Executive Summary
- Investigadores de la Universidad de Stanford y el Arc Institute utilizaron los modelos de lenguaje genómico Evo 1 y Evo 2 para escribir genomas completos de bacteriófagos desde cero, sintetizaron casi 300 diseños y recuperaron 16 virus viables.
- Un cóctel de los fagos diseñados por inteligencia artificial eliminó E. coli cepas que habían desarrollado resistencia al fago plantilla natural, un resultado que una mezcla comparable de fagos naturales no pudo lograr.
- La barrera restante para un fago terapéutico tiene ahora menos que ver con la computación que con la síntesis y la viabilidad, ya que el número de diseños que deben construirse y analizarse aumenta mucho más rápido que el coste de modelado a medida que crece la longitud del genoma.
La inteligencia artificial se ha utilizado para ayudar a diseñar piezas biológicas durante varios años. Proteínas, complejos CRISPR-Cas, elementos transponibles, promotores y pares toxina-antitoxina han sido generados por diversos modelos de inteligencia artificial. Sin embargo, diseñar un genoma es un problema diferente, y el diseño asistido por inteligencia artificial a esa escala ha estado, hasta ahora, fuera de nuestro alcance.
Recientemente, investigadores de la Universidad de Stanford y el Arc Institute informaron haber cruzado esa línea. Utilizando los modelos de lenguaje genómico Evo 1 y Evo 2, generaron genomas completos de bacteriófagos, sintetizaron químicamente casi 300 de ellos y recuperaron 16 fagos viables.
Un cóctel de esos diseños inhibió con éxito cepas bacterianas que habían evolucionado para resistir al fago plantilla. Un cóctel comparable de fagos naturales no pudo lograr esto.
Menos del 1% de la investigación genómica ha utilizado inteligencia artificial
Para situar estos resultados en un contexto más amplio, analizamos un corpus de 11 259 documentos recuperados de la CAS Content Collection™ que abarca temas de inteligencia artificial/aprendizaje automático aplicados a genomas, desde 1989 hasta 2026. El corpus está dominado por la genómica predictiva y clínica. El trabajo que realmente utiliza inteligencia artificial para diseñar secuencias genómicas es poco frecuente, representando solo 88 documentos o el 0,78% de este corpus.
Los 88 se desglosan de la siguiente manera:
- Diseño de CRISPR y edición (selección de ARN guía, predicción de efectos fuera de objetivo y resultados de edición) es el tema más frecuente, con 42 documentos; también es el más consolidado, habiéndose desarrollado de forma continua desde 2018.
- Diseño de elementos regulatorios (promotores, potenciadores, UTR) representa 18 documentos.
- Diseño de secuencias generativas,(modelos que emiten nuevas secuencias de nucleótidos en lugar de puntuar secuencias existentes) representa 10 documentos y es el más reciente, con un año de publicación medio de 2025.
- Diseño a escala de genoma completo y cromosoma representa ocho documentos.
Se trata de cifras pequeñas, y las categorías más recientes son las más reducidas, por lo que indican dónde está comenzando la actividad en lugar de una tasa de crecimiento. De los 88 documentos de diseño, 74 son artículos de revistas y solo ocho son patentes: el diseño genómico generativo sigue siendo bibliografía académica.
¿Cuántos "modelos de lenguaje genómico" existen?
Sin embargo, los modelos de lenguaje genómico son un campo saturado. Una revisión sistemática de 2026 examinó 469 registros e identificó 58 estudios de desarrollo de modelos. La mayoría son codificadores (se introduce una secuencia y se obtiene una puntuación o una incrustación) y dominan el corpus. DNABERT y DNABERT-2 aparecen en 34 documentos, Enformer en 13, Caduceus en 5, HyenaDNA y el Nucleotide Transformer en cuatro cada uno. Sin embargo, solo tres de esos documentos se incluyen en nuestro conjunto verificado de diseño de genomas. AlphaGenome, el modelo reciente más sólido de este tipo, lee hasta un millón de bases y predice las consecuencias regulatorias, pero no escribe secuencias.
Además de los modelos publicados, existen algunos en desarrollo que generan secuencias disponibles solo como prepublicaciones con código y pesos publicados públicamente (ver Tabla 1).
Tabla 1. Lista de modelos de lenguaje (LLM) genómicos capaces de diseñar genomas
La actividad comercial se sitúa actualmente en los márgenes de este tema, no en su centro.
- Profluent, que informa haber diseñado un sistema CRISPR completamente con inteligencia artificial, ha anunciado una asociación con Eli Lilly en recombinasas diseñadas por inteligencia artificial para medicina genética.
- Dyno Therapeutics diseña cápsides AAV para la administración de genes y las ha licenciado a Astellas y Roche.
- Ginkgo Bioworks y Basecamp Research suministran datos de entrenamiento en lugar de modelos.
- NVIDIA desarrolló conjuntamente y distribuye Evo 2 con el Arc Institute.
- Tatta Bio, una organización sin ánimo de lucro, ha lanzado el modelo de modalidad mixta gLM2.
Los programas destinados a diseñar genomas siguen siendo escasos, y el trabajo a escala genómica hasta ahora ha provenido en gran medida de grupos académicos y sin ánimo de lucro con socios de computación (coherente con el panorama de patentes en nuestro corpus).
