免疫療法は、 刺激または抑制することで 身体の自然な免疫システムを働かせて疾患と戦うものであり、がん治療に刺激的な可能性をもたらしました。この種の療法は、 第4の柱 として、外科手術、放射線療法、化学療法と並ぶがん治療の選択肢となっています。免疫療法の中でもCAR-T細胞療法と呼ばれる特定のタイプは、白血病のような血液がんの治療において特に高い有効性が証明されています。
分析することで CAS コンテンツのコレクションTM（科学情報の人間がキュレーションした最大のコレクション）を確認すると、CAR-T細胞療法に関連するジャーナルおよび特許の出版物が飛躍的に増加していることがわかります（図1参照）。近年、出版物は急増しており、これらの療法の研究および商業化の進展を裏付けています。
この研究活動は成果を上げ始めており、それは血液がんの治療にとどまりません。固形がんもCAR-T療法の標的として成功を収めつつあり、自己免疫疾患のような非がん疾患においても、CAR-T治療による有望な結果が報告されています。
これらの治療法は、臨床現場で広く普及させる上で依然として課題に直面しており、CAR-T細胞療法の標準化と利用拡大に向けてさらなる取り組みが必要です。しかし、最新の研究結果が示すように、これらの画期的な治療法の未来は明るいと言えます。
がんに対するCAR-T細胞治療
CAR-T細胞療法 は、 患者自身のT細胞を遺伝子操作し、MHC非依存性のキメラ抗原受容体（CAR）を発現させることで、腫瘍表面の抗原を標的としてがん細胞を死滅させる治療法です（図2を参照）。CARは、細胞外抗原結合ドメイン、スペーサーまたはヒンジ領域、膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインの4つのドメインで構成されています。
このアプローチはまだ新しいものと見なされていますが、現在では第5世代にまで到達しています（図3を参照）。
- 第1世代： 活性化ドメイン（CD3ζ）のみで構成されています。
- 第2世代： 4-1BB/CD137やCD28などの共刺激受容体のシグナル伝達ドメインという、追加の細胞内モチーフが含まれています。
- 第3世代： CD28、4-1BB、ICOS、OX40といった追加の共刺激モジュールが含まれています。
- 第4世代： 第2世代の設計を基に、通常はIL-12であるトランスジェニックサイトカインを、活性化T細胞核内因子（NFAT）カセットに組み込んで構築されています。
- 第5世代： STAT3などの転写因子で構成されており、JAK/STAT経路を活性化することで、最終的にサイトカインの分泌を誘導します。
第1世代の主な欠点は、患者体内におけるCAR-T細胞の持続時間が比較的短いことでした。第2世代の開発により持続時間が延長され、治療成績が向上しました。現在、FDAに承認されているすべてのCAR-T細胞療法は、第2世代のコンストラクトに基づいています。第3、第4、第5世代はすべてT細胞の増殖と持続性を向上させるよう設計されていますが、いずれもまだ治験段階にあります。
CAR-T細胞療法は、 血液悪性腫瘍 （急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、多発性骨髄腫（MM）など）の治療に有効です。現在、FDAに承認されたCAR-T細胞療法は6種類あり、そのうち4種類はB細胞性白血病およびリンパ腫を対象としたCD19標的療法、2種類は再発・難治性骨髄腫を対象としたB細胞成熟抗原（BCMA）標的療法です（図4を参照）。
| CAS Registry Number | Costimulatory Domains | Brand and Generic Names | Company Name | Target Antigen/ Antibody | Targeted Cancers | Year of Approval |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
4-1BB + CD3ζ |
KYMRIAH (Tisagenlecleucel) |
Novartis Pharmaceuticals Corporation |
CD19 |
R/R CAYA |
2017 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
YESCARTA® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
R/R LBCL |
2017 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
TECARTUS® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
R/R MCL |
2020 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
BREYANZI® |
Juno Therapeutics, Inc. |
CD19 |
R/R LBCL |
2021 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
ABECMA® |
Celgene Corporation, a Bristol-Myers Squibb Company |
BCMA |
R/R MM |
2021 |
|
|
4-1BB + CD3ζ |
CARVYKTI® |
Janssen Biotech, Inc., and Legend Biotech |
BCMA |
R/R MM |
2022 |
図4： 標的がん：R/R、再発または難治性。CAYA、小児および若年成人。LBCL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫。MCL、マントル細胞リンパ腫。MM、多発性骨髄腫。B-ALL、B細胞性急性リンパ性白血病
固形腫瘍およびがんにおけるCAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法は血液がんの治療において目覚ましい成功を収めており、研究者たちはこの手法を固形がんにも応用しようと試みています。現在蓄積されているエビデンスは、これが実行可能な治療戦略となり得ることを示しています。
