Resumo executivo
- Os agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP são terapias inovadoras para a obesidade e o diabetes tipo II, reformulando a forma como dois dos problemas de saúde pública mais urgentes do mundo são tratados.
- Esses medicamentos funcionam imitando hormônios incretínicos naturais, desencadeando a liberação de insulina, inibindo o glucagon, retardando o esvaziamento gástrico e prolongando a saciedade.
- A análise da CAS Content Collection™ revela uma crescente coocorrência desses agonistas com condições cardiovasculares, neurodegenerativas, hepáticas e relacionadas ao câncer, além de mais de 200 ensaios clínicos ativos investigando usos além das doenças metabólicas.
- Uma relação crescente e constante entre patentes e artigos científicos sinaliza uma comercialização acelerada em uma lista cada vez maior de agentes aprovados, desde a exenatida até a tirzepatida de alvo duplo.
- A promessa terapêutica é substancial, mas a recente disseminação do uso clínico significa que os perfis de segurança e efeitos colaterais a longo prazo ainda não são totalmente compreendidos.
O que é GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) e como ele funciona?
O peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) é um hormônio incretínico que o intestino libera após uma refeição para regular o açúcar no sangue e o apetite, estimulando o pâncreas a liberar insulina, suprimindo o glucagon e retardando o esvaziamento gástrico para prolongar a saciedade. Isso colocou o GLP-1 no centro de um dos desafios de saúde pública mais marcantes da atualidade: a obesidade. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, em 2022, cerca de 890 milhões de pessoas viviam com obesidade, sendo 160 milhões crianças ou adolescentes. Essas taxas contribuíram para um aumento no diabetes tipo II, estimado em afetar mais de 6% da população mundial, causando quase 1 milhão de mortes por ano.
Avanços farmacêuticos nos agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP estão mudando a narrativa em torno da obesidade e do diabetes tipo II. Vários medicamentos para perda de peso baseados em agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP, como Ozempic, Wegovy, Mounjaro e Victoza, são os tratamentos de maior sucesso para a obesidade e, por reduzirem a glicose no sangue, também para o diabetes tipo II.
Pesquisadores estão descobrindo que esses medicamentos também podem ser aplicáveis a outras doenças. Ao examinar a CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana, podemos identificar não apenas o crescimento na pesquisa geral e nas patentes relacionadas aos agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP, mas também a coocorrência desses medicamentos com condições além do diabetes tipo II e da obesidade. Os resultados são promissores, mas muitos obstáculos para o uso clínico permanecem.
Qual é o mecanismo do GIP e do GLP-1?
O polipeptídeo inibidor gástrico (GIP) e o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) são hormônios incretínicos secretados pelos intestinos que estimulam a produção de insulina após a ingestão de alimentos. Os medicamentos agonistas imitam o hormônio GLP-1 ao se ligarem aos receptores celulares e causarem a mesma ação dos hormônios naturais, ou seja, a secreção de insulina para regular os níveis de glicose no sangue.
Esses agonistas têm múltiplos efeitos, como a redução da glicose no sangue ao desencadear a liberação de insulina e a inibição da liberação de glucagon. Eles também retardam o esvaziamento gástrico e promovem uma sensação de saciedade mais prolongada (veja a Figura 1).
Quais outras condições podem ser tratadas com agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP?
O uso de agonistas de GLP-1 e GIP aumentou de forma constante nas últimas duas décadas, com a maior parte do crescimento compreensivelmente relacionada à obesidade e ao diabetes tipo II. No entanto, nossa análise da CAS Content Collection revelou muitas outras coocorrências importantes desses agonistas com diversas condições na literatura existente (veja a Figura 2). De fato, existem atualmente mais de 200 ensaios clínicos em andamento para agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP, sugerindo um interesse crescente em sua capacidade de tratar outras doenças:
- Condições cardiovasculares: Os agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP demonstraram benefícios cardioprotetores e reduções em eventos cardiovasculares graves, como o acidente vascular cerebral (AVC). Estudos observaram que o receptor de GLP-1 é expresso em baixos níveis no coração e no sistema vascular, o que levanta a possibilidade de que a função do GLP-1 possa afetar direta e indiretamente o sistema cardiovascular. É possível que a ativação do receptor de GLP-1 possa reduzir a morbidade cardiovascular ao diminuir a glicemia, a pressão arterial, a inflamação e o peso corporal.
