2026年6月更新：CARsgen Therapeutics社が、世界初となる固形がん向けCAR-T療法
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生体本来の免疫システムを刺激または抑制して疾患と闘う免疫療法は、がん治療に新たな可能性を切り拓きました。この治療法は、手術、放射線療法、化学療法と並び、がん治療の第4の柱となっています。中でもCAR-T細胞療法と呼ばれる免疫療法は、白血病などの血液がんの治療において極めて高い有効性が証明されています。
研究チームはCAS BioFinderを活用することで、疾患治療に向けた新たな標的候補の発見、疾患メカニズムや経路の理解に基づく研究方針の策定、そして有望な標的における治療可能性の早期シグナルの特定が可能になります。
人間がキュレーションした科学情報として世界最大規模を誇るCAS Content CollectionTMを分析すると、CAR-T細胞療法に関連する学術論文および特許出願数が飛躍的に増加していることが確認できます（図1参照）。近年、出版物は急増しており、この分野の研究と治療法の商業化が大きく進展していることを示しています。
こうした研究活動は成果を上げ始めており、その対象は血液がんだけにとどまりません。固形がんもCAR-T療法の標的として成功を収めつつあり、自己免疫疾患のような非がん疾患においても、CAR-T治療による有望な結果が得られています。
これらの治療法が臨床現場で広く普及するには依然として課題も多く、CAR-T細胞療法の標準化と適応拡大に向けたさらなる取り組みが必要です。しかし、最新の研究結果が示す通り、これらのブレイクスルーの未来は明るいと言えるでしょう。
がんに対するCAR-T細胞治療
CAR-T細胞療法は、患者自身のT細胞を使用します。このT細胞を遺伝子改変してMHC非依存性のキメラ抗原受容体（CAR）を発現させ、腫瘍表面の抗原を標的としてがん細胞を死滅させます（図2参照）。CARは、細胞外抗原結合ドメイン、スペーサーまたはヒンジ領域、膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインの4つのドメインで構成されています。
このアプローチはまだ新しい技術と見なされていますが、現在では第5世代にまで到達しています（図3参照）。
- 第1世代：活性化ドメイン（CD3ζなど）のみで構成される。
- 第2世代：4-1BB/CD137やCD28といった共刺激受容体のシグナル伝達ドメインである細胞内モチーフが追加されています。
- 第3世代：CD28、4-1BB、ICOS、OX40などの共刺激モジュールが追加されています。
- 第4世代：第2世代の設計を基盤とし、通常はIL-12などのトランスジェニックサイトカインを、活性化T細胞核内因子（NFAT）カセットに組み込んだ構造です。
- 第5世代：STAT3などの転写因子で構成されており、JAK/STAT経路を活性化することで最終的にサイトカインの分泌を誘導します。
第1世代の主な欠点は、患者体内におけるCAR-T細胞の生存期間が比較的短いことでした。第2世代の開発により生存期間が延長され、治療成績が向上しました。現在、FDAに承認されているすべてのCAR-T細胞療法は、第2世代のコンストラクトに基づいています。第3、第4、第5世代は、いずれもT細胞の増殖能と生存期間の改善を目的として設計されていますが、現在も臨床試験の段階にあります。
CAR-T細胞療法は、血液腫瘍（急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、多発性骨髄腫（MM）など）の治療に有効性を示しています。現在、FDAに承認されたCAR-T細胞療法は6種類あり、そのうち4種類はB細胞性白血病およびリンパ腫を対象としたCD19標的療法、2種類は再発・難治性骨髄腫を対象としたB細胞成熟抗原（BCMA）標的療法です（図4参照）。
| CAS登録番号 | 共刺激ドメイン | 製品名および一般名 | 企業名 | 標的抗原／抗体 | 対象がん種 | 承認年 |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
4-1BB + CD3ζ |
キムリア（チサゲンレクルユーセル） |
ノバルティス ファーマ株式会社 |
CD19 |
再発・難治性 |
2017年 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
イエスカルタ® |
カイト・ファーマ社 |
CD19 |
再発・難治性大細胞型B細胞リンパ腫（R/R LBCL） |
2017年 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
テカルトゥス® |
カイト・ファーマ社 |
CD19 |
再発・難治性マントル細胞リンパ腫（R/R MCL） |
2020年 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
ブレヤンジ® |
ジュノ・セラピューティクス社 |
CD19 |
再発・難治性大細胞型B細胞リンパ腫（R/R LBCL） |
