A terapia com células CAR-T impulsiona avanços no tratamento do câncer, doenças autoimunes e muito mais

Atualização, junho de 2026: A CARsgen Therapeutics anuncia a aprovação da primeira terapia CAR-T do mundo para tumores sólidos.

-----------------------------

A imunoterapia, que estimula ou suprime o sistema imunológico natural do corpo para combater doenças, abriu possibilidades empolgantes no tratamento do câncer. Esse tipo de terapia tornou-se o quarto pilar do tratamento oncológico, juntamente com a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia. Um tipo específico de imunoterapia, conhecido como terapia com células CAR-T, provou ser notavelmente eficaz no tratamento de cânceres hematológicos, como a leucemia.

Ao analisar a CAS Content Collection^TM, a maior coleção de informações científicas com curadoria humana, podemos confirmar o tremendo crescimento tanto em publicações de periódicos quanto em patentes relacionadas à terapia com células CAR-T (veja a Figura 1). As publicações dispararam nos últimos anos, demonstrando o crescimento na pesquisa e na comercialização dessas terapias.

‍

Essa atividade de pesquisa está começando a apresentar resultados, e não apenas no tratamento de cânceres hematológicos — tumores sólidos estão sendo alvo bem-sucedido de terapias CAR-T, e condições não cancerígenas, como doenças autoimunes, também estão mostrando resultados promissores com tratamentos CAR-T.

Essas terapias enfrentam desafios persistentes para o uso clínico generalizado, e mais trabalho é necessário para padronizar e expandir o uso das terapias com células CAR-T. No entanto, o futuro é promissor para esses avanços, como revelam os resultados dos estudos mais recentes.

Tratamento com células CAR-T para câncer

A terapia com células CAR-T utiliza células T de um paciente que são geneticamente modificadas para expressar receptores de antígeno quimérico (CAR) independentes de MHC, a fim de atingir um antígeno de superfície tumoral e eliminar células cancerígenas (veja a Figura 2). Os CARs compreendem quatro domínios: domínio extracelular de ligação ao antígeno, região espaçadora ou de dobradiça, domínio transmembrana e domínio de sinalização intracelular.

Embora essa abordagem ainda seja considerada nova, ela está chegando à sua quinta geração (veja a Figura 3):

• Primeira geração: consiste apenas no domínio de ativação, ou seja, CD3ζ.

• Segunda geração: inclui um motivo intracelular adicional — o domínio de sinalização de receptores coestimuladores, como 4-1BB/CD137 ou CD28.

• Terceira geração: contém módulos coestimulatórios adicionais, como CD28, 4–1BB, ICOS e OX40.  

• Quarta geração: construída a partir de designs de segunda geração com uma citocina transgênica, geralmente IL-12, inserida em um cassete de fator nuclear de células T ativadas (NFAT).

• Quinta geração: consiste em fatores de transcrição como o STAT3, que ativa a via JAK/STAT, levando eventualmente à secreção de citocinas.

A principal desvantagem da primeira geração era o tempo de persistência relativamente curto das células CAR-T nos pacientes. O desenvolvimento da segunda geração estendeu essa persistência e, consequentemente, melhorou os resultados do tratamento. Atualmente, todas as terapias com células CAR-T aprovadas pela FDA baseiam-se no tipo de construção de segunda geração. A terceira, quarta e quinta gerações foram projetadas para melhorar a proliferação e a persistência das células T, mas ainda estão em fases de testes clínicos.

A terapia com células CAR-T tem sido eficaz no tratamento de neoplasias hematológicas como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC) e mieloma múltiplo (MM). Atualmente, existem seis terapias com células CAR-T aprovadas pela FDA, sendo quatro direcionadas ao CD19 para o tratamento de leucemia e linfoma de células B, e duas direcionadas ao antígeno de maturação de células B (BCMA) para o tratamento de mieloma recidivante/refratário (veja a Figura 4).

Figura 4: Cânceres alvo: R/R, recidivante ou refratário. CAYA, crianças e jovens adultos. LBCL, linfoma de grandes células B. MCL, linfoma de células do manto. MM, mieloma múltiplo. B-ALL, leucemia linfoblástica aguda de células B

Terapia com células CAR-T em tumores sólidos e cânceres

O sucesso da terapia com células CAR-T no tratamento de cânceres do sangue é um avanço notável, e os pesquisadores buscam aplicar este método também a tumores sólidos. As evidências cumulativas atuais mostram que esta pode ser uma estratégia terapêutica viável.

Ensaios clínicos para carcinomas pancreáticos, colorretais e hepatocelulares demonstraram o efeito inibitório das células CAR-T anti-CD133 no potencial metastático desses cânceres. Além disso, outros tipos de alvos antigênicos para a terapia com células CAR-T no câncer pancreático, como CD24, MUC-1, PSCA, mesotelina e FAP, têm sido investigados em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos. Desenvolver terapias eficazes para este câncer de difícil tratamento seria de grande valor.

Da mesma forma, o câncer de mama triplo-negativo (CMTN) tem desafiado os pesquisadores há anos, pois não pode ser tratado da mesma maneira que os cânceres de mama hormônio-positivos. No entanto, vários estudos mostraram que as células CAR-T são potentes na eliminação de células tumorais de CMTN.  

Uma célula CAR-T específica para a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) também demonstrou eficácia pré-clínica no tratamento do câncer de tireoide avançado. Mais pesquisas são necessárias para atingir tumores sólidos, como os de mama e tireoide, mas esses resultados preliminares são promissores para o tratamento dessas doenças.

