Actualización, junio de 2026: CARsgen Therapeutics anuncia la aprobación de la primera terapia CAR-T del mundo para tumores sólidos.
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La inmunoterapia, que estimula o suprime el sistema inmunitario natural del organismo para combatir enfermedades, ha abierto posibilidades fascinantes en el tratamiento del cáncer. Este tipo de terapia se ha convertido en el cuarto pilar del tratamiento oncológico, junto con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Un tipo particular de inmunoterapia, conocido como terapia con células CAR-T, ha demostrado ser notablemente eficaz en el tratamiento de cánceres hematológicos como la leucemia.
Los equipos de investigación pueden utilizar CAS BioFinder para encontrar nuevos objetivos potenciales para el tratamiento de enfermedades, orientar las líneas de investigación mediante la comprensión de los mecanismos y vías de la enfermedad, e identificar señales tempranas de potencial terapéutico en objetivos probables.
Al analizar la CAS Content CollectionTM, la mayor colección de información científica seleccionada por expertos humanos, podemos confirmar el tremendo crecimiento tanto en publicaciones de revistas como en patentes relacionadas con la terapia con células CAR-T (véase la Figura 1). Las publicaciones se han disparado en los últimos años, lo que demuestra el crecimiento en la investigación y la comercialización de estas terapias.
Esta actividad investigadora empieza a dar sus frutos, y no solo en el tratamiento de cánceres hematológicos: los tumores sólidos están siendo atacados con éxito mediante terapias CAR-T, y afecciones no cancerosas como las enfermedades autoinmunes también muestran resultados prometedores con estos tratamientos.
Estas terapias se enfrentan a desafíos persistentes para su uso clínico generalizado, y es necesario seguir trabajando para estandarizar y ampliar la aplicación de las terapias con células CAR-T. Sin embargo, el futuro de estos avances es prometedor, tal y como revelan los resultados de los estudios más recientes.
Tratamiento con células CAR-T para el cáncer
La terapia con células CAR-T utiliza células T de un paciente que se modifican genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) independientes del MHC, con el fin de atacar un antígeno tumoral de superficie y eliminar las células cancerosas (véase la Figura 2). Los CAR constan de cuatro dominios: dominio extracelular de unión al antígeno, región espaciadora o bisagra, dominio transmembrana y dominio de señalización intracelular.
Aunque este enfoque todavía se considera novedoso, ya está alcanzando su quinta generación (véase la Figura 3):
- Primera generación: consiste únicamente en el dominio de activación, es decir, CD3ζ.
- Segunda generación: incluye un motivo intracelular adicional: el dominio de señalización de receptores coestimuladores como 4-1BB/CD137 o CD28.
- Tercera generación: contiene módulos coestimuladores adicionales, es decir, CD28, 4–1BB, ICOS y OX40.
- Cuarta generación: construida a partir de diseños de segunda generación con una citocina transgénica, generalmente IL-12, integrada en un casete del factor nuclear de células T activadas (NFAT).
- Quinta generación: consiste en factores de transcripción como STAT3, que activa la vía JAK/STAT, lo que finalmente conduce a la secreción de citocinas.
La principal desventaja de la primera generación fue el tiempo de persistencia relativamente corto de las células CAR-T en los pacientes. El desarrollo de la segunda generación prolongó su persistencia y, por tanto, mejoró los resultados del tratamiento. Actualmente, todas las terapias con células CAR-T aprobadas por la FDA se basan en el tipo de construcción de segunda generación. La tercera, cuarta y quinta generaciones están diseñadas para mejorar la proliferación y persistencia de las células T, pero aún se encuentran en fases de ensayo.
