La inmunoterapia, que estimula o suprime el sistema inmunitario natural del cuerpo para combatir enfermedades, ha abierto posibilidades interesantes en el tratamiento del cáncer. Este tipo de terapia se ha convertido en el cuarto pilar del tratamiento contra el cáncer, junto con la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Un tipo particular de inmunoterapia conocido como terapia celular CAR-T ha demostrado ser notablemente eficaz en el tratamiento de cánceres hematológicos como la leucemia.
Al analizar la CAS Content CollectionTM, la mayor colección de información científica catalogada por humanos, podemos confirmar el tremendo crecimiento tanto en publicaciones de revistas como de patentes relacionadas con la terapia celular CAR-T (ver Figura 1). Las publicaciones se han disparado en los últimos años, lo que demuestra el crecimiento en la investigación y la comercialización de estas terapias.
Esta actividad de investigación está empezando a mostrar resultados, y no solo en el tratamiento de cánceres hematológicos: los cánceres sólidos están siendo atacados con éxito por las terapias CAR-T, y las afecciones no cancerosas como las enfermedades autoinmunes también están mostrando resultados prometedores con los tratamientos CAR-T.
Estas terapias se enfrentan a desafíos persistentes para su uso clínico generalizado, y se requiere más trabajo para estandarizar y ampliar el uso de las terapias de células CAR-T. Sin embargo, el futuro es prometedor para estos avances, tal como revelan los resultados de los estudios más recientes.
Tratamiento de células CAR-T para el cáncer
Terapia de células CAR-T utiliza células T de un paciente que están modificadas genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) independientes del MHC, con el fin de atacar un antígeno tumoral de superficie y eliminar las células cancerosas (ver Figura 2). Los CAR comprenden cuatro dominios: dominio extracelular de unión al antígeno, región espaciadora o bisagra, dominio transmembrana y dominio de señalización intracelular.
Aunque este enfoque todavía se considera nuevo, ya está alcanzando su quinta generación (ver Figura 3):
- Primera generación: consiste únicamente en el dominio de activación, es decir, CD3ζ.
- Segunda generación: incluye un motivo intracelular adicional: el dominio de señalización de receptores coestimuladores como 4-1BB/CD137 o CD28.
- Tercera generación: contiene módulos coestimuladores adicionales, es decir, CD28, 4–1BB, ICOS y OX40.
- Cuarta generación: construida utilizando diseños de segunda generación con una citocina transgénica, generalmente IL-12, integrada en un casete del factor nuclear de células T activadas (NFAT).
- Quinta generación: consiste en factores de transcripción como STAT3, que activa la vía JAK/STAT, lo que finalmente conduce a la secreción de citocinas.
La principal desventaja de la primera generación fue el tiempo de persistencia relativamente corto de las células CAR-T en los pacientes. El desarrollo de la segunda generación extendió su persistencia y, por tanto, mejoró los resultados del tratamiento. Actualmente, todas las terapias con células CAR-T aprobadas por la FDA se basan en el tipo de construcción de segunda generación. La tercera, cuarta y quinta generación están diseñadas para mejorar la proliferación y persistencia de las células T, pero aún se encuentran en fases de ensayo.
La terapia con células CAR-T ha sido eficaz en el tratamiento de neoplasias hematológicas como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el mieloma múltiple (MM). Actualmente, existen seis terapias con células CAR-T aprobadas por la FDA, cuatro de las cuales se dirigen a CD19 para el tratamiento de la leucemia y el linfoma de células B, y dos se dirigen al antígeno de maduración de células B (BCMA) para el tratamiento del mieloma recidivante/refractario (véase la Figura 4).