Resultados de ensaios com células CAR-T para doenças autoimunes, fibrose, diabetes tipo 1 e HIV

O direcionamento de antígenos com células T geneticamente modificadas pode ser aplicado a outras condições além do câncer. Pesquisadores já estão começando a desbloquear novos tratamentos promissores para doenças que, até agora, resistiram a terapias eficazes. As doenças autoimunes são uma área de interesse específica.

Células T com receptor quimérico de autoanticorpos (CAAR) com especificidade para o autoantígeno Dsg3 demonstraram eliminar células B autoimunes sem induzir uma supressão imunológica generalizada. Estudos em animais mostram que a terapia com células CAR-T pode ser capaz de tratar a asma — pesquisas recentes utilizaram esse método para atingir eosinófilos que causam inflamação nas vias aéreas, o que curou os sintomas em camundongos. O direcionamento do antígeno CD19 também revelou resultados positivos no tratamento do lúpus, embora em um estudo de pequena escala.

A fibrose cardíaca e hepática está sendo estudada para terapia com células CAR-T após a descoberta de um marcador endógeno exclusivo para fibroblastos cardíacos. Pesquisadores avaliaram a potência de células CAR-T que visam fibroblastos cardíacos ativados por meio do reconhecimento da proteína de ativação de fibroblastos (FAP) em camundongos com lesão cardíaca hipertensiva e fibrose induzidas. Eles descobriram que as células CAR-T anti-FAP induziram reduções significativas ou até eliminaram a fibrose cardíaca.

A terapia com células CAR-T também está sendo usada para tratar o diabetes tipo 1. Fishman et al. criaram uma célula CAR-T multiespecífica com um receptor que visa diferentes epítopos nos complexos MHC-I de células T CD8 autorreativas. Zhang et al. propuseram outra abordagem para tratar o diabetes com células CAR-T, na qual um anticorpo monoclonal (mab287) que reconhece um complexo comum de MHC-II/peptídeo de insulina foi inserido em uma célula CAR-T.

Por fim, o HIV pode ser um alvo para a terapia com células CAR-T, sinalizando um potencial avanço no tratamento dessa doença complexa. CARs construídos com base em anticorpos neutralizantes com uma cadeia única como domínio de ligação foram aplicados para tratar o HIV, resultando em uma eliminação aprimorada tanto do vírus quanto das células infectadas in vitro. Os primeiros ensaios desse tipo de terapia ocorreram na década de 1990, mas o uso de novas sequências de CAR demonstrou melhor eficácia nesses esforços de pesquisa mais recentes.

Existem mais de 400 ensaios clínicos em andamento, embora pouco mais da metade esteja na fase pré-clínica (veja a Figura 5). Isso demonstra o alto potencial de avanços com essa abordagem terapêutica, mas ressalta o quanto ainda há para aprender e refinar.

Desafios enfrentados pela terapia com células CAR-T

Controlar ou reduzir os efeitos colaterais será crucial para levar a terapia com células CAR-T a um uso clínico mais amplo. A terapia com células CAR-T causa tempestades de citocinas (CRS) no corpo, resultando em uma ampla gama de sintomas clínicos, como febre, taquicardia e pirexia, ou até mesmo morte. A neurotoxicidade, geralmente associada à CRS, também é um risco à medida que as células CAR-T migram para o líquido cefalorraquidiano e liberam citocinas.

O efeito "on-target off-tumor" é outra questão a ser abordada. Isso ocorre quando um antígeno alvo é expresso tanto em tecidos saudáveis quanto em tumores cancerígenos. Os pesquisadores estão desenvolvendo células CAR-T multiespecíficas que reconhecem mais de um antígeno. Avanços adicionais, conhecidos como células CAR-T com lógica booleana, foram desenvolvidos recentemente para promover a especificidade das células CAR-T, controlar suas atividades e superar as limitações associadas aos CARs convencionais.

Por exemplo, os CARs inibitórios (iCARs) são projetados para incorporar sinalização inibitória em vez de domínios de ativação como o componente de sinalização interna da construção do CAR fora do alvo. Isso a torna uma estratégia importante para prevenir a ocorrência de toxicidade "on-target off-tumor".

Além dos efeitos colaterais específicos e da eficácia, a terapia com células CAR-T é desafiadora devido à sua natureza personalizada. Desenvolver os CARs necessários é demorado e caro, mas se as células CAR-T pudessem ser criadas a partir de doadores em vez de cada paciente individual, a disponibilidade aumentaria e os custos diminuiriam.

Novos processos de fabricação também podem ajudar. Por exemplo, o FasT CAR-T reduziu o tempo de fabricação para apenas 24 horas, e esse método mostrou eficácia promissora para a leucemia linfoblástica aguda. Um estudo recente combinou tecnologias de edição genômica baseadas em CRISPR com estratégias de transferência gênica sem vírus para gerar células CAR-T. Elas mostraram um perfil fenotípico semelhante ao de células CAR-T não editadas, com eficácia antitumoral in vitro e in vivo equivalente.

Esses avanços não são respostas imediatas para todos os desafios da terapia com células CAR-T, mas provam que é possível melhorar tanto a eficácia quanto a economia desse tratamento.

Oportunidades para colocar o sistema imunológico no ataque

A terapia com células CAR-T mudou profundamente o cenário de tratamento de linfoma, leucemia e mieloma múltiplo, e esses avanços podem ser aplicados em seguida a tumores sólidos e até mesmo a condições autoimunes e doenças como diabetes tipo 1 e HIV, que resistiram a tratamentos eficazes. Inovações na fabricação, como processos automatizados e células CAR-T prontas para uso, tornarão os tratamentos mais acessíveis e econômicos. Com a pesquisa contínua e o refinamento dessas terapias, o CAR-T está posicionado para usar o sistema imunológico do corpo não apenas como defesa, mas como uma força ofensiva eficaz contra doenças.