La terapia con células CAR-T ha sido eficaz en el tratamiento de neoplasias hematológicas como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el mieloma múltiple (MM). Actualmente, existen seis terapias con células CAR-T aprobadas por la FDA, cuatro de las cuales se dirigen al CD19 para el tratamiento de la leucemia y el linfoma de células B, y dos al antígeno de maduración de células B (BCMA) para el tratamiento del mieloma recidivante/refractario (véase la Figura 4).
| Número de registro CAS | Dominios coestimuladores | Nombres comerciales y genéricos | Nombre de la empresa | Antígeno/anticuerpo diana | Cánceres tratados | Año de aprobación |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
4-1BB + CD3ζ |
KYMRIAH (Tisagenlecleucel) |
Novartis Pharmaceuticals Corporation |
CD19 |
R/R CAYA |
2017 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
YESCARTA® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
LBCL R/R |
2017 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
TECARTUS® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
MCL R/R |
2020 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
BREYANZI® |
Juno Therapeutics, Inc. |
CD19 |
LBCL R/R |
2021 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
ABECMA® |
Celgene Corporation, una compañía de Bristol-Myers Squibb |
BCMA |
MM R/R |
2021 |
|
|
4-1BB + CD3ζ |
CARVYKTI® |
Janssen Biotech, Inc. y Legend Biotech |
BCMA |
MM R/R |
2022 |
Figura 4: Cánceres objetivo: R/R, recidivante o refractario. CAYA, niños y adultos jóvenes. LBCL, linfoma de células B grandes. MCL, linfoma de células del manto. MM, mieloma múltiple. B-ALL, leucemia linfoblástica aguda de células B
Terapia con células CAR-T en tumores sólidos y cánceres
El éxito de la terapia con células CAR-T en el tratamiento de cánceres hematológicos constituye un avance extraordinario, y los investigadores pretenden aplicar este método también a los tumores sólidos. La evidencia acumulada actual demuestra que esta podría ser una estrategia terapéutica viable.
Los ensayos clínicos para carcinomas pancreáticos, colorrectales y hepatocelulares han demostrado el efecto inhibidor de las células CAR-T dirigidas contra CD133 sobre el potencial metastásico de estos cánceres. Además, se han investigado otros tipos de antígenos diana para la terapia con células CAR-T en el cáncer de páncreas, como CD24, MUC-1, PSCA, mesotelina y FAP, tanto en estudios preclínicos como en ensayos clínicos. Desarrollar terapias eficaces para este cáncer de difícil tratamiento sería de gran valor.
Del mismo modo, el cáncer de mama triple negativo (CMTN) ha supuesto un reto para los investigadores durante años, ya que no puede tratarse de la misma forma que los cánceres de mama con receptores hormonales positivos. Sin embargo, varios estudios han demostrado que las células CAR-T son potentes a la hora de eliminar las células tumorales del CMTN.
Una célula CAR-T específica para la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) también ha demostrado eficacia preclínica en el tratamiento del cáncer de tiroides avanzado. Se requiere más investigación para abordar tumores sólidos como los de mama y tiroides, pero estos resultados preliminares son prometedores para el tratamiento de estas enfermedades.
Resultados de ensayos con células CAR-T para enfermedades autoinmunes, fibrosis, diabetes tipo 1 y VIH
El uso de células T modificadas genéticamente para atacar antígenos puede aplicarse a otras afecciones además del cáncer. Los investigadores ya están empezando a desarrollar tratamientos prometedores para enfermedades que, hasta ahora, habían resistido terapias eficaces. Las enfermedades autoinmunes son un área de interés específica.
Chimeric auto-antibody receptor (CAAR) T cells with the specificity of Dsg3 autoantigen were shown to kill autoimmune B cells without induction widespread immune suppression. Animal studies show that CAR-T cell therapy may be able to treat asthma — recent research used this method to target eosinophils that cause inflammation of the airways, which cured symptoms in mice. Targeting the antigen CD19 also revealed positive results in treating lupus, albeit in a small study.
Actualmente se está estudiando la terapia con células CAR-T para la fibrosis cardíaca y hepática tras el descubrimiento de un marcador endógeno único para los fibroblastos cardíacos. Los investigadores evaluaron la potencia de las células CAR-T que atacan a los fibroblastos cardíacos activados mediante el reconocimiento de la proteína de activación de fibroblastos (FAP) en ratones con lesiones cardíacas hipertensivas y fibrosis inducidas. Descubrieron que las células CAR-T anti-FAP inducían reducciones significativas o incluso eliminaban la fibrosis cardíaca.
La terapia con células CAR-T también se está utilizando para tratar la diabetes tipo 1. Fishman et al. crearon una célula CAR-T multiespecífica con un receptor que se dirige a diferentes epítopos en los complejos MHC-I de las células T CD8 autorreactivas. Zhang et al. propusieron otro enfoque para tratar la diabetes con células CAR-T, en el que se diseñó un anticuerpo monoclonal (mab287) que reconoce un complejo común de péptido MHC-II/insulina dentro de una célula CAR-T.
