também descobrimos que poderíamos criar modelos mais granulares, específicos para organismos e focados em modos de ação determinados. Isso ocorre porque não apenas garantimos que os dados sejam precisos, mas também capturamos o contexto em que foram obtidos.
Empregamos modelos baseados em informática no CAS BioFinder. Analisamos padrões em todos os dados, e é por isso que a escala é extremamente importante. Quanto mais dados temos, melhor nossos modelos podem performar. Começamos com um "triplo" — a molécula certa, o alvo certo e a medição certa — e construímos a partir daí. Como somos diligentes com a qualidade desses triplos, nossos modelos são inerentemente mais confiáveis.
Adam: O CAS BioFinder utiliza um conjunto de cinco modelos preditivos diferentes, cada um com sua própria metodologia. Alguns modelos são altamente baseados em estrutura e aproveitam nossos dados químicos de forma excepcional, enquanto outros podem focar em características de dados distintas. Ao utilizar uma abordagem de conjunto, na qual cada modelo faz previsões a partir de sua perspectiva única, podemos combinar essas previsões para criar um consenso. Esse consenso frequentemente oferece um nível de confiança nas previsões superior ao que qualquer modelo individual conseguiria alcançar sozinho.
Por exemplo, as previsões de atividade ligante-alvo estão no centro do que o CAS BioFinder faz. Seja um composto novo ou algo que já consta em nossa base de dados, nossos modelos podem prever a probabilidade de um ligante interagir com um alvo, mesmo que não haja dados experimentais explícitos disponíveis. Essa capacidade é extremamente valiosa para químicos medicinais que buscam entender a atividade potencial de novos compostos.
Além disso, temos modelos que preveem perfis de metabólitos — como o corpo provavelmente processará um composto. Entender as vias metabólicas de um candidato a fármaco é crucial para avaliar sua segurança e eficácia. Essas previsões são baseadas em metabólitos identificados experimentalmente, o que as torna particularmente confiáveis.
Orr: Também estamos trabalhando para permitir que nossos clientes aumentem seus próprios dados proprietários com nossa coleção de dados. Muitas empresas farmacêuticas possuem um vasto histórico de dados químicos desenvolvidos internamente. Com a adição de nossos dados, elas podem criar modelos preditivos altamente específicos para suas necessidades. Essa é uma capacidade poderosa que lhes permite aproveitar sua experiência enquanto se beneficiam da amplitude e profundidade dos dados do CAS.
CAS: Dada a complexidade de gerenciar uma quantidade tão vasta de dados, quais são alguns dos maiores desafios que vocês enfrentaram no desenvolvimento desses modelos?
Adam: Criar as estruturas de autoridade que mencionei anteriormente é um processo minucioso que exige muita intervenção humana. Não é algo que possa ser totalmente automatizado, especialmente ao lidar com informações químicas e biológicas complexas. Esse processo pode ser extremamente desafiador, principalmente ao considerar o investimento humano necessário para garantir que tudo esteja correto.
Outro desafio significativo é a variabilidade na forma como os dados são apresentados na literatura. Por exemplo, em patentes, os dados podem estar ocultos em tabelas, informações suplementares ou espalhados por todo o documento. Uma máquina, sozinha, não consegue reunir todas essas peças corretamente. Curadores humanos precisam intervir para garantir que os dados sejam extraídos e normalizados com precisão. Esta não é apenas uma tarefa única — é um esforço contínuo que exige atenção constante aos detalhes.
Orr: Posso dar um exemplo de uma experiência recente que ilustra essa complexidade. Encontrei uma medição para um medicamento conhecido, aprovado no final da década de 1980. Os dados referiam-se a um artigo de anos antes, e fiquei surpreso ao ver essa estrutura mencionada tão cedo, antes da aprovação do medicamento. Ao analisar mais de perto, percebi que a publicação continha várias estruturas, mas nenhuma parecia exatamente com o medicamento em questão. Só quando examinei o texto referente a várias substituições é que encontrei a estrutura correta. Esse nível de complexidade está além do que as máquinas atuais conseguem lidar, e isso ressalta a importância da experiência humana em nossos processos de gestão de dados.
Brincamos dizendo que construímos uma "máquina de casos extremos" porque frequentemente lidamos com esses tipos de complexidades. Embora esses casos extremos possam representar uma porcentagem menor dos dados, eles podem ter um impacto desproporcional na precisão de nossos modelos. Garantir que esses casos sejam tratados corretamente é fundamental para o sucesso geral de nossos modelos preditivos.
CAS: Como publicações e dados surgem constantemente, como o CAS garante que esses modelos permaneçam atualizados?
