Los descubrimientos científicos se basan en investigaciones previas. A medida que se llevan a cabo nuevos descubrimientos, suelen dar lugar a nuevas direcciones de investigación, creando un círculo virtuoso. ¿Cómo saben los científicos por dónde empezar? ¿Cómo pueden centrar sus esfuerzos en ideas que están cobrando importancia, sin perder de vista las áreas ya bien cubiertas?
Aprovechando las tecnologías avanzadas, los científicos de CAS utilizan la Colección de contenidos CASTM, el mayor repositorio de información científica catalogada por expertos disponibles, para revelar conexiones emergentes entre temas e identificar así direcciones de investigación interesantes.
¿Qué supone esto en la práctica? Recientemente, hemos utilizado una metodología basada en el procesamiento del lenguaje natural (PLN) para analizar publicaciones relacionadas con la inmunooncología en la Colección de contenidos CAS. En primer lugar, desarrollamos los mapas CAS TrendScape, que agrupan conceptos similares en un formato de fácil lectura. A continuación, examinamos la coocurrencia de conceptos en la bibliografía para identificar intersecciones prometedoras para futuros avances. Este enfoque ayuda a los investigadores a centrarse en las ideas emergentes y a acelerar sus próximos descubrimientos.
Cómo identificar la coocurrencia de conceptos
Para comprender las conexiones entre los conceptos emergentes destacados en el mapa CAS TrendScape de inmunooncología, efectuamos un análisis basado en PLN, que contó el número de coocurrencias de conceptos emergentes concretos en las mismas frases de una publicación (concretamente, en sus resúmenes o títulos). Este enfoque nos permitió cuantificar el grado y la fuerza de la conexión entre dos conceptos emergentes cualesquiera que aparecen en nuestros mapas CAS TrendScape publicados sobre conceptos emergentes en inmunooncología.
Centramos este análisis en cuatro parejas de conceptos principales:
- Biomarcadores y tipos de cáncer
- Dianas terapéutica y tipos de cáncer
- Dianas terapéuticas y tipos de terapias
- Tipos de terapias y tipos de cáncer
Representamos el número de documentos publicados entre 2019 y 2022 en los que coocurrían términos (eje x) y la tasa media de crecimiento de las publicaciones con estas coocurrencias en el mismo periodo (eje y) (véase la Figura 1).
Nuestro análisis indicó que las parejas de conceptos con coocurrencia tienden a situarse en uno de dos extremos:
- Alto crecimiento de las publicaciones en los últimos años, pero un número total bajo (parte superior izquierda del gráfico de la Figura 1)
- Crecimiento más lento en publicaciones recientes, pero un número total alto (parte inferior derecha del gráfico de la Figura 1).
Los primeros representan parejas de conceptos potencialmente emergentes, mientras que los segundos son parejas más estudiadas y documentadas.
Al comprender qué ideas son nuevas y están ganando impulso, los investigadores pueden optar por centrarse en posibles nuevos avances.
Aplicamos esta metodología a la investigación en inmunooncología, porque se trata de un campo de la ciencia médica en rápida evolución. La inmunoterapia ofrece una alternativa prometedora o una estrategia complementaria a las terapias tradicionales, como la quimioterapia y la radioterapia, ya que aprovecha el propio sistema inmunitario del organismo para reconocer y combatir las células cancerosas. Este enfoque terapéutico incluye, entre otras estrategias, los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), la terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) y las vacunas contra el cáncer.
La naturaleza dinámica de este campo hace que este análisis aumente las posibilidades de avances que no solo mejoren las tasas de supervivencia, sino que también puedan conducir a la remisión a largo plazo y a la cura del cáncer. Examinemos algunos ejemplos de áreas de investigación emergentes en las cuatro parejas de conceptos principales:
Biomarcadores y tipos de cáncer
Comprender los biomarcadores y su coocurrencia con los tipos de cáncer permite aplicar enfoques de medicina personalizada, adaptando los tratamientos en función de los perfiles individuales de los pacientes y las características de los tumores. Los ensayos clínicos basados en biomarcadores se centran en la inclusión de pacientes en función de perfiles de biomarcadores específicos, lo que mejora las probabilidades de éxito del tratamiento y acelera el desarrollo de nuevas terapias.
La coocurrencia de los conceptos de biomarcadores y cáncer en las publicaciones sobre inmunooncología subraya la complejidad y la interdependencia de las respuestas inmunitarias y la biología del cáncer (véase la Figura 2). Las técnicas analíticas avanzadas son esenciales para descubrir estas relaciones, lo que conduce a inmunoterapias contra el cáncer más eficaces y personalizadas.
