Executive Summary
- 스탠퍼드 대학교와 Arc Institute의 연구진은 게놈 언어 모델인 Evo 1과 Evo 2를 사용하여 박테리오파지 게놈 전체를 처음부터 작성하고, 약 300개의 설계를 합성하여 16개의 생존 가능한 바이러스를 회수했습니다.
- 인공지능으로 설계된 파지 칵테일은 대장균 균주를 제거했는데, 이는 천연 파지 혼합물로는 달성할 수 없었던 성과입니다.
- 치료용 파지를 개발하는 데 남은 장벽은 이제 컴퓨팅보다는 합성 및 생존 가능성에 있습니다. 게놈 길이가 길어질수록 구축하고 선별해야 하는 설계의 수가 모델링 비용보다 훨씬 빠르게 증가하기 때문입니다.
인공지능은 수년간 생물학적 부품을 설계하는 데 사용되어 왔습니다. 단백질, CRISPR-Cas 복합체, 트랜스포존, 프로모터, 독소-항독소 쌍 등이 다양한 인공지능 모델에 의해 생성되었습니다. 그러나 게놈 설계는 다른 문제이며, 그 규모에서의 인공지능 지원 설계는 지금까지 도달하기 어려웠습니다.
최근 스탠퍼드 대학교와 Arc Institute의 연구진은 그 한계를 넘어섰다고 보고했습니다. 그들은 게놈 언어 모델인 Evo 1과 Evo 2를 사용하여 박테리오파지 게놈 전체를 생성하고, 그중 약 300개를 화학적으로 합성하여 16개의 생존 가능한 파지를 회수했습니다.
이러한 설계의 칵테일은 템플릿 파지에 내성을 갖도록 진화한 박테리아 균주를 성공적으로 억제했습니다. 유사한 천연 파지 칵테일로는 이를 달성할 수 없었습니다.
게놈 연구의 1% 미만이 인공지능을 사용했습니다
이러한 결과를 더 넓은 맥락에서 파악하기 위해, 1989년부터 2026년까지 게놈에 적용된 인공지능/머신러닝 주제를 다루는 CAS Content Collection™에서 검색된 11,259건의 문헌을 분석했습니다. 이 문헌들은 예측 및 임상 게놈학이 주를 이룹니다. 실제로 인공지능을 사용하여 게놈 서열을 설계하는 연구는 드물며, 전체 문헌의 0.78%인 88건에 불과합니다.
88건의 세부 내용은 다음과 같습니다:
- CRISPR 및 편집 설계 (가이드 RNA 선택, 오프 타겟 및 편집 결과 예측)는 42건의 문헌으로 가장 일반적인 주제이며, 2018년부터 지속적으로 연구되어 온 가장 확립된 분야이기도 합니다.
- 조절 요소 설계 (프로모터, 인핸서, UTR)는 18건의 문서를 차지합니다.
- 생성적 염기서열 설계(기존 염기서열의 점수를 매기는 대신 새로운 뉴클레오타이드 염기서열을 생성하는 모델)은 10건의 문서를 차지하며, 가장 최근에 등장한 분야로 출판 연도 중앙값은 2025년입니다.
- 전장 유전체 및 염색체 규모 설계 는 8건의 문서를 차지합니다.
이는 적은 수치이며, 가장 새로운 범주가 가장 작은 규모를 보인다는 것은 성장률보다는 활동이 시작되는 지점을 나타냅니다. 88건의 설계 문서 중 74건은 학술지 기사이며, 특허는 8건에 불과합니다. 즉, 생성적 유전체 설계는 여전히 학술 문헌 단계에 머물러 있습니다.
"유전체 언어 모델"은 얼마나 존재할까요?
하지만 유전체 언어 모델은 이미 포화 상태인 분야입니다. 2026년 체계적 문헌고찰 은 469건의 기록을 검토하여 58건의 모델 개발 연구를 확인했습니다. 대부분은 인코더 모델로, 염기서열을 입력하면 점수나 임베딩이 출력되는 방식이며 이들이 전체 코퍼스를 주도하고 있습니다. DNABERT와 DNABERT-2는 34건의 문서에, Enformer는 13건, Caduceus는 5건, HyenaDNA와 Nucleotide Transformer는 각각 4건씩 등장합니다. 그러나 이 문서들 중 검증된 유전체 설계 세트에 포함되는 것은 3건뿐입니다. AlphaGenome은 이 유형의 가장 강력한 최신 모델로, 최대 100만 개의 염기를 읽고 조절 결과를 예측하지만 염기서열을 직접 작성하지는 않습니다.
