Resumen ejecutivo
- Los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP son terapias innovadoras para la obesidad y la diabetes tipo II, que redefinen el tratamiento de dos de las cargas de salud pública más apremiantes del mundo.
- Estos fármacos actúan imitando las hormonas incretinas naturales, lo que desencadena la liberación de insulina, reduce el glucagón, ralentiza el vaciado gástrico y prolonga la saciedad.
- El análisis de la CAS Content Collection™ revela una creciente coincidencia de estos agonistas con afecciones cardiovasculares, neurodegenerativas, hepáticas y oncológicas, junto con más de 200 ensayos clínicos activos que exploran usos más allá de las enfermedades metabólicas.
- Un aumento constante en la proporción de patentes frente a publicaciones científicas señala una aceleración de la comercialización en una lista cada vez mayor de agentes aprobados, desde la exenatida hasta la tirzepatida de doble acción.
- La promesa terapéutica es sustancial, pero la reciente generalización de su uso clínico significa que los perfiles de seguridad y efectos secundarios a largo plazo aún no se comprenden por completo.
¿Qué es el GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y cómo funciona?
El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina que el intestino libera después de comer para regular el azúcar en sangre y el apetito, estimulando al páncreas a liberar insulina, suprimiendo el glucagón y ralentizando el vaciado gástrico para prolongar la sensación de saciedad. Esto ha situado al GLP-1 en el centro de uno de los desafíos de salud pública más definitorios de la actualidad: la obesidad. Según la Organización Mundial de la Salud, en 2022, alrededor de 890 millones de personas vivían con obesidad, de las cuales 160 millones eran niños o adolescentes. Estas tasas han contribuido a un aumento de la diabetes tipo II, que se estima afecta a más del 6% de la población mundial y causa casi 1 millón de muertes al año.
Los avances farmacéuticos en los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP están cambiando la narrativa en torno a la obesidad y la diabetes tipo II. Diversos fármacos para la pérdida de peso basados en agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, como Ozempic, Wegovy, Mounjaro y Victoza, son los tratamientos más exitosos para la obesidad y, debido a que reducen la glucosa en sangre, también para la diabetes tipo II.
Los investigadores están descubriendo que estos fármacos también podrían ser aplicables a otras enfermedades. Al examinar la CAS Content CollectionTM, el mayor repositorio de información científica curado por expertos, podemos identificar no solo el crecimiento en la investigación general y las patentes relacionadas con los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, sino también la coincidencia de estos fármacos con afecciones más allá de la diabetes tipo II y la obesidad. Los resultados son prometedores, pero aún quedan muchos obstáculos para su uso clínico.
¿Cuál es el mecanismo de GIP y GLP-1?
El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) son hormonas incretinas secretadas por los intestinos que estimulan la producción de insulina tras la ingesta de alimentos. Los medicamentos agonistas imitan a la hormona GLP-1 al unirse a los receptores celulares y provocar la misma acción que las hormonas naturales, es decir, la secreción de insulina para regular los niveles de glucosa en sangre.
Estos agonistas tienen múltiples efectos, como reducir la glucosa en sangre al desencadenar la liberación de insulina y la reducción de la liberación de glucagón. También retrasan el vaciado gástrico y promueven una sensación de saciedad más prolongada (véase la Figura 1).
¿Qué otras afecciones pueden tratar los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP?
El uso de agonistas de GLP-1 y GIP ha aumentado de forma constante en las dos últimas décadas, y la mayor parte del crecimiento se debe, como es lógico, a la obesidad y a la diabetes de tipo II. Sin embargo, nuestro análisis de la CAS Content Collection reveló muchas otras coocurrencias importantes de estos agonistas con diversas afecciones en la literatura existente (véase la Figura 2). De hecho, actualmente hay más de 200 ensayos clínicos en curso sobre agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, lo que sugiere un creciente interés por su capacidad para tratar otras enfermedades:
- Afecciones cardiovasculares: Los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP han demostrado beneficios cardioprotectores y reducciones en eventos cardiovasculares mayores, como el ictus. Los estudios han señalado que el receptor de GLP-1 se expresa en niveles bajos en el corazón y el sistema vascular, lo que plantea la posibilidad de que la función del GLP-1 pueda afectar directa e indirectamente al sistema cardiovascular. Es posible que la activación del receptor de GLP-1 pueda reducir la morbilidad cardiovascular al disminuir la glucemia, la presión arterial, la inflamación y el peso corporal.
