CAR-T 细胞疗法推动癌症、自身免疫性疾病等领域的突破

2026 年 6 月更新：科济药业宣布全球首款实体瘤 CAR-T 疗法获批。

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免疫疗法通过刺激或抑制人体天然免疫系统来对抗疾病，为癌症治疗开辟了令人振奋的可能性。该疗法已成为继手术、放疗和化疗之后的第四大支柱癌症治疗手段。其中，CAR-T 细胞疗法在白血病等血液肿瘤的治疗中表现尤为显著。

通过分析CAS 内容合集^TM（全球最大的人工标引科学信息库），我们可以确认 CAR-T 细胞疗法相关的期刊论文和专利数量均呈现出惊人的增长（见图 1）。近年来，相关出版物数量激增，充分体现了该领域研究与商业化进程的快速发展。

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这些研究活动正逐步转化为临床成果，且不仅限于血液肿瘤——CAR-T 疗法已成功应用于实体瘤的靶向治疗，在自身免疫性疾病等非肿瘤性疾病的治疗中也展现出良好的应用前景。

尽管这些疗法在广泛临床应用方面仍面临持续挑战，且在标准化与推广应用方面仍需进一步努力，但最新的研究结果表明，这些突破性疗法的未来前景十分广阔。

癌症的 CAR-T 细胞治疗

CAR-T 细胞疗法利用患者自身的 T 细胞，通过基因工程改造使其表达不依赖 MHC 的嵌合抗原受体（CAR），从而靶向肿瘤表面抗原并杀伤癌细胞（见图 2）。CAR 由四个结构域组成：胞外抗原结合域、间隔区或铰链区、跨膜结构域以及胞内信号传导结构域。

尽管该方法仍被视为新兴技术，但目前已发展至第五代（见图 3）：

• 第一代：仅包含激活结构域，即 CD3ζ。

• 第二代：额外包含一个胞内基序，即共刺激受体（如 4-1BB/CD137 或 CD28）的信号传导结构域。

• 第三代：包含额外的共刺激模块，即 CD28、4–1BB、ICOS 和 OX40。  

• 第四代：基于第二代设计构建，并在活化 T 细胞核因子 (NFAT) 盒中嵌入了转基因细胞因子（通常为 IL-12）。

• 第五代：由 STAT3 等转录因子组成，可激活 JAK/STAT 通路，最终导致细胞因子的分泌。

第一代的主要缺点是 CAR-T 细胞在患者体内的存续时间相对较短。第二代的开发延长了其存续时间，从而改善了治疗效果。目前，所有经 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法均基于第二代构建体。第三代、第四代和第五代均旨在改善 T 细胞的增殖和存续，但目前仍处于试验阶段。

CAR-T 细胞疗法已有效治疗了血液系统恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病 (ALL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和多发性骨髓瘤 (MM)。目前，已有六种经 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法，其中四种靶向 CD19 用于治疗 B 细胞白血病和淋巴瘤，两种靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 用于治疗复发/难治性骨髓瘤（见图 4）。

图 4：靶向癌症：R/R，复发或难治性。CAYA，儿童及青少年。LBCL，大B细胞淋巴瘤。MCL，套细胞淋巴瘤。MM，多发性骨髓瘤。B-ALL，B细胞急性淋巴细胞白血病

实体瘤与癌症的CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法在治疗血液肿瘤方面取得了卓越的突破，研究人员正致力于将该方法应用于实体瘤治疗。目前的累积证据表明，这可能是一种可行的治疗策略。

针对胰腺癌、结直肠癌和肝细胞癌的临床试验证实了CD133-CAR-T细胞对这些癌症转移潜能的抑制作用。此外，临床前研究和临床试验也对胰腺癌CAR-T细胞疗法的其他抗原靶点进行了探索，如CD24、MUC-1、PSCA、间皮素和FAP。开发针对此类难治性癌症的有效疗法具有重要价值。

同样，三阴性乳腺癌（TNBC）多年来一直是研究人员面临的挑战，因为它无法像激素受体阳性乳腺癌那样进行治疗。然而，多项研究表明，CAR-T细胞在杀伤TNBC肿瘤细胞方面具有显著效力。 

一种针对细胞间粘附分子 1 (ICAM 1) 的 CAR-T 细胞在治疗晚期甲状腺癌方面也显示出临床前疗效。针对乳腺癌和甲状腺肿瘤等实体瘤的研究仍需深入，但这些初步结果为治疗此类疾病带来了希望。

