Design generativo em escala genômica: o que um modelo de linguagem de inteligência artificial escreveu e por que funcionou 

A inteligência artificial tem sido usada para ajudar a projetar partes biológicas há vários anos. Proteínas, complexos CRISPR-Cas, elementos transponíveis, promotores e pares toxina-antitoxina foram todos gerados por vários modelos de inteligência artificial. No entanto, projetar um genoma é um problema diferente, e o design auxiliado por inteligência artificial nessa escala esteve, até agora, fora de alcance.  

Recentemente, pesquisadores da Universidade de Stanford e do Arc Institute relataram ter cruzado essa linha. Usando os modelos de linguagem genômica Evo 1 e Evo 2, eles geraram genomas completos de bacteriófagos, sintetizaram quimicamente quase 300 deles e recuperaram 16 fagos viáveis.  

Um coquetel desses projetos inibiu com sucesso cepas bacterianas que haviam evoluído para resistir ao fago modelo. Um coquetel comparável de fagos naturais não conseguiu alcançar isso. 

Menos de 1% da pesquisa genômica usou inteligência artificial 

Para colocar esses resultados em um contexto mais amplo, analisamos um corpus de 11.259 documentos recuperados da CAS Content Collection™ cobrindo tópicos de inteligência artificial/aprendizado de máquina aplicados a genomas, abrangendo de 1989 a 2026. O corpus é dominado por genômica preditiva e clínica. O trabalho que realmente usa inteligência artificial para projetar sequências genômicas é raro, representando apenas 88 documentos ou 0,78% deste corpus. 

Os 88 dividem-se da seguinte forma: 

• Design de CRISPR e edição (seleção de RNA guia, previsão de resultados fora do alvo e de edição) é o tópico mais prevalente, com 42 documentos; é também o mais estabelecido, tendo ocorrido continuamente desde 2018. 

• Projeto de elementos regulatórios (promotores, intensificadores, UTRs) representa 18 documentos. 

• Projeto de sequências generativas, (modelos que emitem novas sequências de nucleotídeos em vez de pontuar sequências existentes) representa 10 documentos e é o mais recente, com um ano médio de publicação em 2025. 

• Projeto em escala de genoma completo e cromossomo representa oito documentos. 

Estes são números pequenos, e as categorias mais recentes são as menores, portanto, indicam onde a atividade está começando, em vez de uma taxa de crescimento. Dos 88 documentos de projeto, 74 são artigos de periódicos e apenas oito são patentes: o projeto de genoma generativo ainda é literatura acadêmica. 

Quantos “modelos de linguagem genômica” existem?

Os modelos de linguagem de genoma, no entanto, são um campo concorrido. Uma revisão sistemática de 2026 analisou 469 registros e identificou 58 estudos de desenvolvimento de modelos. A maioria são codificadores – você insere uma sequência e obtém uma pontuação ou um embedding – e eles dominam o corpus. DNABERT e DNABERT-2 aparecem em 34 documentos, Enformer em 13, Caduceus em 5, HyenaDNA e o Nucleotide Transformer em quatro cada. No entanto, apenas três desses documentos se enquadram em nosso conjunto verificado de projeto de genoma. AlphaGenome, o modelo recente mais forte deste tipo, lê até um milhão de bases e prevê consequências regulatórias, mas não escreve sequências. 

Além dos modelos publicados, existem alguns em desenvolvimento que geram sequências disponíveis apenas como preprints com código e pesos publicados publicamente (ver Tabela 1). 

Tabela 1. Lista de LLMs de genoma capazes de projetar genomas 

‍

A atividade comercial atualmente situa-se nas margens deste tópico, em vez de no seu centro.  

• A Profluent, que relata ter projetado um sistema CRISPR inteiramente com inteligência artificial, anunciou uma parceria com a Eli Lilly para recombinases projetadas por inteligência artificial para medicina genética.  

• A Dyno Therapeutics projeta capsídeos AAV para entrega de genes e os licenciou para a Astellas e para a Roche. 

• A Ginkgo Bioworks e a Basecamp Research fornecem dados de treinamento em vez de modelos.  

• A NVIDIA codesenvolveu e distribui o Evo 2 com o Arc Institute. 

• A Tatta Bio, uma organização sem fins lucrativos, lançou o modelo de modalidade mista gLM2.  

Programas voltados para o design dos próprios genomas permanecem escassos, e o trabalho em escala genômica até agora veio em grande parte de grupos acadêmicos e sem fins lucrativos com parceiros de computação (consistente com o cenário de patentes em nosso corpus). 

Dentro desse grupo, o Evo tem um histórico mais longo e um contexto maior. O Evo 1 já produziu sistemas CRISPR-Cas e transposons funcionais e sequências em escala de megabases de arquitetura genômica plausível, e o Evo 2 lê e escreve com resolução de nucleotídeo único em uma janela de 1 milhão de tokens. Esse contexto é a propriedade decisiva: um genoma de fago de 5,4 quilobases cabe inteiro nele, de modo que o modelo mantém a ordem dos genes, o posicionamento regulatório e os sinais de empacotamento à vista de uma só vez, em vez de montar um genoma a partir de fragmentos pontuados independentemente. O pré-treinamento focado em fagos também é importante, com mais de 2 milhões de genomas de bacteriófagos, colocando o alvo dentro da distribuição que os modelos aprenderam. 