- La carga mutacional tumoral (TMB) es un biomarcador que cuantifica el número de mutaciones en el genoma de un tumor. Está cobrando importancia en la inmunooncología como predictor de la respuesta a los ICI, y observamos un crecimiento significativo en el par de conceptos TMB-cáncer de colon. Una TMB elevada se asocia con una mayor probabilidad de producir neoantígenos, lo que puede hacer que los tumores sean más reconocibles y susceptibles de ataque por parte del sistema inmunitario. Los ICI, como los inhibidores de PD-1/PD-L1, actúan liberando el sistema inmunitario para que ataque las células cancerosas. Una TMB elevada puede mejorar la eficacia de los ICI, al aumentar el número de objetivos (neoantígenos) disponibles para el reconocimiento inmunitario.
- La pareja de conceptos nectina-4-cáncer de vejiga muestra una tendencia al alza, habiéndose multiplicado por seis en las publicaciones entre 2020 y 2022. La nectina-4 es una molécula de adhesión celular que interviene en la formación de uniones celulares. Se expresa en gran medida en el carcinoma urotelial, el tipo más común de cáncer de vejiga. Su sobreexpresión se asocia con la progresión tumoral y un mal pronóstico. Los niveles elevados de expresión de nectina-4 pueden utilizarse como marcador diagnóstico del cáncer de vejiga, lo que ayuda a identificar pacientes que pueden beneficiarse de terapias dirigidas.
Dianas terapéuticas y tipos de cáncer
La identificación de dianas para el tratamiento del cáncer se ha convertido en una piedra angular de la oncología de precisión, cuyo objetivo es desarrollar terapias que se dirijan específicamente a las células cancerosas sin dañar los tejidos normales. El concepto de dianas en el cáncer se refiere a moléculas proteicas o vías que desempeñan un papel crucial en la supervivencia y el crecimiento de las células cancerosas. Al comprender y aprovechar estas dianas, investigadores y médicos pueden diseñar tratamientos más eficaces y con menos efectos secundarios que las terapias tradicionales.
La coocurrencia de dianas y tipos de cáncer se refiere a la interacción entre los objetivos moleculares y las características de los diferentes tipos de cáncer. Comprender estas relaciones es fundamental para desarrollar terapias eficaces y mejorar los resultados de los pacientes. Como se puede observar en la Figura 3, en los últimos años se ha producido un aumento de varias coocurrencias:
- La coocurrencia de la pareja de conceptos m6A-cáncer de pulmón presenta el mayor aumento medio en el número de publicaciones (casi 4,5 veces) de todas las parejas de conceptos de dianas terapéuticas y tipos de cáncer, lo que lo destaca como pareja de temas emergentes en inmunooncología. La pareja muestra un marcado aumento en las publicaciones después de 2019, multiplicándose por ocho en un periodo de dos años.
Esta modificación del ARN, también conocida como N6-metiladenosina, influye en el desarrollo y la progresión de los tumores, así como en la respuesta al tratamiento. Estas modificaciones también pueden contribuir a la resistencia farmacológica en el cáncer de pulmón. Comprender estos mecanismos puede ayudar a desarrollar estrategias para superar la resistencia.
- El par de conceptos PD-1-cáncer de hígado es un ejemplo de conceptos coocurrentes que aumentaron a un ritmo medio moderado (el doble) durante el periodo 2020-2022, al tiempo que registraron un número relativamente alto de publicaciones en general, lo que indica que quizá esté más consolidado que los demás conceptos. El cáncer de hígado ha sido un tema importante en la inmunooncología debido al entorno inmunitario único del hígado y a la alta prevalencia de enfermedades hepáticas crónicas que predisponen a su desarrollo. La tolerancia inmunitaria del hígado está regulada principalmente por diversos mecanismos, entre ellos la vía PD-1/PD-L1, que ayuda a prevenir la autoinmunidad, pero también puede facilitar la evasión inmunitaria por parte de los tumores hepáticos.
Dianas terapéuticas y tipos de terapias
La coocurrencia de dianas terapéuticas y tipos de terapia revela relaciones importantes y ofrece información sobre cómo se desarrollan y aplican las diferentes estrategias terapéuticas. Esto implica el estudio de dianas moleculares específicas, vías inmunitarias y tipos de terapias que se investigan y utilizan en el tratamiento contra el cáncer (véase la Figura 4).