Adam: Inicialmente, ao construir nossos modelos, nós os atualizávamos em grandes lotes à medida que incorporávamos novos dados. Agora, retreinamos nossos modelos com mais frequência, em alguns casos quinzenalmente. Isso garante que nossos usuários estejam sempre trabalhando com as previsões mais atuais. Estabelecemos pipelines para integrar novos dados, que continuam a se tornar mais eficientes.
Orr: Esperamos integrar novos dados aos nossos modelos poucas semanas após a publicação. Anteriormente, treinávamos modelos quando havia uma mudança significativa no cenário de dados — por exemplo, quando um novo alvo finalmente tinha dados suficientes para construir um modelo preditivo confiável. As expectativas em torno da modelagem de dados e da precisão têm mudado rapidamente, e continuaremos a monitorar e retreinar nossos modelos frequentemente para atender às necessidades dos cientistas de descoberta de fármacos.
CAS: Existe algo no horizonte para o CAS BioFinder e seus modelos preditivos que vocês estejam particularmente entusiasmados?
Adam: Nossos dados e soluções estão em constante evolução, literalmente todos os dias. Mas, em outubro de 2024, estamos explorando ativamente várias áreas, como formas de incorporar modalidades terapêuticas mais avançadas, como terapias baseadas em proteínas e PROTACs, em nossa estrutura preditiva. Essas áreas ainda estão em desenvolvimento, e estamos entusiasmados com o potencial de expandir os limites do que nossos modelos podem alcançar. Isso inclui áreas como conjugados anticorpo-fármaco, que exigem uma abordagem de modelagem diferente da de pequenas moléculas. Também estamos analisando previsões de toxicidade, que estão se tornando cada vez mais importantes à medida que a indústria avança para modalidades terapêuticas mais complexas.
Orr: Outra área empolgante é o uso de grafos de conhecimento para modelagem preditiva. Ao expandir o contexto biológico que fornecemos — como informações de vias ou biomarcadores — podemos aproveitar esses relacionamentos para criar modelos mais sofisticados. Isso poderia nos permitir prever novas interações fármaco-alvo ou identificar novos biomarcadores para doenças. Também estamos experimentando diferentes métodos para construir esses grafos de conhecimento, o que nos permitiria oferecer capacidades preditivas ainda mais poderosas.
CAS: O que torna sua abordagem de modelagem preditiva na descoberta de fármacos tão única?
Orr: Uma das coisas que realmente diferencia o CAS é nosso compromisso com a transparência e a flexibilidade. Entendemos que nossos usuários podem ter preferências diferentes em relação aos métodos computacionais, por isso projetamos a Plataforma de Descoberta CAS BioFinder não apenas como um aplicativo único. Os usuários podem baixar dados de nosso corpus, combiná-los com seus próprios dados e usá-los com seus métodos preferidos. Essa flexibilidade é crucial para permitir que nossos clientes obtenham o máximo de nosso conteúdo e capacidades.
Adam: Cada observação no CAS BioFinder está associada à procedência na literatura, o que significa que os usuários podem rastrear os dados até sua fonte original. Essa transparência é essencial para construir confiança com nossos usuários. Não estamos apenas pedindo que confiem cegamente em nossos modelos — estamos fornecendo as ferramentas para que eles mesmos verifiquem os dados. Esse nível de transparência e rigor torna o CAS a melhor organização para enfrentar os desafios da modelagem preditiva para a descoberta de fármacos.
CAS: Por último, se você tivesse uma varinha mágica para mudar qualquer coisa sobre o estado atual da gestão de dados e da construção de modelos, o que você mudaria?
Orr: Sabemos que existe um viés na literatura publicada em direção a resultados positivos. Mas dados negativos — como moléculas inativas contra um alvo — são tão valiosos quanto para a construção de modelos precisos. Nossos métodos de aprendizado de máquina se beneficiariam significativamente se tivéssemos acesso a mais dados negativos. No entanto, este continua sendo um desafio significativo na indústria. Seria ótimo se houvesse mais incentivos para que a academia e a indústria publicassem esses dados.
Adam: Muitos veem a IA e o aprendizado de máquina como uma solução mágica para os problemas mais complexos da descoberta de medicamentos, mas isso é muito improvável sem mudanças substanciais. Repetidamente, essas tecnologias falham quando não são construídas sobre uma base de dados sólida. Temos reforçado este ponto por ser fundamental: concentre sua energia onde ela é mais importante, nos próprios dados.
Refletindo sobre minha experiência no setor, gostaria que houvesse uma ênfase maior na importância da estrutura de dados subjacente e da gestão do conhecimento. Hoje, é amplamente reconhecido que os dados são a base para experimentos e previsões bem-sucedidos, mas muitas organizações ainda não investem totalmente nessa área. Elas reconhecem o problema, mas nem sempre compreendem quanto esforço e recursos são necessários para resolvê-lo. Na CAS, fomos projetados para lidar com essa complexidade e vimos os benefícios desse investimento.