- Doenças neurodegenerativas: Condições como Parkinson e Alzheimer envolvem o dobramento incorreto de proteínas e inflamação crônica, entre outras patologias. Estudos constataram que os miméticos de GLP-1 podem atravessar a barreira hematoencefálica e exercer efeitos neuroprotetores, incluindo a redução do estresse oxidativo e das respostas inflamatórias crônicas no cérebro. Certos miméticos chegaram a reduzir as placas de beta-amiloide em modelos animais.
- Doença hepática: A doença hepática gordurosa não alcoólica afeta até 30% dos adultos no hemisfério ocidental, e os agonistas dos receptores de GLP-1 mostraram resultados promissores no aumento da oxidação de ácidos graxos, na diminuição da lipogênese e na melhoria do metabolismo hepático da glicose.
- Câncer: Como visto na Figura 2, as coocorrências de agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP com o câncer aumentaram nos últimos anos, particularmente em 2023. Isso se deve a estudos que investigam os potenciais efeitos desses medicamentos em cânceres relacionados à tireoide e ao pâncreas. Até o momento, os pesquisadores não encontraram evidências sólidas de uma conexão entre esses medicamentos e o câncer, nem descartaram definitivamente o aumento dos riscos. É provável que continuemos a ver essas coocorrências na literatura à medida que mais estudos sobre esses potenciais efeitos forem realizados.
Quais agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP estão disponíveis comercialmente?
Embora as publicações em periódicos ainda superem as publicações de patentes relacionadas aos agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP, observamos um crescimento significativo nos documentos de patentes nos últimos anos (veja a Figura 3). A proporção de patentes por periódico aumentou constantemente, o que indica a crescente comercialização desses medicamentos devido à potência da função do GLP-1.
Inúmeros medicamentos foram aprovados e já estão disponíveis no mercado, incluindo:
- Exenatida (Bydureon, Byetta): A exenatida é uma versão sintética de um hormônio, a exendina-4, que mimetiza a ação do GLP-1, estimulando assim a produção de insulina. É utilizada para o tratamento do diabetes tipo II.
- Lixisenatida (Lyxumia [UE], Adlyxin [EUA]): Esses agonistas foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo II e demonstraram ter efeitos neuroprotetores e reduzir a inflamação.
- Liraglutida (Victoza, Saxenda): Esses medicamentos possuem o maior número de documentos associados em nossa análise da CAS Content Collection (veja a Figura 4A). A liraglutida é um agonista do receptor de GLP-1 e, além do controle de peso e açúcar no sangue, também demonstrou benefícios para pacientes com doenças cardiovasculares e AVC.
- Dulaglutida (Trulicity): Este é um agonista do receptor de GLP-1 que estimula a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon, promovendo assim a saciedade e retardando o esvaziamento gástrico.
- Semaglutida (Ozempic, Wegovy, Rybelsus): Esses medicamentos têm tido alta demanda desde sua aprovação pela FDA para perda de peso, e o Wegovy foi recentemente aprovado para a prevenção de condições cardiovasculares graves, como ataque cardíaco e AVC.
- Tirzepatida (Mounjaro, Zepbound): Esses medicamentos têm como alvo tanto os receptores de GLP-1 quanto os de GIP. Ao mimetizar o GLP-1, a tirzepatida aumenta a secreção de insulina, reduz a liberação de glucagon e retarda o esvaziamento gástrico. Como um mimético de GIP, este medicamento aumenta ainda mais a capacidade do corpo de usar a insulina e promove a saciedade. Na Figura 4B, observamos o crescimento vertiginoso deste agonista nos últimos anos.
Na Figura 4, podemos ver as coocorrências desses medicamentos com diversas condições. Como esperado, as coocorrências máximas são com diabetes, perda de peso e obesidade. Também encontramos coocorrências com distúrbios cardiovasculares e neurológicos, o que reforça como esses agonistas demonstram potencial no tratamento dessas condições. Sua correlação com o câncer nesta análise deve-se provavelmente a estudos sobre possíveis vínculos entre agonistas e vários tipos de câncer, mas, como observado, mais pesquisas são necessárias para compreender os riscos aumentados.
Qual é o futuro dos agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP?
Os agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP trouxeram esperança a milhões de pessoas que lutam contra a obesidade e o diabetes tipo 2. São tratamentos inovadores para o controle de peso e dos níveis de glicose no sangue, podendo oferecer benefícios adicionais no tratamento de doenças neurodegenerativas, hepáticas e outras.
No entanto, como seu uso clínico generalizado é recente, ainda não compreendemos totalmente todos os seus potenciais efeitos colaterais. Os benefícios desses medicamentos devem superar os riscos, e os pesquisadores ainda têm muito a aprender sobre seus efeitos a longo prazo.