공개된 모델 외에도 코드와 가중치가 공개된 프리프린트 형태로만 제공되는, 염기서열을 생성할 수 있는 몇 가지 개발 중인 모델이 있습니다(표 1 참조).
표 1. 유전체 설계가 가능한 유전체 LLM 목록
상업적 활동은 현재 이 주제의 중심이 아닌 주변부에 머물러 있습니다.
- 인공지능으로 CRISPR 시스템을 완전히 설계했다고 보고한 Profluent는 Eli Lilly와의 파트너십을 발표했습니다. 유전 의학을 위한 인공지능 설계 재조합 효소.
- Ginkgo Bioworks와 Basecamp Research는 모델이 아닌 학습 데이터를 공급합니다.
- NVIDIA는 Arc Institute와 공동으로 Evo 2를 개발하고 배포합니다.
- 비영리 단체인 Tatta Bio는 혼합 모달리티 모델인 gLM2를 출시했습니다.
게놈 자체를 설계하는 것을 목표로 하는 프로그램은 여전히 드물며, 지금까지의 게놈 규모 연구는 대부분 컴퓨팅 파트너를 둔 비영리 및 학술 그룹에서 수행되었습니다(당사 코퍼스의 특허 현황과 일치함).
해당 그룹 내에서 Evo는 더 긴 실적과 더 큰 컨텍스트를 보유하고 있습니다. Evo 1 은 이미 기능적 CRISPR-Cas 및 트랜스포존 시스템과 그럴듯한 게놈 구조의 메가베이스 규모 염기서열을 생성했으며, Evo 2 는 100만 토큰 윈도우 전반에 걸쳐 단일 뉴클레오타이드 해상도로 읽고 씁니다. 이러한 컨텍스트가 결정적인 특성입니다. 5.4킬로베이스 파지 게놈 전체가 그 안에 들어맞으므로, 모델은 게놈을 독립적으로 점수화된 조각들로부터 조립하는 대신 유전자 순서, 조절 배치, 패키징 신호를 한 번에 파악합니다. 200만 개 이상의 박테리오파지 게놈을 포함하는 파지 중심의 사전 학습 또한 중요하며, 이는 모델이 학습한 분포 내에 타겟을 배치합니다.
모델에게 어떤 작업을 요청했습니까?
템플릿은 ΦX174였습니다. 이는 다음의 작은 용균성 구성원입니다. Microviridae5.4kb 크기의 게놈은 11개의 유전자와 최소 7개의 조절 요소를 포함하고 있습니다. 소형화된 크기, 수십 년간의 특성 분석, 그리고 무해한 실험실 숙주 덕분에 이 바이러스는 매우 안전한 검증 환경을 제공했습니다. 두 모델 모두 약 15,000개의 Microviridae 염기서열을 사용하여 합성 후보를 선정하기 전에 미세 조정되었습니다.
6단계 파이프라인의 한 단계로서의 인공지능
단순 생성만으로는 생존 가능한 게놈을 만들 수 없었습니다. 이번 시도와 이전의 실패한 시도 사이의 차이는 모델을 둘러싼 환경에 있었습니다. 저자들은 다음과 같은 6단계 파이프라인을 설명합니다.
- 사전 학습
- 다음 데이터에 대한 지도 미세 조정: Microviridae
- ΦX174 염기서열을 이용한 프롬프트 엔지니어링
- 게놈 구조를 평가하고 숙주 범위를 예측하는 별도의 모델을 통한 추론 단계의 제어
- 컴퓨터 필터링
- 실험적 검증.
프롬프트만으로는 충분하지 않았습니다. 기본 모델은 어떤 프롬프트 길이에서도 ΦX174를 복구하지 못했지만, 미세 조정된 버전은 이를 성공적으로 수행했습니다.
