エグゼクティブサマリー
- GLP-1およびGIP受容体作動薬は、肥満と2型糖尿病という世界で最も差し迫った公衆衛生上の課題に対する治療のあり方を根本から変える画期的な治療薬です。
- これらの薬剤は、体内に存在するインクレチンホルモンを模倣することで、インスリン分泌の促進、グルカゴンの抑制、胃排出の遅延、そして満腹感の持続をもたらします。
- CAS Content Collection™の分析によると、これらの作動薬と心血管疾患、神経変性疾患、肝疾患、がん関連疾患との関連性が高まっており、代謝性疾患以外の用途を調査する200以上の臨床試験が進行中です。
- 特許数と論文数の比率が着実に上昇していることは、エキセナチドからデュアルターゲットのチルゼパチドに至るまで、承認済み薬剤のラインナップ拡大に伴い、商業化が加速していることを示しています。
- 治療薬としての期待は大きいものの、広範な臨床使用が始まってからの期間が短いため、長期的な安全性や副作用のプロファイルについては、まだ完全には解明されていません。
GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）とは何か、またその作用機序は？
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、食事後に腸から分泌されるインクレチンホルモンであり、膵臓にインスリンを放出させ、グルカゴンを抑制し、胃の排出を遅らせて満腹感を持続させることで、血糖値と食欲を調節します。このため、GLP-1は現代の公衆衛生における最大の課題の一つである肥満対策の中心となっています。 世界保健機関（WHO）によると、2022年には約8億9,000万人が肥満を抱えており、そのうち1億6,000万人が小児または青年でした。これらの割合は2型糖尿病の増加の一因となっており、推定では世界人口の6%以上が罹患し、年間約100万人の死亡原因となっています。
GLP-1およびGIP受容体作動薬における医薬品のブレイクスルーは、現在、肥満と2型糖尿病を取り巻く状況を一変させています。オゼンピック、ウゴービ、マンジャロ、ビクトーザといった様々なGLP-1およびGIP受容体作動薬ベースの減量薬は、肥満に対する最新のブロックバスター治療薬であり、血糖値を下げる効果があることから、2型糖尿病の治療薬としても活用されています。
研究者たちは、これらの薬剤が他の疾患にも応用できる可能性を見出しています。科学情報の最大規模の人間によるキュレーションリポジトリである CAS Content CollectionTMを調査することで、GLP-1およびGIP受容体作動薬に関連する研究や特許全体の増加だけでなく、これらの薬剤が2型糖尿病や肥満以外の疾患と併記されている状況も確認できます。結果は有望ですが、臨床使用に向けては依然として多くのハードルが残されています。
GIPおよびGLP-1のメカニズムとは？
胃抑制ポリペプチド（GIP）とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、食事摂取後に腸から分泌され、インスリン産生を刺激するインクレチンホルモンです。作動薬は、細胞受容体に結合することで天然ホルモンと同じ作用、すなわち血糖値を調節するためのインスリン分泌を引き起こし、GLP-1ホルモンを模倣します。
These agonists have multiple effects, such as lowering blood glucose by triggering insulin release and blood glucagon release. They also delay gastric emptying and promote a longer feeling of satiety (see Figure 1).
