Conceitos coocorrentes revelam novas direções de pesquisa em imuno-oncologia

Descobertas científicas baseiam-se em pesquisas anteriores. À medida que novas descobertas são feitas, elas frequentemente levam a novas direções de pesquisa em um ciclo virtuoso. Como os cientistas sabem por onde começar? Como podem concentrar seus esforços em ideias que estão começando a ganhar força, mantendo o controle de áreas já bem exploradas?

Ao aproveitar tecnologias avançadas, os cientistas do CAS utilizam a CAS Content Collection^TM — o maior repositório de informações científicas com curadoria humana disponível — para revelar conexões emergentes entre tópicos, identificando assim direções de pesquisa promissoras.

Como isso funciona na prática? Recentemente, utilizamos uma metodologia baseada em processamento de linguagem natural (PLN) para analisar publicações relacionadas à imuno-oncologia na CAS Content Collection. Primeiro, desenvolvemos mapas CAS TrendScape que agrupam conceitos semelhantes em um formato legível. Em seguida, examinamos a coocorrência de conceitos na literatura para identificar interseções promissoras que sugerem onde novos avanços provavelmente ocorrerão. Essa abordagem ajuda os pesquisadores a se concentrarem em ideias emergentes e a realizarem suas próximas descobertas mais rapidamente.

Como identificar coocorrências de conceitos

Para entender as conexões entre os conceitos emergentes destacados no mapa CAS TrendScape de imuno-oncologia, realizamos uma análise baseada em PLN que conta o número de coocorrências de conceitos emergentes individuais nas mesmas frases de publicações (especificamente em seus resumos ou títulos). Essa abordagem nos permitiu quantificar o grau e a força da conexão entre quaisquer dois conceitos emergentes mostrados em nossos mapas CAS TrendScape publicados sobre conceitos emergentes em imuno-oncologia.

Focamos esta análise em quatro pares principais de conceitos:  

• Biomarcadores e tipos de câncer
• Alvos terapêuticos e tipos de câncer
• Alvos terapêuticos e tipos de terapia
• Tipos de terapia e tipos de câncer

Traçamos o número de documentos publicados entre 2019 e 2022 onde os termos coocorreram (eixo x) e a taxa média de crescimento de publicações com essas coocorrências dentro do mesmo período (eixo y) (veja a Figura 1).

Nossa análise indicou que os pares de conceitos que coocorrem tendem a se enquadrar em um de dois extremos:  

• Alto crescimento em publicações nos últimos anos, mas um baixo número total de publicações (ocupando a parte superior esquerda do gráfico na Figura 1) ‍
• Crescimento mais lento em publicações recentes, mas um alto número total de publicações (ocupando a parte inferior direita do gráfico na Figura 1).  

O primeiro representa pares de conceitos potencialmente emergentes, enquanto o segundo refere-se a pares que são mais estudados e relatados.  

Ao entender quais ideias são novas e estão ganhando força, os pesquisadores podem optar por concentrar seus esforços em potenciais novas descobertas.

Aplicamos esta metodologia à pesquisa em imuno-oncologia por ser um campo em rápido avanço na ciência médica. A imunoterapia oferece uma alternativa promissora ou uma estratégia complementar às terapias tradicionais, como a quimioterapia e a radioterapia, pois aproveita o próprio sistema imunológico do corpo para reconhecer e combater as células cancerígenas. Esta abordagem terapêutica inclui inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), terapia com células T receptoras de antígeno quimérico (CAR), e vacinas contra o câncer, entre outras estratégias.  

A natureza dinâmica deste campo significa que esta análise aumenta as chances de descobertas que não apenas melhorem as taxas de sobrevivência, mas que possam levar à remissão a longo prazo e à cura do câncer. Vamos examinar alguns exemplos de áreas de pesquisa emergentes nos quatro principais pares de conceitos:

Biomarcadores e tipos de câncer

Entender biomarcadores e sua coocorrência com tipos de câncer possibilita abordagens de medicina personalizada, adaptando tratamentos com base nos perfis individuais dos pacientes e nas características dos tumores. Ensaios clínicos baseados em biomarcadores concentram-se na inclusão de pacientes com base em perfis específicos de biomarcadores, melhorando a probabilidade de sucesso do tratamento e acelerando o desenvolvimento de novas terapias.  

A coocorrência de biomarcadores e conceitos de câncer em publicações de imuno-oncologia ressalta a complexidade e a interdependência das respostas imunológicas e da biologia do câncer (ver Figura 2). Técnicas analíticas avançadas são essenciais para descobrir essas relações, levando a imunoterapias contra o câncer mais eficazes e personalizadas.