2021年 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
アベクマ® |
セルジーン社（ブリストル マイヤーズ スクイブ社傘下） |
BCMA |
再発・難治性多発性骨髄腫（R/R MM） |
2021年 |
|
|
4-1BB + CD3ζ |
カービクティ® |
ヤンセン・バイオテック社およびレジェンド・バイオテック社 |
BCMA |
再発・難治性多発性骨髄腫（R/R MM） |
2022年 |
図4：対象となるがん：R/Rは再発または難治性。CAYAは小児および若年成人。LBCLは大細胞型B細胞リンパ腫。MCLはマントル細胞リンパ腫。MMは多発性骨髄腫。B-ALLはB細胞性急性リンパ芽球性白血病
固形がんに対するCAR-T細胞療法
血液がんの治療におけるCAR-T細胞療法の成功は目覚ましい進歩であり、研究者はこの手法を固形がんにも応用しようと試みています。現在蓄積されているエビデンスは、これが実行可能な治療戦略となり得ることを示しています。
Clinical trials for pancreatic, colorectal, and hepatocellular carcinomas demonstrated the inhibitory effect of CD133-CAR-T-cells on the metastatic potential of the cancers. In addition, other varieties of antigen targets for pancreatic cancer CAR-T cell therapy, such as CD24, MUC-1, PSCA, mesothelin, and FAP, have been investigated in preclinical studies and clinical trials. Developing effective therapies for this hard-to-treat cancer would be valuable.
同様に、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、ホルモン受容体陽性乳がんとは異なる治療アプローチが必要となるため、長年研究者を悩ませてきました。しかし、複数の研究により、CAR-T細胞がTNBC腫瘍細胞の殺傷に高い効果を発揮することが示されています。
細胞間接着分子1（ICAM-1）を標的とするCAR-T細胞も、進行性甲状腺がんの治療において前臨床段階で有効性を示しています。乳がんや甲状腺腫瘍といった固形がんを標的とするにはさらなる研究が必要ですが、これらの初期結果は、こうした疾患の治療に向けた明るい兆しと言えます。
自己免疫疾患、線維症、1型糖尿病、HIVに対するCAR-T療法の試験結果
遺伝子改変T細胞を用いて抗原を標的とする手法は、がん以外の疾患にも応用可能です。研究者たちはすでに、これまで有効な治療法がなかった疾患に対して、有望な新規治療法の開発に着手しています。特に自己免疫疾患は、注力されている分野の一つです。
Dsg3自己抗原に対する特異性を持つキメラ自己抗体受容体（CAAR）T細胞は、広範な免疫抑制を誘導することなく、自己免疫B細胞を死滅させることが示されました。動物実験では、CAR-T細胞療法が喘息の治療に役立つ可能性が示唆されています。最近の研究では、この手法を用いて気道の炎症を引き起こす好酸球を標的とすることで、マウスの症状が改善しました。また、CD19抗原を標的とする手法も、小規模な研究ではあるものの、ループスの治療において良好な結果を示しています。
心臓および肝臓の線維症については、心臓線維芽細胞に特有のマーカーが発見されたことを受け、CAR-T細胞療法を用いた研究が進められています。研究者らは、高血圧性心損傷および線維症を誘発したマウスにおいて、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）を認識することで活性化心臓線維芽細胞を標的とするCAR-T細胞の有効性を評価しました。その結果、抗FAP CAR-T細胞が心臓線維症を大幅に軽減、あるいは消失させることが明らかになりました。
CAR-T cell therapy is also being used to treat type 1 diabetes. Fishman et al. created a multi-specific CAR-T cell with a receptor targeting different epitopes on the MHC 1 complexes of autoreactive CD8 T cells. Zhang et al. proposed another approach to treating diabetes with CAR-T cells in which a monoclonal antibody (mab287) that recognizes a common MHC-II/insulin peptide complex was engineered into a CAR-T cell.
