Executive Summary
- GLP-1 and GIP receptor agonists are breakthrough therapies for obesity and type II diabetes, reframing how two of the world's most pressing public health burdens are treated.
- These drugs work by mimicking naturally occurring incretin hormones, triggering insulin release, curbing glucagon, slowing gastric emptying, and prolonging satiety.
- Analysis of the CAS Content Collection™ reveals rising co-occurrences of these agonists with cardiovascular, neurodegenerative, liver, and cancer-related conditions, alongside more than 200 active clinical trials probing uses beyond metabolic disease.
- A steadily climbing patent-to-journal ratio signals accelerating commercialization across a widening roster of approved agents, from exenatide to dual-target tirzepatide.
- The therapeutic promise is substantial, but the recency of widespread clinical use means long-term safety and side-effect profiles remain incompletely understood.
肥胖症是我们当今面临的最严峻的公共卫生挑战之一。根据 世界卫生组织的数据，2022 年全球有 16% 的人口（约 8.9 亿人）患有肥胖症，其中 1.6 亿人为儿童或青少年。这些比率导致了 2 型糖尿病发病率的上升， 据估计 ，该病影响着全球超过 6% 的人口，每年导致近 100 万人死亡。
GLP-1 和 GIP 受体激动剂领域的药物突破正在改变人们对肥胖症和 2 型糖尿病的认知。Ozempic、Wegovy、Mounjaro 和 Victoza 等多种基于 GLP-1 和 GIP 受体激动剂的减肥药，是目前治疗肥胖症的重磅药物；由于它们能够降低血糖，因此也适用于 2 型糖尿病的治疗。
研究人员发现，这些药物可能也适用于其他疾病。通过查阅 CAS Content CollectionTMTM（这是全球最大的由人工收录的科学信息库），我们不仅可以识别出与 GLP-1 和 GIP 受体激动剂相关的研究和专利的整体增长，还可以发现这些药物与 2 型糖尿病和肥胖症以外的其他疾病之间的关联。研究结果令人期待，但临床应用仍面临许多障碍。
GIP 和 GLP-1 的机制是什么？
胃抑制多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是由肠道分泌的肠促胰岛素，可在进食后刺激胰岛素的产生。激动剂类药物 模拟 GLP-1 激素，通过与细胞受体结合，产生与天然激素相同的作用，即分泌胰岛素以调节血糖水平。
这些激动剂具有多种作用，例如降低血糖 葡萄糖 通过触发胰岛素释放和血液胰高血糖素释放。它们还能延缓胃排空并促进更持久的饱腹感（见图 1）。
GLP-1 和 GIP 受体激动剂还能治疗哪些其他疾病？
在过去二十年中，GLP-1 和 GIP 激动剂的使用稳步增加，其增长主要集中在肥胖症和 II 型糖尿病领域，这在情理之中。然而，我们对 CAS 内容合集进行的分析揭示了现有文献中这些激动剂与其他多种疾病之间存在许多重要的共现关系（见图 2）。事实上，目前有超过 200 项针对 GLP-1 和 GIP 受体激动剂的临床试验正在进行中，这表明人们对其治疗其他疾病的能力日益关注：
- 心血管疾病： GLP-1 和 GIP 受体激动剂已显示出心脏保护作用，并能减少中风等重大心血管事件。研究已 指出 GLP-1 受体在心脏和血管系统中呈低水平表达，这提出了 GLP-1 功能可能直接或间接影响心血管系统的可能性。GLP-1 受体激活或许能通过降低血糖、血压、炎症和体重来降低心血管疾病的发病率。
- 神经退行性疾病： 诸如 帕金森病和阿尔茨海默病 等疾病涉及蛋白质错误折叠和慢性炎症等病理过程。研究已 发现 GLP-1 模拟物能够穿过血脑屏障并具有神经保护作用，包括减少大脑中的氧化应激和慢性炎症反应。在动物模型中，某些模拟物甚至减少了β-淀粉样蛋白斑块。
- 肝脏疾病： 非酒精性脂肪肝病 影响 西半球高达 30% 的成年人，而 GLP-1 受体激动剂在增加脂肪酸氧化、减少脂肪生成以及改善肝脏葡萄糖代谢方面已显示出令人期待的结果。
- 癌症： 如图 2 所示，近年来 GLP-1 和 GIP 受体激动剂与癌症的共现率有所增加，尤其是在 2023 年。这是由于 研究 正在调查这些药物对甲状腺癌和胰腺癌的潜在影响。目前，研究人员既未发现这些药物与癌症之间存在关联的确凿证据，也未明确排除其增加风险的可能性。随着针对这些潜在影响的研究不断深入，我们很可能会继续在文献中看到这种共现现象。
哪些 GLP-1 和 GIP 受体激动剂是可购买的？
尽管与 GLP-1 和 GIP 受体激动剂相关的期刊出版物数量仍多于专利出版物，但近年来我们已看到专利文件显著增长（见图 3）。专利与期刊的比例稳步上升，这表明由于 GLP-1 功能的效力，这些药物的商业化程度日益提高。
目前已有多种药物获批上市，其中包括：
- 艾塞那肽（Bydureon, Byetta）： 艾塞那肽是激素艾塞那肽-4（exendin-4）的合成版本，它能模拟 GLP-1 的作用，从而刺激胰岛素的分泌。该药用于治疗 II 型糖尿病。
- 利司那肽（Lyxumia [欧盟], Adlyxin [美国]）： 这些激动剂旨在治疗 II 型糖尿病，并已被证明具有神经保护作用并能减轻炎症。
- 利拉鲁肽（Victoza, Saxenda）： 在我们的 CAS Content CollectionTM 分析中，这些药物的相关文献数量最多（见图 4A）。利拉鲁肽是一种 GLP-1 受体激动剂，除了控制体重和血糖外，它对心血管疾病和中风患者也显示出益处。
- 度拉糖肽（Trulicity）： 这是一种 GLP-1 受体激动剂，可刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而促进饱腹感并减缓胃排空。
- 司美格鲁肽（Ozempic, Wegovy, Rybelsus）： 自获 FDA 批准用于减重以来，这些药物的需求量一直很高，Wegovy 最近还 获批 用于预防心脏病发作和中风等严重心血管疾病。
- 替尔泊肽（Mounjaro, Zepbound）： 这些药物同时靶向 GLP-1 和 GIP 受体。通过模拟 GLP-1，替尔泊肽可增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素释放，并减缓胃排空。作为一种 GIP 模拟物，该药物进一步增强了人体利用胰岛素的能力并促进饱腹感。在图 4B 中，我们可以看到该激动剂近年来呈现出急剧增长的态势。
在图 4 中，我们可以看到这些药物与各种疾病的共现情况。正如预期的那样，它们与糖尿病、减重和肥胖症的共现频率最高。我们还发现它们与心血管和神经系统疾病存在共现，这进一步印证了这些激动剂在治疗这些疾病方面的潜力。在此分析中，它们与癌症的关联很可能是因为有研究探讨了激动剂与各种癌症之间的潜在联系，但如前所述，仍需更多研究来了解其增加的风险。
GLP-1 和 GIP 受体激动剂的未来前景如何？
GLP-1 和 GIP 受体激动剂为数百万受肥胖症和 II 型糖尿病困扰的患者带来了希望。它们是用于体重管理和血糖水平控制的突破性疗法，并可能在治疗神经退行性疾病、肝脏疾病等方面带来额外益处。
然而，由于它们在临床上的广泛应用尚属近期，我们尚未完全了解其所有潜在副作用。这些药物的获益必须大于风险，研究人员仍需深入探索其长期影响。
