La obesidad es uno de los desafíos de salud pública más importantes a los que nos enfrentamos hoy. Según la Organización Mundial de la Salud, en 2022, el 16 % de la población mundial (alrededor de 890 millones de personas) vivía con obesidad, de los cuales 160 millones eran niños o adolescentes. Estas tasas han contribuido a un aumento de la diabetes tipo II, estimada en afectar a más del 6 % de la población mundial, causando casi 1 millón de muertes al año.
Los avances farmacéuticos en los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP están cambiando la narrativa en torno a la obesidad y la diabetes tipo II. Varios fármacos para la pérdida de peso basados en agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, como Ozempic, Wegovy, Mounjaro y Victoza, son los últimos tratamientos de gran éxito para la obesidad y, debido a que reducen la glucosa en sangre, también para la diabetes tipo II.
Los investigadores están descubriendo que estos fármacos también podrían ser aplicables a otras enfermedades. Al examinar la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica catalogado por expertos humanos, podemos identificar no solo el crecimiento en la investigación general y las patentes relacionadas con los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, sino también la coexistencia de estos fármacos con afecciones más allá de la diabetes tipo II y la obesidad. Los resultados son prometedores, pero aún quedan muchos obstáculos para su uso clínico.
¿Cuál es el mecanismo de GIP y GLP-1?
El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) son hormonas incretinas secretadas por los intestinos que estimulan la producción de insulina después de ingerir alimentos. Los medicamentos agonistas imitan a la hormona GLP-1 al unirse a los receptores celulares y provocar la misma acción que las hormonas naturales, es decir, la secreción de insulina para regular los niveles de glucosa en sangre.
Estos agonistas tienen múltiples efectos, como la reducción de la glucosa en sangre glucosa al estimular la liberación de insulina y de glucagón en sangre. También retrasan el vaciado gástrico y fomentan una sensación de saciedad más prolongada (véase la Figura 1).
¿Qué otras afecciones pueden tratar los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP?
El uso de agonistas de GLP-1 y GIP ha aumentado de forma constante en las dos últimas décadas, y la mayor parte del crecimiento se debe, como es lógico, a la obesidad y a la diabetes de tipo II. Sin embargo, nuestro análisis de la colección de contenidos CAS reveló muchas otras coocurrencias importantes de estos agonistas con diversas afecciones en la bibliografía existente (véase la Figura 2). De hecho, actualmente hay más de 200 ensayos clínicos en curso para los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, lo que sugiere un creciente interés en su capacidad para tratar otras enfermedades:
- Afecciones cardiovasculares: Los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP han demostrado beneficios cardioprotectores y reducciones en eventos cardiovasculares mayores, como los accidentes cerebrovasculares. Los estudios han señalado que el receptor de GLP-1 se expresa en niveles bajos en el corazón y el sistema vascular, lo que plantea la posibilidad de que la función del GLP-1 pueda afectar directa e indirectamente al sistema cardiovascular. Es posible que la activación del receptor de GLP-1 pueda reducir la morbilidad cardiovascular al disminuir la glucemia, la presión arterial, la inflamación y el peso corporal.
- Enfermedades neurodegenerativas: Afecciones como el párkinson y el alzhéimer implican el plegamiento incorrecto de proteínas y la inflamación crónica, entre otras patologías. Los estudios han se ha descubierto que los miméticos de GLP-1 pueden atravesar la barrera hematoencefálica y tener efectos neuroprotectores, incluida la reducción del estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias crónicas en el cerebro. Ciertos miméticos incluso han reducido las placas de beta-amiloide en modelos animales.
- Enfermedad hepática: Enfermedad del hígado graso no alcohólico afecta a hasta el 30% de los adultos en el hemisferio occidental, y los agonistas del receptor de GLP-1 han mostrado resultados prometedores al aumentar la oxidación de ácidos grasos, disminuir la lipogénesis y mejorar el metabolismo hepático de la glucosa.
