免疫疗法，即 刺激或抑制 人体天然免疫系统以对抗疾病，为癌症治疗开启了令人振奋的可能性。此类疗法已成为 第四大基石 ，与手术、放疗和化疗并列。一种被称为 CAR-T 细胞疗法的特殊免疫疗法，已被证明在治疗白血病等血液肿瘤方面效果显著。
通过分析 CAS Content CollectionTM（全球最大的人工收录科学信息合集），我们可以确认与 CAR-T 细胞疗法相关的期刊和专利出版物呈现出巨大的增长（见图 1）。近年来，相关出版物数量激增，证明了这些疗法在研究和商业化方面的增长。
这项研究活动已开始显现成果，且不仅限于治疗血液肿瘤——实体瘤正成为 CAR-T 疗法的成功靶点，而自身免疫性疾病等非癌症病症在 CAR-T 治疗方面也展现出令人期待的结果。
这些疗法在广泛临床应用方面仍面临持续挑战，需要更多工作来标准化并扩大 CAR-T 细胞疗法的使用。然而，正如最新研究结果所揭示的那样，这些突破的未来前景广阔。
用于癌症治疗的 CAR-T 细胞疗法
CAR-T 细胞疗法 使用 患者自身的 T 细胞，通过基因工程改造使其表达不依赖 MHC 的嵌合抗原受体 (CAR)，从而靶向肿瘤表面抗原并杀伤癌细胞（见图 2）。CAR 由四个结构域组成：胞外抗原结合结构域、间隔区或铰链区、跨膜结构域以及胞内信号传导结构域。
尽管这种方法仍被视为新兴技术，但目前已发展至第五代（见图 3）：
- 第一代： 仅包含激活结构域，即 CD3ζ。
- 第二代： 包含一个额外的胞内基序，即共刺激受体（如 4-1BB/CD137 或 CD28）的信号传导结构域。
- 第三代： 包含额外的共刺激模块，即 CD28、4–1BB、ICOS 和 OX40。
- 第四代： 基于第二代设计构建，并嵌入了转基因细胞因子（通常为 IL-12）以及活化 T 细胞核因子 (NFAT) 盒。
- 第五代： 包含 STAT3 等转录因子，这些因子可激活 JAK/STAT 通路，最终导致细胞因子的分泌。
第一代的主要缺点是 CAR-T 细胞在患者体内的存续时间相对较短。第二代的开发延长了其存续时间，从而改善了治疗效果。目前，所有经 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法均基于第二代构建体。第三代、第四代和第五代均旨在改善 T 细胞的增殖和存续，但目前仍处于试验阶段。
CAR-T 细胞疗法已有效治疗 血液系统恶性肿瘤 例如急性淋巴细胞白血病 (ALL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和多发性骨髓瘤 (MM)。目前，已有六种经 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法，其中四种靶向 CD19 用于治疗 B 细胞白血病和淋巴瘤，两种靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 用于治疗复发/难治性骨髓瘤（见图 4）。
| CAS Registry Number | Costimulatory Domains | Brand and Generic Names | Company Name | Target Antigen/ Antibody | Targeted Cancers | Year of Approval |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
4-1BB + CD3ζ |
KYMRIAH (Tisagenlecleucel) |
Novartis Pharmaceuticals Corporation |
CD19 |
R/R CAYA |
2017 |
|
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CD28 + CD3ζ |
YESCARTA® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
R/R LBCL |
2017 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
TECARTUS® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
R/R MCL |
2020 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
BREYANZI® |
Juno Therapeutics, Inc. |
CD19 |
R/R LBCL |
2021 |
|
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4-1BB+ CD3ζ |
ABECMA® |
Celgene Corporation, a Bristol-Myers Squibb Company |
BCMA |
R/R MM |
2021 |
|
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4-1BB + CD3ζ |
CARVYKTI® |
Janssen Biotech, Inc., and Legend Biotech |
BCMA |
R/R MM |
2022 |
图 4： 靶向癌症：R/R，复发或难治性。CAYA，儿童和青少年。LBCL，大 B 细胞淋巴瘤。MCL，套细胞淋巴瘤。MM，多发性骨髓瘤。B-ALL，B 细胞急性淋巴细胞白血病