膵臓がん、大腸がん、肝細胞がんの臨床試験では、 実証されました CD133-CAR-T細胞がこれらのがんの転移能を抑制する効果が。さらに、膵臓がんのCAR-T細胞療法における他の多様な抗原標的（CD24、MUC-1、PSCA、メソテリン、FAPなど）についても、前臨床研究や臨床試験で調査が行われています。この治療困難ながんに対する効果的な治療法を開発することは、非常に価値のあることでしょう。
同様に、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、ホルモン受容体陽性乳がんと同じ方法で治療できないため、長年研究者を悩ませてきました。しかし、いくつかの研究で 示されています CAR-T細胞がTNBC腫瘍細胞を死滅させる強力な効果を持つことが。
細胞間接着分子1（ICAM 1）を標的とするCAR-T細胞も、前臨床において 有効性 を示しています。進行した甲状腺がんの治療においてです。乳がんや甲状腺腫瘍のような固形がんを標的とするにはさらなる研究が必要ですが、これらの予備的な結果は、これらの疾患の治療にとって明るい兆しと言えます。
自己免疫疾患、線維症、1型糖尿病、HIVに対するCAR-T試験の結果
遺伝子操作されたT細胞で抗原を標的とする手法は、がん以外の疾患にも応用可能です。研究者たちはすでに、これまで効果的な治療法がなかった疾患に対して、有望な新しい治療法の解明を始めています。自己免疫疾患は、特に注目されている分野です。
Dsg3自己抗原に対する特異性を持つキメラ自己抗体受容体（CAAR）T細胞は、広範な免疫抑制を誘導することなく、自己免疫B細胞を死滅させることが示されました。動物実験では 示されています CAR-T細胞療法が喘息を治療できる可能性が。最近の研究では、この手法を用いて気道の炎症を引き起こす好酸球を標的とすることで、マウスの症状が治癒しました。CD19抗原を標的とすることでも、 良好な結果 が明らかになっています。小規模な研究ではありますが、ループスの治療においてです。
心臓および肝臓の線維症については、現在、独自の内在性 マーカーの発見を受けて、CAR-T細胞療法の研究が進められています。 心臓線維芽細胞について。研究者らは 評価した 高血圧性心損傷および線維症を誘発したマウスにおいて、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）の認識を通じて活性化心臓線維芽細胞を標的とするCAR-T細胞の効力を評価した。その結果、抗FAP CAR-T細胞が心臓線維症を大幅に減少、あるいは消失させることを明らかにした。
CAR-T細胞療法は、1型糖尿病の治療にも用いられている。Fishmanらは 作成した 自己反応性CD8 T細胞のMHCクラスI複合体上の異なるエピトープを標的とする受容体を持つ、多特異性CAR-T細胞を作成した。Zhangらは 提案した CAR-T細胞を用いた糖尿病治療への別のアプローチとして、一般的なMHC-II/インスリンペプチド複合体を認識するモノクローナル抗体（mab287）をCAR-T細胞に組み込む手法を提案した。
最後に、HIVもCAR-T細胞療法の標的となる可能性があり、この複雑な疾患の治療における画期的な進歩の兆しを見せている。結合ドメインとして単鎖を持つ中和抗体に基づいて構築されたCARが、 HIVの治療に適用されており、その結果、インビトロ（試験管内）においてウイルスおよび感染細胞の両方の殺傷能力が向上した。この種の療法の初期の試験は1990年代に行われたが、新しいCAR配列の使用により、近年の研究においてより優れた有効性が示されている。
現在400件以上の臨床試験が進行中であるが、その半数強は前臨床段階にある（図5を参照）。これは、この治療アプローチが画期的な進歩をもたらす高い可能性を秘めていることを示している一方で、まだ学ぶべきことや改善すべき点が多く残されていることを強調している。
CAR-T細胞療法が直面する課題
CAR-T細胞療法をより広く臨床現場で活用するためには、副作用の抑制や軽減が不可欠です。CAR-T細胞療法は、 サイトカインストーム （CRS）を体内で引き起こし、発熱、頻脈、高熱、さらには死に至るまで、幅広い臨床症状をもたらす可能性があります。また、CAR-T細胞が脳脊髄液に移行してサイトカインを放出することで生じる神経毒性も、CRSに関連するリスクの一つです。
オンターゲット・オフ腫瘍効果も対処すべき課題です。これは、標的となる抗原が健康な組織とがん腫瘍の両方に発現している場合に発生します。現在、研究者は複数の抗原を認識するマルチスペシフィックCAR-T細胞の開発を進めています。さらに、CAR-T細胞の特異性を高め、その活性を制御し、従来のCARに関連する限界を克服するために、ブール論理ゲートCAR-T細胞と呼ばれる新たな進歩も遂げられています。
例えば、抑制型CAR（iCAR）は、オフターゲットCAR構築物の内部シグナル伝達コンポーネントとして、活性化ドメインではなく抑制シグナルを組み込むように調整されています。これは、オンターゲット・オフ腫瘍毒性の発生を防ぐための重要な戦略となります。
特定の副作用や有効性を超えて、CAR-T細胞療法はその個別化された性質ゆえに困難を伴います。必要なCARの開発には時間と費用がかかりますが、各患者からではなくドナーからCAR-T細胞を作成できれば、可用性が向上し、コストも削減できるでしょう。
新しい製造プロセスも助けとなります。例えば、 FasT CAR-T は製造時間をわずか24時間に短縮し、この手法は急性リンパ性白血病に対して有望な有効性を示しました。最近の 研究 では、CRISPRベースのゲノム編集技術とウイルスフリーの遺伝子導入戦略を組み合わせてCAR-T細胞を生成しました。これらは、編集されていないCAR-T細胞と同様の表現型プロファイルを示し、同等の in vitro および in vivo での抗腫瘍効果を確認しました。
これらの進歩はCAR-T細胞療法のすべての課題に対する即効的な解決策ではありませんが、この治療法の有効性と経済性の両方を改善できる可能性を証明しています。
免疫システムを攻撃に転じさせる機会
CAR-T細胞療法は、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫の治療環境を劇的に変えました。こうした画期的な進歩は、今後は固形がんや、これまで有効な治療法がなかった1型糖尿病やHIVといった自己免疫疾患やその他の疾患にも応用される可能性があります。自動化プロセスや既製品（オフザシェルフ）のCAR-T細胞といった製造技術の革新により、治療へのアクセスは向上し、費用対効果も高まるでしょう。こうした療法の研究と改良が続くことで、CAR-Tは身体の免疫システムを単なる防御手段としてだけでなく、疾患に対する強力な攻撃手段として活用できるようになるはずです。