- Enfermedades neurodegenerativas: Afecciones como el párkinson y el alzhéimer implican el plegamiento incorrecto de proteínas y la inflamación crónica, entre otras patologías. Los estudios han descubierto que los miméticos del GLP-1 pueden atravesar la barrera hematoencefálica y tener efectos neuroprotectores, incluida la reducción del estrés oxidativo y de las respuestas inflamatorias crónicas en el cerebro. Ciertos miméticos incluso han reducido las placas de beta-amiloide en modelos animales.
- Enfermedades hepáticas: La enfermedad del hígado graso no alcohólico afecta a hasta el 30% de los adultos en el hemisferio occidental, y los agonistas de los receptores de GLP-1 han mostrado resultados prometedores al aumentar la oxidación de ácidos grasos, disminuir la lipogénesis y mejorar el metabolismo hepático de la glucosa.
- Cáncer: Como se observa en la Figura 2, las coocurrencias de agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP con el cáncer han aumentado en los últimos años, particularmente en 2023. Esto se debe a estudios que investigan los posibles efectos de estos fármacos en cánceres relacionados con la tiroides y el páncreas. En este momento, los investigadores no han encontrado pruebas firmes de una conexión entre estos fármacos y el cáncer, ni han descartado definitivamente un aumento de los riesgos. Es probable que sigamos viendo estas coocurrencias en la literatura a medida que continúen los estudios sobre estos posibles efectos.
¿Qué agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP están disponibles comercialmente?
Aunque las publicaciones en revistas siguen superando a las patentes relacionadas con los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP, hemos observado un crecimiento significativo en los documentos de patentes en los últimos años (véase la Figura 3). La relación entre patentes y revistas ha aumentado constantemente, lo que indica la creciente comercialización de estos fármacos debido a la potencia de la función del GLP-1.
Se han aprobado numerosos fármacos que ya están disponibles en el mercado, entre ellos:
- Exenatida (Bydureon, Byetta): La exenatida es una versión sintética de una hormona, la exendina-4, que imita la acción del GLP-1, estimulando así la producción de insulina. Se utiliza para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
- Lixisenatida (Lyxumia [UE], Adlyxin [EE. UU.]): Estos agonistas se desarrollaron para el tratamiento de la diabetes de tipo II y se ha demostrado que tienen efectos neuroprotectores y reducen la inflamación.
- Liraglutida (Victoza, Saxenda): Estos fármacos tienen el mayor número de documentos asociados en nuestro análisis de la CAS Content Collection (véase la Figura 4A). La liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1 y, además del control del peso y del azúcar en sangre, también ha demostrado beneficios para pacientes con enfermedades cardiovasculares e ictus.
- Dulaglutida (Trulicity): Es un agonista del receptor de GLP-1 que estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón, promoviendo así la saciedad y ralentizando el vaciado gástrico.
- Semaglutida (Ozempic, Wegovy, Rybelsus): Estos medicamentos han tenido una gran demanda desde su aprobación por la FDA para la pérdida de peso, y Wegovy fue recientemente aprobado para la prevención de afecciones cardiovasculares graves, como infartos de miocardio e ictus.
- Tirzepatida (Mounjaro, Zepbound): Estos medicamentos actúan tanto sobre los receptores de GLP-1 como sobre los de GIP. Al imitar al GLP-1, la tirzepatida aumenta la secreción de insulina, reduce la liberación de glucagón y ralentiza el vaciado gástrico. Como mimético del GIP, este medicamento mejora aún más la capacidad del organismo para utilizar la insulina y promueve la saciedad. En la Figura 4B, observamos el crecimiento vertiginoso de este agonista en los últimos años.
En la Figura 4, podemos ver las coocurrencias de estos fármacos con diversas afecciones. Como era de esperar, las máximas coocurrencias se dan con la diabetes, la pérdida de peso y la obesidad. También encontramos coocurrencias con trastornos cardiovasculares y neurológicos, lo que refuerza el potencial de estos agonistas en el tratamiento de dichas afecciones. Su correlación con el cáncer en este análisis se debe probablemente a los estudios sobre posibles vínculos entre los agonistas y diversos tipos de cáncer, pero, como se ha señalado, es necesaria más investigación para comprender el aumento de los riesgos.
¿Cuál es el futuro de los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP?
Los agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP han brindado esperanza a millones de personas que luchan contra la obesidad y la diabetes tipo II. Son tratamientos innovadores para el control del peso y de los niveles de glucosa en sangre, y podrían ofrecer beneficios adicionales en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, hepáticas y otras.
Sin embargo, dado lo reciente de su uso clínico generalizado, aún no comprendemos por completo todos sus posibles efectos secundarios. Los beneficios de estos fármacos deben superar los riesgos, y los investigadores todavía tienen mucho que aprender sobre sus efectos a largo plazo.