- El elevado aumento (>4,5 veces) del par de conceptos células NK-agonista STING indica el creciente interés de la comunidad científica en los últimos años. Las células NK son un tipo de linfocitos que desempeñan un papel crucial en la respuesta inmunitaria innata, especialmente en el reconocimiento y la destrucción de células infectadas por virus y células tumorales. En el contexto de la inmunooncología, las células NK son reconocidas por su capacidad para atacar y eliminar las células cancerosas sin necesidad de sensibilización previa a los antígenos tumorales.
La vía del estimulador de genes de interferón (STING) es un componente crítico de la respuesta inmunitaria innata, especialmente en la detección de ADN citosólico procedente de patógenos o células dañadas, lo que puede ocurrir en el cáncer. La activación de STING conduce a la producción de interferones de tipo I y otras citocinas, que pueden potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral al promover la activación de las células dendríticas, las células T y las células NK.
- La pareja de conceptos TROP2-ADC no ha experimentado el mismo crecimiento vertiginoso que células NK-agonista STING, pero ha aumentado rápidamente en los últimos años. El antígeno 2 de la superficie celular del trofoblasto (TROP2), también conocido como transductor de señales de calcio asociado a tumores 2 (TACSTD2), es una glicoproteína de la superficie celular que desempeña un papel en la señalización, la proliferación y la supervivencia celular. El TROP2 se expresa en niveles bajos en los tejidos normales, pero se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer, como el de mama, pulmón, colorrectal, páncreas y próstata. Esta sobreexpresión convierte al TROP2 en una diana valiosa en la terapia contra el cáncer, en particular para los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC).
Tipos de terapias y tipos de cáncer
En la inmunooncología, la coocurrencia de tipos de terapia y tipos de cáncer proporciona información valiosa sobre la interconexión de diversas estrategias terapéuticas y sus aplicaciones en diferentes neoplasias malignas. El análisis de estas coocurrencias contribuye a identificar estrategias terapéuticas eficaces, tendencias de investigación y áreas potenciales para futuras investigaciones. Esta comprensión es fundamental para desarrollar inmunoterapias contra el cáncer más eficaces y personalizadas, que mejoren los resultados de los pacientes (véase la Figura 5).
- Tradicionalmente, el cáncer de hígado ha sido difícil de tratar, con opciones limitadas para las etapas avanzadas. La introducción de los ICI ha proporcionado una nueva esperanza a los pacientes con cáncer de hígado, y la pareja de conceptos anticuerpos de control inmunitario-cáncer de hígado es una de las ideas emergentes más importantes.
En el cáncer de hígado, los ICI actúan bloqueando la interacción entre el PD-1 de las células T y el PD-L1 de las células tumorales, eliminando el «freno» del sistema inmunitario y permitiendo que las células T ataquen y destruyan las células cancerosas. Los ICI más comunes se dirigen contra PD-1, PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) y CTLA-4.
- El concepto CAR-T-mieloma múltiple (MM) es un ejemplo de concepto en fase de maduración, como se observa en su ubicación más a la derecha en el gráfico (Figura 5), aunque sigue presentando un aumento medio relativamente alto en los últimos años. El éxito de la terapia CAR-T depende de la identificación de antígenos diana adecuados que se expresen abundantemente en las células cancerosas, pero no en las células sanas. En el caso del MM, el objetivo más destacado es el antígeno de maduración de las células B (BCMA), proteína que se expresa en gran medida en las células del MM y que es el antígeno más estudiado y utilizado en la terapia CAR-T para el MM. El BCMA es la diana principal, pero también se están explorando otros antígenos como SLAMF7, CD19, CD138 y GPRC5D para la terapia CAR-T, especialmente en pacientes que recaen tras la terapia dirigida al BCMA.
Avances en inmunooncología en el horizonte
Como muestra nuestro análisis de la Colección de contenidos CAS, existen numerosas ideas emergentes en inmunooncología con potencial para revolucionar las opciones de tratamiento y mejorar los resultados de los pacientes. A medida que se llevan a cabo más investigaciones, puede resultar difícil para los investigadores identificar nuevas áreas maduras para su exploración. Nuestro análisis de parejas de conceptos coocurrentes facilita los avances en la investigación, al mostrar qué ideas reciben atención y cuáles están más maduras, especialmente en el contexto de otros temas emergentes.
Estas líneas de investigación son valiosas en cualquier campo, pero en uno tan cambiante como la inmunooncología, que tiene un impacto radical en la vida de los pacientes, son fundamentales para ayudar a la comunidad médica a ofrecer mejores tratamientos a los pacientes con mayor rapidez.
Para obtener más información sobre los conceptos emergentes que coocurren en la inmunooncología, consulte nuestra publicación en un servidor preprint.
