肥満は、今日私たちが直面している最も重大な公衆衛生上の課題の一つです。 世界保健機関（WHO）によると、2022年には世界人口の16%（約8億9,000万人）が肥満の状態にあり、そのうち1億6,000万人が小児または青年でした。これらの割合は2型糖尿病の増加の一因となっており、 推定 では世界人口の6%以上が罹患し、年間100万人近くが死亡しています。
GLP-1およびGIP受容体作動薬における製薬上のブレイクスルーは、現在、肥満と2型糖尿病を取り巻く状況を一変させています。オゼンピック、ウゴービ、マンジャロ、ビクトーザといったGLP-1およびGIP受容体作動薬ベースのさまざまな減量薬は、肥満に対する最新の大型治療薬であり、血糖値を下げることから2型糖尿病の治療薬としても使用されています。
研究者たちは、これらの薬剤が他の疾患にも適用できる可能性があることを発見しつつあります。 CAS Content CollectionTMTM（科学情報の最大規模の人間によるキュレーションリポジトリ）を調査することで、GLP-1およびGIP受容体作動薬に関連する研究や特許の全体的な増加だけでなく、これらの薬剤と2型糖尿病や肥満以外の疾患との併発関係を特定することができます。結果は有望ですが、臨床使用に向けては依然として多くのハードルが残されています。
GIPおよびGLP-1のメカニズムとは？
胃抑制ポリペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、食事摂取後にインスリン産生を刺激する腸管から分泌されるインクレチンホルモンです。作動薬は 模倣します 細胞受容体に結合することでGLP-1ホルモンを模倣し、天然ホルモンと同じ作用、すなわち血糖値を調節するためのインスリン分泌を引き起こします。
これらの作動薬には、血糖値を下げるなど、複数の効果があります。 グルコース インスリンの放出と血中グルカゴンの放出を誘発することによって作用します。また、胃の排出を遅らせ、満腹感をより長く持続させる効果もあります（図1を参照）。
GLP-1およびGIP受容体作動薬は、他にどのような疾患の治療に使用できますか？
GLP-1およびGIP受容体作動薬の使用は過去20年間で着実に増加しており、その主な要因は肥満や2型糖尿病に関連するものです。しかし、CAS コンテンツのコレクションを分析したところ、既存の文献において、これらの作動薬とさまざまな疾患との重要な共起関係が多数明らかになりました（図2を参照）。実際、現在GLP-1およびGIP受容体作動薬については200件以上の臨床試験が進行中であり、他の疾患の治療薬としての可能性に注目が集まっていることがうかがえます。
- 心血管疾患： GLP-1およびGIP受容体作動薬には、心臓保護効果や、脳卒中などの主要な心血管イベントを減少させる効果が認められています。研究では 指摘されています が、GLP-1受容体は心臓や血管系において低レベルで発現しており、GLP-1の機能が心血管系に直接的または間接的に影響を及ぼしている可能性があります。GLP-1受容体の活性化は、血糖値、血圧、炎症、体重を低下させることで、心血管疾患の罹患率を減少させる可能性があると考えられます。
- 神経変性疾患： パーキンソン病やアルツハイマー病などの疾患は、 パーキンソン病やアルツハイマー病 タンパク質のミスフォールディングや慢性炎症などの病理を伴います。研究では 発見されました GLP-1模倣薬は血液脳関門を通過し、脳内の酸化ストレスや慢性炎症反応の抑制など、神経保護作用を持つことが明らかになっています。一部の模倣薬では、動物モデルにおいてベータアミロイドプラークの減少も確認されています。
- 肝疾患： 非アルコール性脂肪肝疾患 は 西半球の成人の最大30%が罹患しており、GLP-1受容体作動薬は、脂肪酸酸化の促進、脂肪生成の抑制、肝グルコース代謝の改善において有望な結果を示しています。
- がん： 図2に示すように、GLP-1およびGIP受容体作動薬とがんの共起は近年、特に2023年に増加しています。これは、 研究 が、これらの薬剤が甲状腺がんおよび膵臓がんに及ぼす潜在的な影響を調査しているためです。現時点では、研究者はこれらの薬剤とがんの関連性を示す確固たる証拠を見出しておらず、またリスク増加を決定的に否定することもできていません。これらの潜在的な影響に関する研究が続くにつれ、文献における共起は今後も確認される可能性が高いでしょう。
市販されているGLP-1およびGIP受容体作動薬にはどのようなものがありますか？
GLP-1およびGIP受容体作動薬に関連するジャーナル論文数は依然として特許文献数を上回っていますが、近年、特許資料は大幅に増加しています（図3を参照）。特許対ジャーナルの比率は着実に上昇しており、これはGLP-1機能の有効性により、これらの薬剤の商業化が進んでいることを示しています。
数多くの薬剤が承認され、現在市場で利用可能です。その例を以下に挙げます。
- エキセナチド（ビデュリオン、バイエッタ）： エキセナチドは、GLP-1の作用を模倣するホルモンであるエキセンディン-4の合成版であり、インスリンの産生を刺激します。2型糖尿病の治療に使用されます。
- リキシセナチド（リキスミア [EU]、Adlyxin [米国]）： これらのアゴニストは2型糖尿病の治療薬として開発され、神経保護作用や炎症抑制効果があることが示されています。
- リラグルチド（ビクトーザ、サクセンダ）： これらの薬剤は、CAS コンテンツのコレクションの分析において、関連する文献数が最も多いものです（図4Aを参照）。リラグルチドはGLP-1受容体アゴニストであり、体重や血糖値の管理に加え、心血管疾患や脳卒中の患者に対しても有益であることが示されています。
- デュラグルチド（トルリシティ）： これは、インスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制することで、満腹感を促進し、胃排出を遅らせるGLP-1受容体アゴニストです。
- セマグルチド（オゼンピック、ウゴービ、リベルサス）： これらの薬剤は、減量目的でのFDA承認以来、高い需要があります。ウゴービは最近、 承認されました 心臓発作や脳卒中などの深刻な心血管疾患を予防するために。
- チルゼパチド（マンジャロ、ゼップバウンド）： これらの薬剤は、GLP-1受容体とGIP受容体の両方を標的とします。チルゼパチドはGLP-1を模倣することでインスリン分泌を増加させ、グルカゴン放出を減少させ、胃排出を遅らせます。また、GIP模倣薬として、インスリンを利用する身体の能力をさらに高め、満腹感を促進します。図4Bでは、近年このアゴニストが急激に成長していることがわかります。
図4では、これらの薬剤と様々な疾患との共起関係を確認できます。予想通り、糖尿病、減量、肥満との共起が最大となっています。また、心血管疾患や神経疾患との共起も見られ、これらのアゴニストがこれらの疾患の治療において可能性を秘めていることが裏付けられています。本分析におけるがんとの相関は、アゴニストと様々ながんとの潜在的な関連性に関する研究によるものと考えられますが、前述の通り、リスク増加を理解するにはさらなる研究が必要です。
GLP-1およびGIP受容体作動薬の将来はどのようなものでしょうか？
GLP-1およびGIP受容体作動薬は、肥満や2型糖尿病に苦しむ何百万人もの人々に希望をもたらしました。これらは体重管理や血糖値管理のための画期的な治療薬であり、神経変性疾患や肝疾患などの治療においてもさらなる利点をもたらす可能性があります。
しかし、これらの薬剤が広く臨床で使用されるようになってから日が浅いため、その潜在的な副作用のすべてを完全に理解しているわけではありません。これらの薬剤の利点はリスクを上回る必要があり、研究者はこれらの薬剤の長期的な影響について、まだ多くのことを学ぶ必要があります。