CAR-T 疗法在自身免疫性疾病、纤维化、1 型糖尿病和艾滋病方面的临床试验结果

利用基因工程 T 细胞靶向抗原的方法不仅适用于癌症治疗。研究人员已开始为那些迄今尚无有效疗法的疾病开发极具前景的新型治疗方案，其中自身免疫性疾病是重点关注领域。

研究表明，具有 Dsg3 自身抗原特异性的嵌合自身抗体受体 (CAAR) T 细胞能够在不引起广泛免疫抑制的情况下杀伤自身免疫性 B 细胞。动物研究显示，CAR-T 细胞疗法或许能够治疗哮喘——近期研究利用该方法靶向导致气道炎症的嗜酸性粒细胞，成功治愈了小鼠的相关症状。尽管研究规模较小，但靶向 CD19 抗原在治疗狼疮方面也展现出积极成果。

在发现心脏成纤维细胞的一种独特内源性标志物后，目前针对心脏和肝脏纤维化的 CAR-T 细胞疗法研究正在进行中。研究人员评估了在诱导性高血压心脏损伤和纤维化小鼠模型中，通过识别成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 来靶向活化心脏成纤维细胞的 CAR-T 细胞的效力。结果发现，抗 FAP CAR-T 细胞能显著减轻甚至消除心脏纤维化。

CAR-T 细胞疗法也正被用于治疗 1 型糖尿病。Fishman 等人开发出一种多特异性 CAR-T 细胞，其受体可靶向自身反应性 CD8 T 细胞 MHC 1 复合物上的不同表位。Zhang 等人提出了另一种糖尿病 CAR-T 治疗方案，即将一种识别常见 MHC-II/胰岛素肽复合物的单克隆抗体 (mab287) 工程化改造至 CAR-T 细胞中。

最后，艾滋病也可能成为 CAR-T 细胞疗法的靶点，这标志着治疗这一复杂疾病的潜在突破。以中和抗体为基础、并以单链作为结合域构建的 CAR 已被应用于治疗艾滋病，在体外实验中增强了对病毒及受感染细胞的杀伤效果。此类疗法的最早试验始于 20 世纪 90 年代，而近期研究中采用的新型 CAR 序列已展现出更好的疗效。

目前有超过 400 项临床试验正在进行中，尽管其中略多于半数仍处于临床前阶段（见图 5）。这表明该治疗方法具有巨大的突破潜力，同时也强调了仍有许多工作需要学习和完善。

CAR-T 细胞疗法面临的挑战

控制或减少副作用对于将 CAR-T 细胞疗法推广至更广泛的临床应用至关重要。CAR-T 细胞疗法会在体内引发细胞因子释放综合征 (CRS)，导致发热、心动过速、高热等一系列临床症状，甚至危及生命。通常与 CRS 相关的神经毒性也是一种风险，因为 CAR-T 细胞会迁移至脑脊液并释放细胞因子。

靶向非肿瘤组织的“脱靶效应”是另一个亟待解决的问题。当靶向抗原在健康组织和癌变肿瘤中同时表达时，就会出现这种情况。研究人员目前正在开发能够识别多种抗原的多特异性 CAR-T 细胞。近期开发的布尔逻辑门控 CAR-T 细胞等进一步进展，旨在提升 CAR-T 细胞的特异性、控制其活性，并克服传统 CAR 的局限性。

例如，抑制性 CAR (iCAR) 旨在将抑制性信号而非激活结构域作为脱靶 CAR 构建体的内部信号传导组件。这使其成为预防靶向非肿瘤组织毒性发生的一项重要策略。

除了特定的副作用和疗效问题外，CAR-T 细胞疗法的挑战还在于其个性化特征。开发所需的 CAR 既耗时又昂贵；如果能从供体而非每位患者自身制备 CAR-T 细胞，将能提高药物可及性并降低成本。

新的制造工艺也能提供帮助。例如，FasT CAR-T 将制造时间缩短至仅 24 小时，且该方法在急性淋巴细胞白血病治疗中显示出良好的疗效。近期一项研究将基于 CRISPR 的基因组编辑技术与无病毒基因转移策略相结合来生成 CAR-T 细胞。这些细胞表现出与非编辑 CAR-T 细胞相似的表型特征，并具有相当的体外和体内抗肿瘤疗效。

这些进展并不能立即解决 CAR-T 细胞疗法面临的所有挑战，但它们证明了提升该疗法的疗效和经济性是可行的。

让免疫系统转守为攻的机遇

CAR-T 细胞疗法深刻改变了淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤的治疗格局，这些突破未来可能应用于实体瘤，甚至包括自身免疫性疾病以及 1 型糖尿病和艾滋病等尚无有效疗法的疾病。自动化工艺和现货型 CAR-T 细胞等制造创新将使治疗更具可及性和成本效益。随着对这些疗法的持续研究和完善，CAR-T 有望使人体免疫系统不仅作为防御手段，更成为对抗疾病的有效进攻力量。