在当今快速发展的药物研究领域，预测模型已成为加速工作流程的重要工具，能够模拟和预测生物活性、药物-靶点相互作用等。这些模型的效用在很大程度上取决于其构建所依据的 数据的质量和管理。
CAS 处于这场技术革命的前沿，其 CAS BioFinder Discovery Platform™ 由先进的预测模型提供支持。为了了解这些模型的准确性如何为药物研究科学家带来真正的见解，我们采访了生命科学部总监 Adam Sanford 和 CAS BioFinder™ 高级产品经理 Orr Ravitz，深入探讨了使 CAS 成为该领域领导者的严谨数据管理策略。
CAS：首先，能否谈谈 CAS 在构建预测模型时，针对数据整合、标准化和协调所采取的方法？
Adam：我们在数据管理方面有几项核心理念。首先是全面性。 我们旨在尽可能多地获取相关来源，通过广泛搜集确保我们的模型建立在稳健且多样化的数据基础之上。但这不仅仅是收集数据，更重要的是确保数据可用。这就是我们的人工收录和核对流程发挥作用的地方。虽然这个过程看起来可能枯燥或繁琐，但我们认为，对于构建出仅靠人工智能提取无法达到的高精度模型而言，这是至关重要的。
在引入数据时，我们专注于三个关键领域。首先，我们确保如果是特定类型的实体——例如小分子、蛋白质或通路——我们会将其与我们的 权威结构进行核对。这涉及将实体的多种不同表达方式解析为单一的标识符或组件。在已发表的文献中，蛋白质或化学结构的数百种不同表述方式很常见。如果不加注意，最终可能会得到看似许多不同的独立观察结果，但实际上它们可以归为一类，因为它们是同一个实体。我们的流程将这些不同的实体核对并整合为一个集群。
Orr：文献中实体的消歧对于确保模型准确性至关重要。 例如，在生物学中，一种蛋白质可以有多种称呼，如果不能考虑到所有的名称和形式，这些差异可能会导致研究人员遗漏大量数据段。在化学领域也存在类似的挑战，而我们拥有这方面的专业知识。我们能够利用在长期处理化学数据过程中积累的专业知识，以高精度对生物实体进行消歧。
这不仅在于正确识别实体，还在于正确捕捉实验背景，并确保包括单位或所用方法在内的实际测量结果得到有效协调。
我们投入了大量精力来创建这些底层权威数据。例如，当文献中引用某种蛋白质时，根据物种或修饰的不同，它可能有各种名称或标识符。我们的方法确保所有这些变体在我们的系统中都被归纳在一个统一、一致的标识符下。这使我们能够保持预测的高精度，这对药物研究至关重要。
Adam：我们流程的另一个关键方面是标准化信息。这不是一项完全自动化的任务——人类深度参与了这一过程。 例如，在索引数据时，真正的科学家会审视文献中的观察结果，并确定它是数值观察、生物活性还是其他内容。随后，他们会将这些数据统一为一套标准单位。这是一个极其细致的过程，涉及大量细节，旨在确保每一条数据都准确无误，并与我们其余的内容保持一致。
这种严谨的数据管理方法正是 CAS 在该领域脱颖而出的原因。我们构建了完整的基础设施来处理这种复杂性，正是这一基础设施使我们的预测模型能够如此高效。
CAS：这种严谨的数据处理方法一定是 CAS 所独有的。它如何帮助您的模型造福药物研究人员？
Orr：我们的模型建立在我们深受信赖的数据基础之上，这种信心直接转化为更准确的预测。 我们最初使用公开数据测试模型。当我们过渡到 CAS 收录的内容时，预测准确性有了显著提升。我们还发现，可以创建更细化的模型，使其针对特定生物体并专注于特定的作用模式。这是因为我们不仅确保数据准确，还捕捉了获取数据时的背景信息。
我们在 CAS BioFinder 中采用了信息学驱动的模型。我们观察数据中的模式，这就是规模至关重要的原因。我们拥有的数据越多，模型的表现就越好。我们从“三元组”——正确的分子、正确的靶点和正确的测量——开始，并在此基础上进行构建。由于我们对这些三元组的质量一丝不苟，我们的模型天生就更可靠。
Adam：CAS BioFinder 使用了五个不同预测模型的集群，每个模型都有其独特的方法论。 有些模型非常基于结构，能出色地利用我们的化学数据，而另一些模型可能侧重于不同的数据特征。通过采用集成方法，让每个模型从其独特的视角进行预测，我们可以将这些预测结合起来形成共识。这种共识通常比任何单一模型所能达到的预测置信度更高。
例如，配体-靶点活性预测是 CAS BioFinder 的核心。无论是新化合物还是我们现有数据库中的内容，我们的模型都能预测配体与靶点相互作用的可能性，即使在没有明确实验数据的情况下也是如此。对于试图了解新化合物潜在活性的药物化学家来说，这种能力极具价值。
此外，我们还有预测代谢谱的模型——即人体处理化合物的方式。了解候选药物的代谢途径对于评估其安全性和有效性至关重要。这些预测建立在实验鉴定的代谢物基础上，因此特别可靠。
Orr：我们也在努力让客户能够利用我们的数据合集来增强他们自己的专有数据。 许多制药公司拥有深厚的内部化学数据积累。通过添加我们的数据，他们可以创建高度符合其需求的预测模型。这是一种强大的能力，使他们既能利用自己的专业知识，又能受益于 CAS 数据的广度和深度。