| CAS Registry Number | Costimulatory Domains | Brand and Generic Names | Company Name | Target Antigen/ Antibody | Targeted Cancers | Year of Approval |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
4-1BB + CD3ζ |
KYMRIAH (Tisagenlecleucel) |
Novartis Pharmaceuticals Corporation |
CD19 |
R/R CAYA |
2017 |
|
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CD28 + CD3ζ |
YESCARTA® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
R/R LBCL |
2017 |
|
|
CD28 + CD3ζ |
TECARTUS® |
Kite Pharma, Inc. |
CD19 |
R/R MCL |
2020 |
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|
4-1BB+ CD3ζ |
BREYANZI® |
Juno Therapeutics, Inc. |
CD19 |
R/R LBCL |
2021 |
|
|
4-1BB+ CD3ζ |
ABECMA® |
Celgene Corporation, a Bristol-Myers Squibb Company |
BCMA |
R/R MM |
2021 |
|
|
4-1BB + CD3ζ |
CARVYKTI® |
Janssen Biotech, Inc., and Legend Biotech |
BCMA |
R/R MM |
2022 |
Figura 4: Cánceres objetivo: R/R, recidivante o refractario. CAYA, niños y adultos jóvenes. LBCL, linfoma de células B grandes. MCL, linfoma de células del manto. MM, mieloma múltiple. B-ALL, leucemia linfoblástica aguda de células B
Terapia con células CAR-T en tumores sólidos y cánceres
El éxito de la terapia celular CAR-T en el tratamiento de cánceres de la sangre es un avance extraordinario, y los investigadores pretenden aplicar este método también a los cánceres sólidos. La evidencia acumulada actual muestra que esta podría ser una estrategia terapéutica viable.
Ensayos clínicos para carcinomas pancreáticos, colorrectales y hepatocelulares demostraron el efecto inhibidor de las células T CAR-CD133 sobre el potencial metastásico de estos cánceres. Además, en estudios preclínicos y ensayos clínicos se han investigado otras variedades de antígenos diana para la terapia celular CAR-T contra el cáncer de páncreas, como CD24, MUC-1, PSCA, mesotelina y FAP. Desarrollar terapias eficaces para este cáncer de difícil tratamiento sería de gran valor.
Del mismo modo, el cáncer de mama triple negativo (CMTN) ha supuesto un reto para los investigadores durante años, ya que no puede tratarse de la misma forma que los cánceres de mama con receptores hormonales positivos. Sin embargo, varios estudios han demostrado que las células T CAR son potentes para eliminar las células tumorales del CMTN.
Una célula T CAR específica para la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM 1) también ha mostrado eficacia preclínica para el tratamiento del cáncer de tiroides avanzado. Se necesita más investigación para abordar cánceres sólidos como los tumores de mama y tiroides, pero estos resultados preliminares son prometedores para el tratamiento de estas enfermedades.
Resultados de ensayos con células T CAR para enfermedades autoinmunes, fibrosis, diabetes tipo 1 y VIH
La selección de antígenos con células T modificadas genéticamente puede aplicarse a otras afecciones además del cáncer. Los investigadores ya están empezando a descubrir nuevos tratamientos prometedores para enfermedades que hasta ahora se habían resistido a terapias eficaces. Las enfermedades autoinmunes son un área de interés específica.
Se demostró que las células T con receptor de autoanticuerpos quiméricos (CAAR) con especificidad para el autoantígeno Dsg3 eliminan las células B autoinmunes sin inducir una supresión inmunitaria generalizada. Los estudios en animales muestran que la terapia celular CAR-T podría tratar el asma; investigaciones recientes utilizaron este método para atacar a los eosinófilos que causan la inflamación de las vías respiratorias, lo que curó los síntomas en ratones. La selección del antígeno CD19 también reveló resultados positivos en el tratamiento del lupus, aunque en un estudio a pequeña escala.
Actualmente se está estudiando la fibrosis cardíaca y hepática para la terapia celular CAR-T tras el descubrimiento de un marcador endógeno único para fibroblastos cardíacos. Los investigadores evaluaron la potencia de las células CAR-T que se dirigen a los fibroblastos cardíacos activados mediante el reconocimiento de la proteína de activación de fibroblastos (FAP) en ratones con lesión cardíaca hipertensiva y fibrosis inducidas. Descubrieron que las células CAR-T anti-FAP provocaron reducciones significativas o incluso eliminaron la fibrosis cardíaca.
La terapia con células CAR-T también se está utilizando para tratar la diabetes tipo 1. Fishman et al. crearon una célula CAR-T multiespecífica con un receptor dirigido a diferentes epítopos en los complejos MHC 1 de células T CD8 autorreactivas. Zhang et al. propusieron otro enfoque para tratar la diabetes con células CAR-T, en el que se diseñó un anticuerpo monoclonal (mab287) que reconoce un complejo común de péptido MHC-II/insulina dentro de una célula CAR-T.