Por último, el VIH podría ser un objetivo para la terapia con células CAR-T, lo que supone un posible avance en el tratamiento de esta compleja enfermedad. Los CAR construidos a partir de anticuerpos neutralizantes con una cadena sencilla como dominio de unión se han aplicado para tratar el VIH, lo que ha dado lugar a una mayor eliminación tanto del virus como de las células infectadas in vitro. Los primeros ensayos de este tipo de terapia se realizaron en la década de 1990, pero el uso de nuevas secuencias CAR ha demostrado una mayor eficacia en estas investigaciones más recientes.
Existen más de 400 ensayos clínicos en curso, aunque algo más de la mitad se encuentran en fase preclínica (véase la Figura 5). Esto demuestra el gran potencial de este enfoque terapéutico para lograr avances, pero subraya cuánto queda aún por aprender y perfeccionar.
Desafíos de la terapia con células CAR-T
Controlar o reducir los efectos secundarios será crucial para generalizar el uso clínico de la terapia con células CAR-T. Esta terapia provoca síndromes de liberación de citoquinas (CRS) en el organismo, lo que deriva en una amplia gama de síntomas clínicos como fiebre, taquicardia y pirexia, o incluso la muerte. La neurotoxicidad, generalmente asociada al CRS, también supone un riesgo a medida que las células CAR-T migran al líquido cefalorraquídeo y liberan citoquinas.
El efecto "on-target off-tumor" es otro problema que debe abordarse. Esto ocurre cuando un antígeno objetivo se expresa tanto en tejidos sanos como en tumores cancerosos. Los investigadores están desarrollando células CAR-T multiespecíficas que reconocen más de un antígeno. Recientemente se han desarrollado avances adicionales, conocidos como células CAR-T con puertas lógicas booleanas, para promover la especificidad de las células CAR-T, controlar sus actividades y superar las limitaciones asociadas a los CAR convencionales.
Por ejemplo, los CAR inhibidores (iCAR) están diseñados para incorporar señales inhibidoras en lugar de dominios de activación como componente de señalización interna de la construcción CAR fuera del objetivo. Esto la convierte en una estrategia importante para prevenir la aparición de toxicidad "on-target off-tumor".
Más allá de los efectos secundarios específicos y la eficacia, la terapia con células CAR-T es un desafío debido a su naturaleza personalizada. Desarrollar los CAR necesarios requiere mucho tiempo y es costoso, pero si las células CAR-T pudieran crearse a partir de donantes en lugar de cada paciente individual, la disponibilidad aumentaría y los costes disminuirían.
Los nuevos procesos de fabricación también pueden ayudar. Por ejemplo, FasT CAR-T redujo el tiempo de fabricación a solo 24 horas, y este método mostró una eficacia prometedora para la leucemia linfoblástica aguda. Un estudio reciente combinó tecnologías de edición genómica basadas en CRISPR con estrategias de transferencia génica sin virus para generar células CAR-T. Estas mostraron un perfil fenotípico similar al de las células CAR-T no editadas, con una eficacia antitumoral in vitro e in vivo equivalente.
Estos avances no son respuestas inmediatas a todos los desafíos de la terapia con células CAR-T, pero demuestran que es posible mejorar tanto la eficacia como la viabilidad económica de este tratamiento.
Oportunidades para poner al sistema inmunitario a la ofensiva
La terapia con células CAR-T ha cambiado profundamente el panorama del tratamiento del linfoma, la leucemia y el mieloma múltiple, y estos avances podrían aplicarse próximamente a tumores sólidos e incluso a enfermedades autoinmunes y patologías como la diabetes tipo 1 y el VIH, que han resistido tratamientos eficaces. Las innovaciones en la fabricación, como los procesos automatizados y las células CAR-T listas para usar, harán que los tratamientos sean más accesibles y rentables. Con la investigación continua y el perfeccionamiento de estas terapias, las CAR-T están destinadas a utilizar el sistema inmunitario del cuerpo no solo como defensa, sino como una fuerza ofensiva eficaz contra las enfermedades.