CAS：考虑到管理如此庞大数据量的复杂性，您在开发这些模型时面临的最大挑战是什么？
Adam：创建我之前提到的权威结构是一个艰苦的过程，需要大量的人工干预。 这无法完全自动化，尤其是在处理复杂的化学和生物信息时。这个过程可能极具挑战性，特别是考虑到确保一切正确所需投入的人力成本。
另一个重大挑战是文献中数据呈现方式的多样性。例如，在专利中，数据可能隐藏在表格、补充信息中，或散布在整个文档中。仅靠机器无法正确组装所有这些片段。人工审校人员必须介入，以确保数据被准确提取和标准化。这不仅仅是一次性的任务，更是一项需要时刻关注细节的持续性工作。
Orr：我可以分享一个最近的轶事，它说明了这种复杂性。 我遇到了一个 20 世纪 80 年代末获批的已知药物的测量数据。该数据引用了一篇多年前的论文，我很惊讶地看到这种结构在药物获批前就提到了。当我仔细观察时，我意识到该出版物包含几种结构，但没有一种看起来完全像该药物。直到我检查了提及各种取代基的文本，我才找到了正确的结构。这种复杂程度超出了当前机器的处理能力，也凸显了人工专业知识在我们数据管理流程中的重要性。
我们开玩笑说我们构建了一台“边缘案例机器”，因为我们经常处理这类复杂情况。虽然这些边缘案例可能只占数据的一小部分，但它们对我们模型的准确性有着巨大的影响。确保正确处理这些案例对于我们预测模型的整体成功至关重要。
CAS：随着出版物和数据的不断涌现，CAS 如何确保这些模型保持最新？
Adam：最初在构建模型时，我们是在整合新数据后以大批量更新的方式进行更新的。 我们现在更频繁地对模型进行再训练，有时甚至每两周一次。这确保了我们的用户始终能够使用最新的预测结果。我们已经建立了整合新数据的流程，并且这些流程的效率在不断提高。
Orr：我们预计在数据发布后的几周内将其整合到我们的模型中。 过去，我们仅在数据布局发生重大变化时才训练模型——例如，当一个新的靶点终于有了足够的数据来构建可靠的预测模型时。围绕数据建模和准确性的期望正在迅速转变，我们将继续监控并频繁地重新训练我们的模型，以满足药物研究科学家的需求。
CAS：对于 CAS BioFinder 和您的预测模型，未来有什么让您特别期待的发展吗？
Adam：我们的数据和解决方案每天都在不断演进。 截至 2024 年 10 月，我们正在积极探索多个领域，例如如何将更先进的治疗模式（如蛋白质疗法和 PROTACs）纳入我们的预测框架。这些领域尚处于发展阶段，我们对突破模型能力边界的潜力感到兴奋。这包括抗体靶向药物等领域，它们需要与小分子不同的建模方法。我们也在研究毒性预测，随着工业界向更复杂的治疗模式发展，这一点正变得越来越重要。
Orr：另一个令人兴奋的领域是利用知识图谱进行预测建模。 通过扩展我们提供的生物学背景（如通路信息或生物标志物），我们可以利用这些关系来创建更复杂的模型。这可能使我们能够预测新的药物-靶点相互作用或识别疾病的新型生物标志物。我们也在尝试构建这些知识图谱的不同方法，这将使我们能够提供更强大的预测能力。
CAS：是什么让你们在药物研究中的预测建模方法如此独特？
Orr：真正让 CAS 脱颖而出的原因之一是我们对透明度和灵活性的承诺。 我们了解用户在计算方法上可能有不同的偏好，因此我们设计的 CAS BioFinder Discovery Platform 不仅仅是一个单一的应用程序。用户可以从我们的语料库中下载数据，将其与自己的数据相结合，并使用他们首选的方法进行处理。这种灵活性对于确保客户充分利用我们的内容和能力至关重要。
Adam：CAS BioFinder 中的每一项观察结果都与文献中的出处相关联，这意味着用户可以将数据追溯到其原始来源。 这种透明度对于与用户建立信任至关重要。我们不是要求他们盲目信任我们的模型，而是为他们提供了自行验证数据的工具。这种透明度和严谨性使 CAS 成为应对药物研究预测建模挑战的最佳机构。
CAS：最后，如果您拥有一根魔杖可以改变当前数据管理和模型构建的任何方面，您会改变什么？
Orr：我们知道已发表的文献中存在偏向于阳性结果的倾向。但阴性数据（例如针对靶点无活性的分子）对于构建准确的模型同样具有价值。 如果我们能获得更多的阴性数据，我们的机器学习方法将受益匪浅。然而，这仍然是工业界的一项重大挑战。如果学术界和工业界能有更多的激励措施来发布这些数据，那将是非常棒的。
Adam：似乎许多人将人工智能和机器学习视为解决最具挑战性的药物研究问题的灵丹妙药，但如果不进行实质性的改变，这几乎是不可能的。 这些技术在没有坚实数据基础的情况下屡屡失败。我们一直在重复这一点，因为它至关重要：将精力集中在最重要的地方，即数据本身。
回顾我在业界的过往经验，我希望当时能更加重视底层数据结构和知识管理的重要性。如今，人们普遍认识到数据是成功实验和预测的基础，但许多组织仍然没有在这一领域进行充分的投资。他们认识到了这是一个问题，但并不总是能理解要做好这一点需要投入多少精力和资源。在 CAS，我们旨在处理这种复杂性，并且我们已经看到了这种投资带来的益处。
