在当今快速发展的药物研发领域，预测模型已成为加速工作流程的重要工具，能够模拟和预测生物活性、药物-靶点相互作用等诸多方面。这些模型的效用在很大程度上取决于其构建所依赖的数据质量和管理水平。
CAS 处于这场技术革命的前沿，其 CAS BioFinder Discovery Platform™ 由先进的预测模型提供支持。为了了解这些模型的准确性如何为药物研发科学家带来真正的洞察，我们采访了生命科学部总监 Adam Sanford 和 CAS BioFinder™ 高级产品经理 Orr Ravitz，深入探讨了使 CAS 成为行业领导者的严谨数据管理策略。
CAS：首先，能否谈谈 CAS 在构建预测模型时，针对数据集成、标准化和协调所采取的方法？
Adam：我们在数据管理方面有几项核心理念。首先是全面性。我们旨在捕获尽可能多的相关来源，通过广泛搜集确保我们的模型建立在多样化数据的坚实基础之上。但这不仅仅是收集数据，更重要的是确保数据可用。这就是我们进行人工审编和核对流程的意义所在。虽然这个过程看起来枯燥或繁琐，但我们认为，对于构建出仅靠人工智能提取无法达到的高精度模型而言，这是至关重要的。
在引入数据时，我们专注于三个关键领域。首先，我们确保如果它是某种特定的实体——例如小分子、蛋白质或通路——我们会将其与我们的权威结构进行核对。这涉及将实体的多种不同表达方式解析为单一的标识符或组件。在已发表的文献中，蛋白质或化学结构的数百种不同表示形式很常见。如果不加注意，你可能会得到许多看似独立的观察结果，但实际上它们可能属于同一个实体，应该被归为一类。我们的流程将这些不同的实体核对并整合为一个集群。
Orr：文献中实体的消歧对于确保模型准确性至关重要。例如，在生物学中，蛋白质的称呼方式多种多样，如果不能涵盖所有名称和形式，研究人员可能会遗漏大量数据。化学领域也存在类似的挑战，而我们拥有该领域的专业知识。我们能够利用在处理化学数据方面积累的长期经验，以高精度对生物实体进行消歧。
这不仅在于正确识别实体，还在于正确捕获实验背景，并确保包括单位或所用方法在内的实际测量结果得到有效协调。
我们投入了大量精力来创建这些底层权威数据。例如，当文献中引用某种蛋白质时，根据物种或修饰的不同，它可能有各种名称或标识符。我们的方法确保所有这些变体在我们的系统中都被归纳在一个统一、一致的标识符下。这使我们能够保持预测的高精度，这对药物研发至关重要。
Adam：我们流程的另一个关键方面是信息标准化。这不是一项完全自动化的任务——人类深度参与了这一过程。例如，当我们索引数据时，真正的科学家会查看文献中的观察结果，并确定它是数值观察、活性还是其他内容。然后，他们会将这些数据核对为标准单位集。这是一个细致入微的过程，涉及大量细节，确保每一条数据都准确且与我们其余的内容保持一致。
这种严谨的数据管理方法正是 CAS 在该领域脱颖而出的原因。我们构建了整个基础设施来处理这种复杂性，正是这种基础设施使我们的预测模型如此有效。
CAS：这种严谨的数据处理方法一定是 CAS 所独有的。它如何帮助你们的模型造福药物研发研究人员？
Orr：我们的模型建立在我们深受信赖的数据基础之上，这种信心直接转化为更准确的预测。我们最初使用公开数据测试模型。当我们转向 CAS 审编的内容时，我们发现预测准确性有了显著提升。我们还发现，我们可以创建更细致的模型，这些模型可以针对特定生物体并专注于特定的作用模式。这是因为我们不仅确保数据准确，还捕获了获取数据时的背景信息。
我们在 CAS BioFinder 中采用了信息学驱动的模型。我们观察数据中的模式，这就是为什么规模至关重要。我们拥有的数据越多，模型的表现就越好。我们从“三元组”——正确的分子、正确的靶点和正确的测量方法——开始，并在此基础上进行构建。由于我们对这些三元组的质量一丝不苟，我们的模型本质上更加可靠。
Adam：CAS BioFinder 使用由五种不同预测模型组成的集群，每种模型都有其独特的方法论。有些模型非常依赖结构，能极其出色地利用我们的化学数据；而另一些模型则可能侧重于不同的数据特征。通过采用集成方法，让每个模型从其独特的视角进行预测，我们可以将这些预测结果结合起来，形成共识。这种共识通常比任何单一模型所能达到的预测置信度更高。
例如，配体与靶点的活性预测是 CAS BioFinder 的核心功能。无论是新化合物还是我们现有数据库中的内容，我们的模型都能预测配体与靶点相互作用的可能性，即使在没有明确实验数据的情况下也是如此。对于试图了解新化合物潜在活性的药物化学家来说，这种能力极具价值。
此外，我们还有预测代谢谱的模型，即预测人体处理化合物的方式。了解候选药物的代谢途径对于评估其安全性和有效性至关重要。这些预测建立在经实验鉴定的代谢物基础之上，因此具有极高的可靠性。
Orr：我们也在努力让客户能够利用我们的数据集合来增强他们自己的专有数据。许多制药公司都有深厚的内部化学数据积累。通过整合我们的数据，他们可以创建出高度符合自身需求的预测模型。这是一种强大的能力，使他们既能发挥自身专业优势，又能从 CAS 数据的广度和深度中获益。