O que foi solicitado aos modelos? 

O modelo foi o ΦX174: um pequeno membro lítico da Microviridae, cujo genoma de 5,4 quilobases carrega 11 genes e pelo menos sete elementos regulatórios. A compacidade, décadas de caracterização e um hospedeiro de laboratório inofensivo tornaram-no um campo de testes excepcionalmente seguro. Ambos os modelos foram ajustados em aproximadamente 15.000 Microviridae sequências antes que qualquer candidato fosse para a síntese. 

IA como uma etapa em um fluxo de trabalho de seis estágios  

A geração bruta não produziu genomas viáveis. A diferença entre esta tentativa e uma falha reside, em grande parte, no que cercava o modelo. Os autores descrevem um fluxo de trabalho de seis estágios:  

1. Pré-treinamento

2. Ajuste fino supervisionado em Microviridae

3. Engenharia de prompt com sequência ΦX174

4. Direcionamento no momento da inferência por modelos separados que pontuaram a arquitetura genômica e previram a gama de hospedeiros

5. Filtragem computacional

6. Validação experimental.  

Apenas o prompt não foi suficiente: em nenhum comprimento de prompt os modelos base recuperaram o ΦX174, enquanto as versões ajustadas o fizeram. 

A filtragem foi onde a maioria dos candidatos foi eliminada em três níveis: qualidade básica da sequência, especificidade para o hospedeiro pretendido e distância da sequência natural. O controle de qualidade impôs comprimentos de quatro a seis quilobases, conteúdo de GC entre 30 e 65% e nenhum homopolímero com mais de 10 bases. As verificações mais difíceis foram biológicas, e é aqui que a previsão de estrutura e função entrou no ciclo de design, em vez da redação. As proteínas geradas foram dobradas com o ESMFold, e suas pontuações médias de pLDDT corresponderam às proteínas naturais, superando os controles embaralhados, o que foi uma evidência de que as sequências codificavam proteínas dobráveis, e não cadeias de nucleotídeos com aparência plausível. Os genomas foram pontuados pelo classificador viral geNomad, e suas proteínas previstas foram alinhadas contra o OpenGenome e bancos de dados PHROGs, retornando uma distribuição realista de anotações funcionais, apesar da baixa identidade de sequência com qualquer coisa conhecida.  

Nenhuma das seis ferramentas de anotação de genes amplamente utilizadas conseguiu anotar todos os 11 genes do ΦX174 do tipo selvagem, porque as matrizes de leitura sobrepostas do genoma derrotam a previsão padrão de matrizes de leitura aberta, então a equipe construiu um preditor de sequência de codificação sob medida. Sem ele, não havia como confirmar que um genoma gerado carregava um conjunto completo de genes - uma estratégia de gerar e filtrar sem filtro. 

O AlphaFold 3 também aparece, mas a jusante do design: prevendo a orientação da proteína J incomum no capsídeo do Evo-Φ36 e posicionando mutações associadas à resistência no exterior do vírion. A previsão de estrutura desempenhou dois papéis: um filtro durante o design e uma ferramenta explicativa posteriormente. 

Dos 302 designs tratados, 285 foram sintetizados e montados com sucesso. O restante falhou devido à complexidade da síntese. Dezesseis inibiram o crescimento de Escherichia coli C - 12 de 227 sequências do Evo 1 (5,3%) e 4 de 58 do Evo 2 (6,9%). A viabilidade acompanhou a similaridade da sequência com genomas naturais, atingindo 46,2% entre os designs mais próximos: quanto mais o modelo se aventura para além do que a evolução amostrou, mais frequentemente ele falha. 

Três razões pelas quais este é um avanço genuíno 

1. 1. Escala. Todo sucesso generativo anterior nesta linhagem foi uma parte. Este é um genoma completo e autorreplicante cujos componentes devem funcionar juntos em um hospedeiro vivo, entregue por meio de uma estrutura de ponta a ponta, em vez de uma única construção bem-sucedida por acaso.

2. Os designs não são recombinações do modelo. A criomicroscopia eletrônica do Evo-Φ36 (um dos 285 fagos projetados por inteligência artificial sintetizados) com resolução de 2,9 Å mostrou que o fago projetado carrega uma proteína J de empacotamento de DNA truncada de Escherichia fago G4, um parente distante (25 resíduos em vez de 38). Essa troca havia sido relatada como inviável no ΦX174 de tipo selvagem. O modelo montou um contexto no qual uma parte, de outra forma incompatível, funciona, sendo esta a evidência mais clara de que ele internalizou restrições epistáticas em vez de memorizar a sequência.

3. Os designs trazem uma novidade real Mutações sem contraparte natural, genes divergentes, sequência regulatória alterada e comprimentos de genoma variáveis. A edição concentrou-se no promotor A, no gene J e no terminador J: pontos de controle regulatórios e estruturais. 

Superando a resistência bacteriana

‍