• A carga mutacional tumoral (TMB) é um biomarcador que quantifica o número de mutações dentro do genoma de um tumor. Ele está ganhando importância na imuno-oncologia como um preditor de resposta aos ICIs, e observamos um crescimento significativo no par de conceitos TMB-câncer de cólon. Uma TMB alta está associada a uma maior probabilidade de produzir neoantígenos, o que pode tornar os tumores mais reconhecíveis e passíveis de serem alvejados pelo sistema imunológico. Os ICIs, como os inibidores de PD-1/PD-L1, funcionam liberando o sistema imunológico para atacar as células cancerígenas. Uma TMB alta pode aumentar a eficácia dos ICIs ao aumentar o número de alvos (neoantígenos) disponíveis para o reconhecimento imunológico.
• O par de conceitos nectina-4-câncer de bexiga mostra uma tendência de alta, com um aumento de seis vezes nas publicações entre 2020 e 2022. A nectina-4 é uma molécula de adesão celular que desempenha um papel na formação de junções célula-célula. Ela é altamente expressa no carcinoma urotelial, o tipo mais comum de câncer de bexiga. Sua superexpressão está associada à progressão do tumor e a um prognóstico ruim. Níveis elevados de expressão de nectina-4 podem ser usados como um marcador diagnóstico para o câncer de bexiga, ajudando a identificar pacientes que podem se beneficiar de terapias direcionadas. ‍

‍Alvos terapêuticos e tipos de câncer

A identificação de alvos no tratamento do câncer tornou-se um pilar da oncologia de precisão, visando desenvolver terapias que atinjam especificamente as células cancerígenas, poupando os tecidos normais. O conceito de alvos no câncer refere-se a moléculas proteicas ou vias que desempenham papéis cruciais na sobrevivência e no crescimento das células cancerígenas. Ao entender e explorar esses alvos, pesquisadores e médicos podem projetar tratamentos que sejam mais eficazes e tenham menos efeitos colaterais do que as terapias tradicionais.

A coocorrência de alvos e tipos de câncer refere-se à interação entre alvos moleculares e as características de diferentes tipos de câncer. Entender essas relações é crucial para desenvolver terapias eficazes e melhorar os resultados dos pacientes. Como visto na Figura 3, várias coocorrências dispararam nos últimos anos:

• A coocorrência do par de conceitos m⁶A-câncer de pulmão exibe o maior aumento médio de publicações (quase 4,5 vezes) entre todos os pares de conceitos de alvos terapêuticos e tipos de câncer, o que o destaca como um par de tópicos emergente em imuno-oncologia. O par mostra um aumento acentuado nas publicações após 2019, crescendo oito vezes em um período de dois anos.  

Esta modificação de RNA, também conhecida como N6-metiladenosina, influencia o desenvolvimento, a progressão e a resposta do tumor à terapia. Essas modificações também podem contribuir para a resistência a medicamentos no câncer de pulmão. Entender esses mecanismos pode ajudar no desenvolvimento de estratégias para superar a resistência.

• O par de conceitos PD-1-câncer de fígado é um exemplo de conceitos coocorrentes que aumentaram a uma taxa média modesta (duas vezes) no período de 2020-2022, mantendo um número relativamente alto de publicações no geral, o que indica que talvez esteja mais bem estabelecido do que os outros conceitos. O câncer de fígado tem sido um foco significativo na imuno-oncologia devido ao ambiente imunológico único do fígado e à alta prevalência de doenças hepáticas crônicas que predispõem ao desenvolvimento de câncer. A tolerância imunológica hepática é regulada principalmente por vários mecanismos, incluindo a via PD-1/PD-L1, que ajuda a prevenir a autoimunidade, mas também pode facilitar a evasão imunológica por tumores hepáticos.

Alvos terapêuticos e tipos de terapia

A coocorrência de alvos terapêuticos e tipos de terapia revela relações importantes e insights sobre como diferentes estratégias terapêuticas são desenvolvidas e aplicadas. Isso envolve o estudo de alvos moleculares específicos, vias imunológicas e tipos de terapias sendo investigados e usados no tratamento do câncer (ver Figura 4).