CAS：鉴于管理如此庞大数据量的复杂性，您在开发这些模型时面临的最大挑战是什么？
Adam：创建我之前提到的权威结构是一个需要大量人工干预的艰苦过程。这并非完全可以自动化，尤其是在处理复杂的化学和生物信息时。这个过程可能极具挑战性，特别是考虑到确保一切准确无误所需投入的人力成本。
另一个重大挑战是文献中数据呈现方式的多样性。例如，在专利中，数据可能隐藏在表格、补充信息中，或散布在整个文档中。仅靠机器无法正确地将这些碎片拼凑在一起。人工审编人员必须介入，以确保数据被准确提取和标准化。这不仅仅是一次性的任务，而是一项需要时刻关注细节的持续性工作。
Orr：我可以分享一个最近的经历，它很好地说明了这种复杂性。我曾遇到过一种 20 世纪 80 年代末获批的已知药物的测量数据。该数据引用了一篇更早期的论文，我很惊讶地发现这种结构在药物获批前很久就被提及了。当我仔细查看时，发现该出版物包含几种结构，但没有一种看起来与该药物完全一致。直到我仔细研读了提及各种取代基的文本后，才找到了正确的结构。这种复杂程度超出了当前机器的处理能力，也凸显了人工专业知识在我们数据管理流程中的重要性。
我们开玩笑说我们构建了一台“边缘案例机器”，因为我们经常处理这类复杂情况。虽然这些边缘案例在数据中所占比例较小，但它们对模型准确性的影响却可能非常巨大。确保正确处理这些案例对于我们预测模型的整体成功至关重要。
CAS：随着出版物和数据的不断涌现，CAS 如何确保这些模型保持最新状态？
Adam：最初构建模型时，我们是在整合新数据后进行大批量更新。现在，我们更频繁地对模型进行再训练，在某些情况下甚至每两周一次。这确保了我们的用户始终能够使用最新的预测结果。我们已经建立了整合新数据的流水线，并且这些流水线的效率还在不断提高。
Orr：我们期望在数据发布后的几周内将其整合到我们的模型中。过去，我们是在数据环境发生重大变化时（例如当某个新靶点积累了足够的数据以构建可靠的预测模型时）才对模型进行训练。围绕数据建模和准确性的期望正在迅速转变，我们将继续监测并频繁地重新训练我们的模型，以满足药物发现科学家的需求。
CAS：对于 CAS BioFinder 和您的预测模型，未来有什么让您特别期待的发展吗？
Adam：我们的数据和解决方案每天都在不断演进。截至 2024 年 10 月，我们正在积极探索多个领域，例如如何将更先进的治疗模式（如蛋白质疗法和 PROTACs）纳入我们的预测框架。这些领域尚处于发展阶段，我们对突破模型能力边界的潜力感到兴奋。这包括抗体偶联药物等领域，它们需要与小分子不同的建模方法。我们也在研究毒性预测，随着行业向更复杂的治疗模式转型，这一点正变得越来越重要。
Orr：另一个令人兴奋的领域是知识图谱在预测建模中的应用。通过扩展我们提供的生物学背景（如通路信息或生物标志物），我们可以利用这些关系来创建更复杂的模型。这可能使我们能够预测新的药物-靶点相互作用或识别疾病的新型生物标志物。我们也在尝试构建这些知识图谱的不同方法，这将使我们能够提供更强大的预测能力。
CAS：是什么让你们在药物发现预测建模方面的方法如此独特？
Orr：真正让 CAS 脱颖而出的因素之一是我们对透明度和灵活性的承诺。我们了解用户在计算方法上可能有不同的偏好，因此我们将 CAS BioFinder 发现平台设计为不仅仅是一个单一的应用程序。用户可以从我们的语料库中下载数据，将其与自己的数据相结合，并使用他们偏好的方法进行处理。这种灵活性对于确保客户充分利用我们的内容和能力至关重要。
Adam：CAS BioFinder 中的每一项观察结果都与文献中的出处相关联，这意味着用户可以将数据追溯到其原始来源。这种透明度对于建立用户信任至关重要。我们不是要求用户盲目信任我们的模型，而是为他们提供了自行验证数据的工具。这种透明度和严谨性使 CAS 成为应对药物发现预测建模挑战的最佳机构。
CAS：最后，如果您拥有一根魔杖可以改变当前数据管理和模型构建状态中的任何事物，您会改变什么？
Orr：我们知道已发表的文献中存在偏向积极结果的倾向。但负面数据（例如针对靶点无活性的分子）对于构建准确的模型同样具有价值。如果我们能获得更多的负面数据，我们的机器学习方法将受益匪浅。然而，这仍然是行业内的一个重大挑战。如果学术界和工业界能有更多的激励措施来发表这些数据，那将是非常棒的。
Adam：许多人似乎将人工智能和机器学习视为解决药物研发中最棘手问题的“灵丹妙药”，但若不进行实质性变革，这种想法很难实现。这些技术若缺乏坚实的数据基础，往往会屡屡碰壁。我们反复强调这一点，是因为它至关重要：请将精力集中在最关键的地方，即数据本身。
回顾我在业界的过往经历，我曾希望当时能更重视底层数据结构和知识管理的重要性。如今，数据是成功进行实验和预测的基础已成为共识，但许多机构仍未在该领域进行充分投入。他们意识到这是一个问题，却往往低估了将其解决所需投入的精力和资源。在 CAS，我们旨在应对这种复杂性，并已从中获益良多。