대부분의 후보가 탈락한 필터링 단계는 세 가지 계층으로 구성되었습니다. 기본 염기서열 품질, 의도된 숙주에 대한 특이성, 그리고 천연 염기서열과의 거리입니다. 품질 관리는 4~6kb의 길이, 30~65%의 GC 함량, 10염기 이상의 호모폴리머가 없도록 제한했습니다. 더 까다로운 검사는 생물학적 검사였으며, 이 단계에서 구조 및 기능 예측이 설계 루프에 도입되었습니다. 생성된 단백질은 ESMFold로 폴딩되었으며, 그 평균 pLDDT 점수는 천연 단백질과 일치하고 무작위 대조군보다 높았습니다. 이는 해당 염기서열이 그럴듯해 보이는 뉴클레오타이드 문자열이 아니라 폴딩 가능한 단백질을 암호화한다는 증거였습니다. 게놈은 바이러스 분류기 geNomad로 점수가 매겨졌으며, 예측된 단백질은 다음 데이터베이스와 정렬되었습니다. OpenGenome 및 PHROGs 데이터베이스와 정렬되어, 알려진 것들과의 낮은 염기서열 동일성에도 불구하고 기능적 주석의 현실적인 분포를 나타냈습니다.
널리 사용되는 6가지 유전자 주석 도구 중 어느 것도 야생형 ΦX174의 11개 유전자 전체에 주석을 달 수 없었습니다. 게놈의 중첩된 판독 프레임이 표준 오픈 리딩 프레임 예측을 방해하기 때문입니다. 그래서 연구팀은 맞춤형 코딩 염기서열 예측기를 구축했습니다. 이것이 없었다면 생성된 게놈이 완전한 유전자 세트를 가지고 있는지 확인할 방법이 없었을 것이며, 이는 필터 없는 생성 및 필터링 전략이 되었을 것입니다.
AlphaFold 3 역시 사용되었으나 설계 이후 단계에서 활용되었습니다. Evo-Φ36 캡시드 내 특이한 J 단백질의 방향을 예측하고, 바이러스 입자 외부에 내성 관련 돌연변이를 배치하는 데 사용되었습니다. 구조 예측은 설계 과정에서는 필터 역할을, 설계 이후에는 설명 도구로서 두 가지 역할을 수행했습니다.
엄선된 302개의 설계안 중 285개가 성공적으로 합성 및 조립되었습니다. 나머지는 합성 복잡성 문제로 실패했습니다. 16개는 다음의 성장을 억제했습니다. 대장균(Escherichia coli) C - Evo 1의 227개 서열 중 12개(5.3%)와 Evo 2의 58개 중 4개(6.9%)가 해당됩니다. 생존력은 천연 게놈과의 서열 유사성을 따랐으며, 가장 유사한 설계안들 사이에서는 46.2%에 달했습니다. 모델이 진화가 샘플링한 영역에서 멀어질수록 실패 빈도가 높아졌습니다.
이것이 진정한 발전인 세 가지 이유
- 1. 규모. 이 계통에서 이전의 모든 생성적 성공은 부분적인 것이었습니다. 이번 연구는 살아있는 숙주 내에서 구성 요소들이 함께 기능해야 하는 완전한 자기 복제 게놈을 단일한 운 좋은 결과물이 아닌, 엔드투엔드 프레임워크를 통해 구현해 냈습니다.
- 이 설계안들은 템플릿의 재조합이 아닙니다.. 2.9 Å 해상도에서 촬영한 Evo-Φ36(AI가 설계하고 합성한 285개의 파지 중 하나)의 극저온 전자 현미경 사진은, 설계된 파지가 다음의 절단된 DNA 패키징 단백질 J를 운반함을 보여주었습니다. Escherichia 파지 G4, 즉 먼 친척 관계(38개 잔기 대신 25개 잔기)입니다. 해당 교체는 야생형 ΦX174에서는 생존 불가능한 것으로 보고된 바 있습니다. 모델은 호환되지 않는 부품이 기능할 수 있는 맥락을 구성했으며, 이는 모델이 서열을 암기한 것이 아니라 후성적 제약을 내재화했음을 보여주는 가장 명확한 증거입니다.
- 이 설계안들은 진정한 참신함을 담고 있습니다. 자연계에 대응하는 것이 없는 돌연변이, 발산된 유전자, 변경된 조절 서열, 그리고 가변적인 게놈 길이 등이 포함됩니다. 편집은 프로모터 A, 유전자 J, 터미네이터 J와 같은 조절 및 구조적 제어 지점에 집중되었습니다.
박테리아 내성 추월