• O alto aumento (>4,5 vezes) no par de conceitos célula NK-agonista de STING indica um interesse crescente da comunidade científica nos últimos anos. As células NK são um tipo de linfócito que desempenha um papel crucial na resposta imune inata, particularmente no reconhecimento e destruição de células infectadas por vírus e células tumorais. No contexto da imuno-oncologia, as células NK são reconhecidas por sua capacidade de alvejar e eliminar células cancerígenas sem a necessidade de sensibilização prévia a antígenos tumorais.  

A via do estimulador de genes de interferon (STING) é um componente crítico da resposta imune inata, particularmente na detecção de DNA citosólico de patógenos ou células danificadas, o que pode ocorrer no câncer. A ativação da STING leva à produção de interferons do tipo I e outras citocinas, que podem melhorar a resposta imune antitumoral ao promover a ativação de células dendríticas, células T e células NK.  

• O par de conceitos TROP2-ADC não apresenta o mesmo crescimento vertiginoso que o de células NK-agonista de STING, mas tem aumentado rapidamente nos últimos anos. O antígeno de superfície celular de trofoblasto 2 (TROP2), também conhecido como transdutor de sinal de cálcio associado a tumor 2 (TACSTD2), é uma glicoproteína de superfície celular que desempenha um papel na sinalização, proliferação e sobrevivência celular. O TROP2 é expresso em baixos níveis em tecidos normais, mas é superexpresso em muitos tipos de câncer, incluindo de mama, pulmão, colorretal, pancreático e de próstata. Essa superexpressão torna o TROP2 um alvo valioso na terapia do câncer, particularmente para conjugados anticorpo-droga (ADCs).

Tipos de terapia e tipos de câncer

Na imuno-oncologia, a coocorrência de tipos de terapia e tipos de câncer fornece insights valiosos sobre a interconexão de várias estratégias terapêuticas e suas aplicações em diferentes malignidades. Analisar essas coocorrências ajuda a identificar estratégias terapêuticas eficazes, tendências de pesquisa e áreas potenciais para investigação futura. Esse entendimento é crucial para o desenvolvimento de imunoterapias contra o câncer mais eficazes e personalizadas, melhorando os resultados dos pacientes (veja a Figura 5).

• Tradicionalmente, o câncer de fígado tem sido difícil de tratar, com opções limitadas para estágios avançados. A introdução de ICIs trouxe uma nova esperança para pacientes com câncer de fígado, e o par de conceitos anticorpos de checkpoint imune-câncer de fígado é uma das principais ideias emergentes.

No câncer de fígado, os ICIs funcionam bloqueando a interação entre PD-1 nas células T e PD-L1 nas células tumorais, removendo o "freio" do sistema imunológico e permitindo que as células T ataquem e destruam as células cancerígenas. Os ICIs mais comuns têm como alvo PD-1, PD-L1 (ligante de morte programada 1) e CTLA-4.  

• O par de conceitos CAR-T-mieloma múltiplo (MM) é um exemplo de um conceito em maturação, como visto por sua posição mais à direita no gráfico (Figura 5), mas ainda com um aumento médio relativamente alto nos últimos anos. O sucesso da terapia CAR-T depende da identificação de antígenos-alvo adequados que sejam abundantemente expressos em células cancerígenas, mas não em células saudáveis. Para o MM, o alvo mais proeminente é o antígeno de maturação de células B (BCMA), uma proteína altamente expressa em células de MM que é o antígeno mais amplamente estudado e visado na terapia CAR-T para MM. O BCMA é o alvo principal, mas outros antígenos como SLAMF7, CD19, CD138 e GPRC5D também estão sendo explorados para a terapia CAR-T, particularmente em pacientes que recidivam após a terapia direcionada ao BCMA.

Avanços em imuno-oncologia no horizonte

Como mostra nossa análise da CAS Content Collection, existem inúmeras ideias emergentes em imuno-oncologia que têm o potencial de revolucionar as opções de tratamento e melhorar os resultados dos pacientes. À medida que mais pesquisas são realizadas, pode se tornar difícil para os pesquisadores identificar novas áreas prontas para exploração. Nossa análise de pares de conceitos coocorrentes facilita avanços na pesquisa ao mostrar quais ideias estão ganhando atenção e quais estão mais maduras, especialmente no contexto de outros tópicos emergentes.

Essas direções de pesquisa são valiosas em qualquer campo, mas em um campo em rápida evolução como a imuno-oncologia, que tem impactos vitais para os pacientes, elas são cruciais para ajudar a comunidade médica a levar curas melhores aos pacientes mais rapidamente.  

Para saber mais sobre os tópicos emergentes coocorrentes no cenário em constante evolução da imuno-oncologia, veja nossa publicação revisada por pares.