实体瘤和癌症中的 CAR-T 细胞疗法
CAR-T 细胞疗法在治疗血液癌症方面取得的成功是一项卓越的突破，研究人员正致力于将该方法应用于实体瘤的治疗。目前的累积证据表明，这可能是一种可行的治疗策略。
针对胰腺癌、结直肠癌和肝细胞癌的临床试验 证明了 CD133-CAR-T 细胞对这些癌症转移潜能的抑制作用。此外，针对胰腺癌 CAR-T 细胞疗法的其他多种抗原靶点，如 CD24、MUC-1、PSCA、间皮素（mesothelin）和 FAP，也已在临床前研究和临床试验中得到探索。开发针对这种难治性癌症的有效疗法将具有重要价值。
同样，三阴性乳腺癌（TNBC）多年来一直令研究人员感到棘手，因为它无法像激素受体阳性乳腺癌那样进行治疗。然而，多项研究已 表明 CAR-T 细胞在杀伤 TNBC 肿瘤细胞方面效力显著。
一种针对细胞间粘附分子 1（ICAM 1）的 CAR-T 细胞也已在临床前 疗效 方面展现出治疗晚期甲状腺癌的潜力。针对乳腺肿瘤和甲状腺肿瘤等实体瘤的靶向研究仍需深入，但这些初步结果为治疗此类疾病带来了希望。
针对自身免疫性疾病、纤维化、1 型糖尿病和 HIV 的 CAR-T 试验结果
利用基因工程 T 细胞靶向抗原的方法不仅限于癌症治疗。研究人员已经开始为那些迄今尚未有有效疗法的疾病开发极具前景的新型治疗方案。自身免疫性疾病是目前重点关注的领域。
研究表明，具有 Dsg3 自身抗原特异性的嵌合自身抗体受体（CAAR）T 细胞能够杀伤自身免疫性 B 细胞，且不会诱导广泛的免疫抑制。动物研究 显示 CAR-T 细胞疗法或许能够治疗哮喘——近期研究利用该方法靶向导致气道炎症的嗜酸性粒细胞，成功治愈了小鼠的相关症状。靶向 CD19 抗原在治疗狼疮方面也展现出 积极成果 ，尽管目前仅限于小规模研究。
在发现一种独特的内源性 标志物后，针对心脏和肝脏纤维化的 CAR-T 细胞疗法目前正在研究中。 针对心脏成纤维细胞。研究人员 评估了 在诱导性高血压心脏损伤和纤维化小鼠模型中，通过识别成纤维细胞活化蛋白（FAP）来靶向活化心脏成纤维细胞的 CAR-T 细胞的效力。他们发现，抗 FAP CAR-T 细胞可显著减少甚至消除心脏纤维化。
CAR-T 细胞疗法也正被用于治疗 1 型糖尿病。Fishman 等人 开发了 一种多特异性 CAR-T 细胞，其受体可靶向自身反应性 CD8 T 细胞 MHC 1 复合物上的不同表位。Zhang 等人 提出 了另一种利用 CAR-T 细胞治疗糖尿病的方法，即将一种识别常见 MHC-II/胰岛素肽复合物的单克隆抗体（mab287）工程化改造到 CAR-T 细胞中。
最后，HIV 也可能成为 CAR-T 细胞疗法的靶点，这标志着治疗这种复杂疾病的潜在突破。基于以单链作为结合结构域的中和抗体所构建的 CAR 已被应用于 治疗 HIV，在体外实验中增强了对病毒和受感染细胞的杀伤效果。此类疗法的最早试验始于 20 世纪 90 年代，但近期研究表明，使用新型 CAR 序列可获得更好的疗效。
目前有超过 400 项临床试验正在进行中，尽管其中略多于一半处于临床前阶段（见图 5）。这表明该治疗方法具有巨大的突破潜力，同时也强调了仍有许多知识需要学习和完善。
CAR-T 细胞疗法面临的挑战
控制或减少副作用对于将 CAR-T 细胞疗法推广至更广泛的临床应用至关重要。CAR-T 细胞疗法会引起 细胞因子释放综合征 (CRS)，导致发热、心动过速和高热等一系列临床症状，甚至可能危及生命。由于 CAR-T 细胞会迁移至脑脊液并释放细胞因子，通常与 CRS 相关的神经毒性也是一种风险。
靶向非肿瘤效应（on-target off-tumor effect）是另一个需要解决的问题。当目标抗原在健康组织和癌性肿瘤中同时表达时，就会出现这种情况。研究人员目前正在开发能够识别多种抗原的多特异性 CAR-T 细胞。最近还开发了被称为布尔逻辑门控（Boolean logic gated）CAR-T 细胞的进一步进展，旨在提高 CAR-T 细胞的特异性，控制其活性，并克服与传统 CAR 相关的局限性。
例如，抑制性 CAR (iCARs) 经过专门设计，将抑制性信号而非激活结构域作为脱靶 CAR 构建体的内部信号传导组件。这使其成为预防靶向非肿瘤毒性发生的一项重要策略。
除了特定的副作用和疗效外，CAR-T 细胞疗法还因其个性化特征而面临挑战。开发所需的 CAR 既耗时又昂贵，但如果能从捐赠者而非每位患者身上制备 CAR-T 细胞，其可用性将会提高，成本也会随之降低。
新的制造工艺也能提供帮助。例如， FasT CAR-T 将制造时间缩短至仅 24 小时，且该方法在急性淋巴细胞白血病治疗中显示出良好的疗效。最近的一项 研究 将基于 CRISPR 的基因组编辑技术与无病毒基因转移策略相结合，以生成 CAR-T 细胞。这些细胞表现出与未编辑的 CAR-T 细胞相似的表型特征，并具有相当的 体外 和 体内 抗肿瘤疗效。
这些进展并不能立即解决 CAR-T 细胞疗法面临的所有挑战，但它们证明了提高该疗法的疗效和经济性是可能的。
让免疫系统主动出击的机遇
CAR-T细胞疗法深刻改变了淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤的治疗布局，这些突破性进展未来有望应用于实体瘤，甚至包括1型糖尿病和艾滋病等目前尚无有效疗法的自身免疫性疾病。制造工艺的创新，例如自动化流程和现货型CAR-T细胞，将使治疗更易获得且更具成本效益。随着对这些疗法的持续研究与改进，CAR-T有望将人体免疫系统不仅作为防御手段，更作为对抗疾病的有效进攻力量。