- Cáncer: Como se observa en la Figura 2, las coocurrencias de agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP con el cáncer han aumentado en los últimos años, particularmente en 2023. Esto se debe a estudios que investigan los posibles efectos de estos fármacos en cánceres relacionados con la tiroides y el páncreas. Hasta el momento, los investigadores no han encontrado pruebas sólidas de una conexión entre estos fármacos y el cáncer, ni han descartado definitivamente un aumento de los riesgos. Es probable que sigamos viendo estas coocurrencias en la bibliografía a medida que continúen los estudios sobre estos posibles efectos.
¿Qué agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP están comercialmente disponibles?
Aunque las publicaciones en revistas siguen superando a las publicaciones de patentes relacionadas con los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, hemos observado un crecimiento significativo en las patentes en los últimos años (véase la Figura 3). La relación entre patentes y revistas ha aumentado de forma constante, lo que indica la creciente comercialización de estos fármacos debido a la potencia de la función del GLP-1.
Se han aprobado numerosos fármacos que ya están disponibles en el mercado, entre ellos:
- Exenatida (Bydureon, Byetta): La exenatida es una versión sintética de una hormona, la exendina-4, que imita la acción del GLP-1, estimulando así la producción de insulina. Se utiliza para el tratamiento de la diabetes tipo II.
- Lixisenatida (Lyxumia [UE], Adlyxin [EE. UU.]): Estos agonistas se desarrollaron para el tratamiento de la diabetes tipo II y se ha demostrado que tienen efectos neuroprotectores y reducen la inflamación.
- Liraglutida (Victoza, Saxenda): Estos fármacos cuentan con el mayor número de documentos asociados en nuestro análisis de la Contenido CAS (ver Figura 4A). La liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1 y, además del control del peso y del azúcar en sangre, también ha demostrado beneficios para pacientes con enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares.
- Dulaglutida (Trulicity): Se trata de un agonista del receptor de GLP-1 que estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón, promoviendo así la saciedad y ralentizando el vaciado gástrico.
- Semaglutida (Ozempic, Wegovy, Rybelsus): Estos medicamentos han tenido una gran demanda desde su aprobación por la FDA para la pérdida de peso, y Wegovy fue recientemente aprobado para la prevención de afecciones cardiovasculares graves, como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.
- Tirzepatida (Mounjaro, Zepbound): Estos medicamentos actúan tanto sobre los receptores de GLP-1 como sobre los de GIP. Al imitar al GLP-1, la tirzepatida aumenta la secreción de insulina, reduce la liberación de glucagón y ralentiza el vaciado gástrico. Como mimético del GIP, este medicamento mejora aún más la capacidad del organismo para utilizar la insulina y promueve la saciedad. En la Figura 4B, observamos el crecimiento precipitado de este agonista en los últimos años.
En la Figura 4, podemos observar las coocurrencias de estos fármacos con diversas afecciones. Como era de esperar, las máximas coocurrencias se dan con la diabetes, la pérdida de peso y la obesidad. También encontramos coocurrencias con trastornos cardiovasculares y neurológicos, lo que refuerza el potencial de estos agonistas en el tratamiento de dichas afecciones. Su correlación con el cáncer en este análisis se debe probablemente a los estudios sobre los posibles vínculos entre los agonistas y diversos tipos de cáncer, pero, como se ha señalado, es necesario seguir investigando para comprender los riesgos aumentados.
¿Cuál es el futuro de los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP?
Los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP han dado esperanza a millones de personas que luchan contra la obesidad y la diabetes tipo II. Son tratamientos innovadores para el control del peso y la gestión de los niveles de glucosa en sangre, y pueden conferir beneficios adicionales en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hepáticas y más.
Sin embargo, la reciente generalización de su uso clínico significa que aún no comprendemos completamente todos sus posibles efectos secundarios. Los beneficios de estos fármacos deben superar los riesgos, y los investigadores aún tienen mucho que aprender sobre los efectos a largo plazo de estos medicamentos.