GLP-1およびGIP受容体作動薬は、他にどのような疾患の治療に用いられるのでしょうか。
GLP-1およびGIP受容体作動薬の使用は過去20年間で着実に増加しており、その主な要因は肥満や2型糖尿病への適応拡大です。しかし、CAS Content Collectionを分析したところ、既存の文献においてこれらの作動薬と他の様々な疾患との関連性が数多く確認されました（図2参照）。現在、GLP-1およびGIP受容体作動薬に関しては200以上の臨床試験が進行中であり、他の疾患に対する治療薬としての可能性に注目が集まっています。
- 心血管疾患： GLP-1およびGIP受容体作動薬には、心保護作用や脳卒中などの主要な心血管イベントを抑制する効果が認められています。研究では、心臓や血管系においてGLP-1受容体が低レベルで発現していることが指摘されており、GLP-1の機能が心血管系に直接的または間接的に影響を及ぼしている可能性が示唆されています。GLP-1受容体の活性化は、血糖値、血圧、炎症、体重を低下させることで、心血管疾患の罹患率を低減させる可能性があります。
- 神経変性疾患： パーキンソン病やアルツハイマー病などの疾患は、タンパク質の折り畳み異常や慢性炎症といった病理を伴います。研究により、GLP-1模倣薬は血液脳関門を通過し、脳内の酸化ストレスや慢性炎症反応を抑制するなどの神経保護作用を持つことが明らかになっています。一部の模倣薬では、動物モデルにおいてアミロイドベータ斑の減少も確認されています。
- 肝疾患： 西欧諸国の成人において最大30%が罹患しているとされる非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）に対し、GLP-1受容体作動薬は脂肪酸酸化の促進、脂肪生成の抑制、肝臓の糖代謝改善において有望な結果を示しています。
- がん： 図2に示すように、GLP-1およびGIP受容体作動薬とがんの関連性は近年、特に2023年に増加しています。これは、これらの薬剤が甲状腺がんや膵臓がんに及ぼす潜在的な影響を調査する研究が増えているためです。現時点では、これらの薬剤とがんの関連性を示す確固たる証拠は見つかっておらず、リスクの増大が決定的に否定されたわけでもありません。今後もこれらの潜在的な影響に関する研究が続くにつれ、文献における関連性の報告は増え続けると考えられます。
現在市販されているGLP-1およびGIP受容体作動薬にはどのようなものがありますか。
GLP-1およびGIP受容体作動薬に関する特許出願数は、依然として学術論文数には及びませんが、近年は特許文書の数が大幅に増加しています（図3参照）。特許数と論文数の比率は着実に上昇しており、GLP-1機能の有効性を背景に、これらの薬剤の商業化が進んでいることが示されています。
現在、数多くの薬剤が承認され、市場で利用可能となっています。主なものは以下の通りです。
- エキセナチド（ビデュリオン、バイエッタ）： エキセナチドは、GLP-1の作用を模倣するホルモン「エキセンディン-4」の合成版であり、インスリン分泌を促進します。2型糖尿病の治療に使用されます。
- リキシセナチド（Lyxumia [EU]、Adlyxin [US]）： これらの作動薬は2型糖尿病治療薬として開発され、神経保護作用や抗炎症作用を持つことが示されています。
- リラグルチド（ビクトーザ、サクセンダ）： CAS Content Collectionの分析において、関連文書数が最も多い薬剤です（図4A参照）。リラグルチドはGLP-1受容体作動薬であり、体重や血糖値の管理に加え、心血管疾患や脳卒中の患者に対しても有益な効果が認められています。
- デュラグルチド（トルリシティ）： インスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制するGLP-1受容体作動薬です。これにより満腹感を高め、胃の排出を遅らせる効果があります。
- セマグルチド（オゼンピック、ウゴービ、リベルサス）： 減量目的でのFDA承認以来、高い需要がある薬剤です。ウゴービは最近、心臓発作や脳卒中などの深刻な心血管疾患の予防薬としても承認されました。
- チルゼパチド（マンジャロ、ゼップバウンド）： GLP-1受容体とGIP受容体の両方を標的とする薬剤です。GLP-1模倣薬としてインスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を抑制して胃の排出を遅らせます。さらにGIP模倣薬として、インスリンの利用効率を高め、満腹感を促進します。図4Bに見られるように、この作動薬に関する報告数は近年急激に増加しています。
図4では、これらの薬剤と様々な疾患との関連性を示しています。予想通り、糖尿病、減量、肥満との関連が最も多くなっています。また、心血管疾患や神経疾患との関連も確認されており、これらの疾患に対する治療薬としての可能性が裏付けられています。本分析においてがんとの相関が見られるのは、作動薬と各種がんとの潜在的な関連性を調査する研究が増えているためと考えられますが、前述の通り、リスクの増大を理解するにはさらなる研究が必要です。
GLP-1およびGIP受容体作動薬の将来展望はどうなるのでしょうか。
GLP-1およびGIP受容体作動薬は、肥満や2型糖尿病に悩む数百万の人々に希望をもたらしました。これらは体重管理や血糖値コントロールにおける画期的な治療薬であり、神経変性疾患や肝疾患などの治療においてもさらなる効果が期待されています。
しかし、これらの薬剤が広く臨床で使用されるようになってから日が浅いため、潜在的な副作用のすべてが完全に解明されているわけではありません。薬剤の利益がリスクを上回る必要があり、研究者はその長期的な影響について今後もさらなる解明を進める必要があります。