Por último, el VIH puede ser un objetivo para la terapia con células CAR-T, lo que señala un posible avance en el tratamiento de esta compleja enfermedad. Se han aplicado CAR construidos a partir de anticuerpos neutralizantes con una cadena única como dominio de unión para tratar el VIH, lo que ha dado como resultado una mayor eliminación tanto del virus como de las células infectadas in vitro. Los primeros ensayos de este tipo de terapia tuvieron lugar en la década de 1990, pero el uso de nuevas secuencias de CAR ha demostrado una mayor eficacia en estos esfuerzos de investigación más recientes.
Hay más de 400 ensayos clínicos en curso, aunque algo más de la mitad se encuentran en fase preclínica (ver Figura 5). Esto demuestra el alto potencial de avances con este enfoque terapéutico, pero subraya cuánto queda aún por aprender y perfeccionar.
Desafíos de la terapia celular CAR-T
Controlar o reducir los efectos secundarios será crucial para lograr un uso clínico más amplio de la terapia celular CAR-T. La terapia celular CAR-T provoca tormentas de liberación de citoquinas (CRS, por sus siglas en inglés) en el organismo, lo que da lugar a una amplia gama de síntomas clínicos como fiebre, taquicardia y pirexia, o incluso la muerte. La neurotoxicidad, generalmente asociada con el CRS, también supone un riesgo a medida que las células CAR-T migran al líquido cefalorraquídeo y liberan citoquinas.
El efecto "on-target off-tumor" es otro problema que debe abordarse. Esto ocurre cuando un antígeno objetivo se expresa tanto en tejidos sanos como en tumores cancerosos. Actualmente, los investigadores están desarrollando células CAR-T multiespecíficas que reconocen más de un antígeno. Recientemente se han desarrollado avances adicionales, conocidos como células CAR-T con puertas lógicas booleanas, para promover la especificidad de las células CAR-T, controlar sus actividades y superar las limitaciones asociadas con los CAR convencionales.
Por ejemplo, los CAR inhibidores (iCAR) están diseñados para incorporar señales inhibitorias en lugar de dominios de activación como componente de señalización interna de la construcción CAR fuera del objetivo. Esto lo convierte en una estrategia importante para prevenir la aparición de toxicidad "on-target off-tumor".
Más allá de los efectos secundarios específicos y la eficacia, la terapia celular CAR-T es un desafío debido a su naturaleza personalizada. Desarrollar los CAR necesarios es un proceso que consume mucho tiempo y es costoso, pero si las células CAR-T pudieran crearse a partir de donantes en lugar de cada paciente individual, la disponibilidad aumentaría y los costes disminuirían.
Los nuevos procesos de fabricación también pueden ayudar. Por ejemplo, FasT CAR-T redujo el tiempo de fabricación a solo 24 horas, y este método mostró una eficacia prometedora para la leucemia linfoblástica aguda. Un estudio reciente combinó tecnologías de edición genómica basadas en CRISPR con estrategias de transferencia génica sin virus para generar células CAR-T. Estas mostraron un perfil fenotípico similar al de las células CAR-T no editadas, con una eficacia antitumoral in vitro e in vivo equivalente.
Estos avances no son respuestas inmediatas a todos los desafíos de la terapia celular CAR-T, pero demuestran que es posible mejorar tanto la eficacia como la viabilidad económica de este tratamiento.
Oportunidades para poner al sistema inmunológico a la ofensiva
La terapia celular CAR-T ha cambiado profundamente el panorama del tratamiento del linfoma, la leucemia y el mieloma múltiple, y estos avances podrían aplicarse próximamente a tumores sólidos e incluso a enfermedades y afecciones autoinmunes como la diabetes tipo 1 y el VIH, que se han resistido a tratamientos eficaces. Las innovaciones en la fabricación, como los procesos automatizados y las células CAR-T listas para usar, harán que los tratamientos sean más accesibles y rentables. Con la investigación continua y el perfeccionamiento de estas terapias, la tecnología CAR-T está llamada a utilizar el sistema inmunitario del cuerpo no solo como defensa, sino como una fuerza ofensiva eficaz contra las enfermedades.