最後に、HIVもCAR-T細胞療法の標的となり得る疾患であり、この複雑な疾患の治療における画期的な進歩となる可能性があります。結合ドメインとして単鎖抗体を用いた中和抗体ベースのCARは、HIV治療に応用されており、インビトロ（試験管内）においてウイルスおよび感染細胞の殺傷能力が向上することが確認されています。この種の療法の初期の試験は1990年代に行われましたが、近年の研究では、新しいCAR配列を用いることで、より高い有効性が示されています。
現在、400件以上の臨床試験が進行中ですが、その半数強は前臨床段階にあります（図5参照）。これは、この治療アプローチが画期的な成果をもたらす高い可能性を秘めていることを示す一方で、依然として解明や改善すべき点が多く残されていることを浮き彫りにしています。
CAR-T細胞療法が直面する課題
CAR-T細胞療法をより広範な臨床現場で活用するには、副作用の制御や軽減が不可欠です。CAR-T細胞療法は、体内でサイトカインストーム（CRS）を引き起こし、発熱、頻脈、高熱、さらには死に至るなど、幅広い臨床症状を誘発する可能性があります。また、CAR-T細胞が脳脊髄液に移行してサイトカインを放出することで生じる神経毒性もリスクの一つです。
「オンターゲット・オフ・腫瘍」効果も対処すべき課題です。これは、標的となる抗原ががん腫瘍だけでなく健康な組織にも発現している場合に発生します。現在、複数の抗原を認識できる多特異性CAR-T細胞の開発が進められています。さらに、CAR-T細胞の特異性を高め、その活性を制御し、従来のCARに伴う限界を克服するために、「ブール論理ゲート」を用いたCAR-T細胞という新たな技術も開発されています。
例えば、抑制型CAR（iCAR）は、オフターゲットとなるCAR構築物の内部シグナル伝達コンポーネントとして、活性化ドメインではなく抑制シグナルを組み込むように設計されています。これは、オンターゲット・オフ・腫瘍毒性の発生を防ぐための重要な戦略となります。
特定の副作用や有効性以外にも、CAR-T細胞療法には個別化医療であるという難しさがあります。必要なCARの開発には時間とコストがかかりますが、もし各患者からではなくドナーからCAR-T細胞を作製できれば、供給体制が整い、コストも削減できるでしょう。
新しい製造プロセスも助けとなります。例えば、FasT CAR-Tは製造時間をわずか24時間に短縮し、急性リンパ性白血病に対して有望な有効性を示しました。最近の研究では、CRISPRベースのゲノム編集技術とウイルスフリーの遺伝子導入戦略を組み合わせたCAR-T細胞の作製が行われました。これらは、非編集のCAR-T細胞と同等の表現型プロファイルを示し、インビトロ（試験管内）およびインビボ（生体内）において同等の抗腫瘍効果を発揮しました。
これらの進歩は、CAR-T細胞療法が抱えるすべての課題に対する即効的な解決策ではありませんが、この治療法の有効性と経済性の両方を改善できる可能性を証明しています。
免疫システムを攻撃に転じる機会
CAR-T細胞療法は、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫の治療環境を劇的に変えました。この画期的な進歩は、今後は固形がん、さらには自己免疫疾患や、これまで有効な治療法がなかった1型糖尿病やHIVといった疾患にも応用される可能性があります。自動化プロセスや既製品（オフ・ザ・シェルフ）のCAR-T細胞といった製造技術の革新により、治療はより身近で費用対効果の高いものになるでしょう。これらの療法の継続的な研究と改良により、CAR-Tは身体の免疫システムを単なる防御手段としてだけでなく、疾患に対する強力な攻撃手段として活用できるようになるはずです。