Dentro de ese grupo, Evo tiene un historial más largo y un contexto más amplio. Evo 1 ya produjo sistemas CRISPR-Cas y transposones funcionales y secuencias a escala de megabases de arquitectura genómica plausible, y Evo 2 lee y escribe con resolución de nucleótido único a través de una ventana de 1 millón de tokens. Ese contexto es la propiedad decisiva: un genoma de fago de 5,4 kilobases cabe completo en su interior, por lo que el modelo mantiene el orden de los genes, la ubicación regulatoria y las señales de empaquetamiento a la vista a la vez, en lugar de ensamblar un genoma a partir de fragmentos evaluados de forma independiente. El preentrenamiento centrado en fagos también es importante, con más de 2 millones de genomas de bacteriófagos, lo que sitúa al objetivo dentro de la distribución que aprendieron los modelos.
¿Qué se les pidió hacer a los modelos?
La plantilla fue ΦX174: un pequeño miembro lítico de la Microviridae, cuyo genoma de 5,4 kilobases contiene 11 genes y al menos siete elementos regulatorios. Su compacidad, décadas de caracterización y un huésped de laboratorio inofensivo lo convirtieron en un campo de pruebas inusualmente seguro. Ambos modelos fueron ajustados con aproximadamente 15.000 Microviridae secuencias antes de que cualquier candidato pasara a la síntesis.
La inteligencia artificial como un paso en un flujo de trabajo de seis etapas
La generación bruta no produjo genomas viables. La diferencia entre este intento y uno fallido radica en gran medida en lo que rodeaba al modelo. Los autores describen un flujo de trabajo de seis etapas:
- Preentrenamiento
- Ajuste supervisado en Microviridae
- Ingeniería de prompts con la secuencia de ΦX174
- Direccionamiento durante la inferencia mediante modelos separados que evaluaron la arquitectura genómica y predijeron el rango de huéspedes
- Filtrado computacional
- Validación experimental.
El uso de prompts por sí solo no fue suficiente: en ninguna longitud de prompt los modelos base recuperaron ΦX174, mientras que las versiones ajustadas sí lo hicieron.
El filtrado fue donde la mayoría de los candidatos fueron descartados en tres niveles: calidad básica de la secuencia, especificidad para el huésped previsto y distancia respecto a la secuencia natural. El control de calidad impuso longitudes de cuatro a seis kilobases, un contenido de GC entre el 30 y el 65%, y ningún homopolímero de más de 10 bases. Las comprobaciones más difíciles fueron biológicas, y aquí es donde la predicción de estructura y función entró en el ciclo de diseño en lugar de en la redacción. Las proteínas generadas se plegaron con ESMFold, y sus puntuaciones medias de pLDDT coincidieron con las de las proteínas naturales, superando a los controles aleatorios, lo cual fue evidencia de que las secuencias codificaban proteínas plegables y no cadenas de nucleótidos de aspecto plausible. Los genomas fueron evaluados por el clasificador viral geNomad, y sus proteínas predichas se alinearon contra las bases de datos OpenGenome y PHROGs, devolviendo una distribución realista de anotaciones funcionales a pesar de la baja identidad de secuencia con cualquier cosa conocida.
Ninguna de las seis herramientas de anotación genética ampliamente utilizadas pudo anotar los 11 genes del ΦX174 de tipo salvaje, porque los marcos de lectura superpuestos del genoma invalidan la predicción estándar de marcos de lectura abiertos, por lo que el equipo construyó un predictor de secuencias codificantes a medida. Sin él, no había forma de confirmar que un genoma generado contuviera un conjunto completo de genes: una estrategia de generar y filtrar sin filtro.
AlphaFold 3 también aparece, pero después del diseño: prediciendo la orientación de la inusual proteína J en la cápside de Evo-Φ36 y situando las mutaciones asociadas a la resistencia en el exterior del virión. La predicción de la estructura desempeñó dos funciones: un filtro durante el diseño y una herramienta explicativa a posteriori.
De los 302 diseños catalogados, 285 se sintetizaron y ensamblaron con éxito. El resto falló debido a la complejidad de la síntesis. Dieciséis inhibieron el crecimiento de Escherichia coli C - 12 de 227 secuencias de Evo 1 (5,3%) y 4 de 58 de Evo 2 (6,9%). La viabilidad siguió la similitud de la secuencia con los genomas naturales, alcanzando el 46,2% entre los diseños más cercanos: cuanto más se aleja el modelo de lo que la evolución ha muestreado, más a menudo falla.
Tres razones por las que este es un avance genuino
- 1. Escala. Cada éxito generativo anterior en este linaje era una parte. Este es un genoma completo y autorreplicante cuyos componentes deben funcionar juntos en un huésped vivo, entregado a través de un marco integral en lugar de una única construcción afortunada.
- Los diseños no son recombinaciones de la plantilla. La criomicroscopía electrónica de Evo-Φ36 (uno de los 285 fagos sintetizados diseñados por inteligencia artificial) a una resolución de 2,9 Å mostró que el fago diseñado porta una proteína J de empaquetamiento de ADN truncada de Escherichia fago G4, un pariente lejano (25 residuos en lugar de 38). Ese intercambio se había reportado como inviable en el ΦX174 de tipo salvaje. El modelo ensambló un contexto en el que una parte que de otro modo sería incompatible funciona, siendo esta la prueba más clara de que internalizó las restricciones epistáticas en lugar de memorizar la secuencia.
- Los diseños aportan una novedad real Mutaciones sin contrapartida natural, genes divergentes, secuencias regulatorias alteradas y longitudes de genoma variables. La edición se agrupó en el promotor A, el gen J y el terminador J: puntos de control estructural y regulatorio.
Superando la resistencia bacteriana
