共现概念揭示了免疫肿瘤学的新研究方向

科学发现建立在既往研究的基础之上。随着新发现的不断涌现，它们往往会形成良性循环，引领出更新的研究方向。科学家如何确定研究的切入点？他们又该如何在关注成熟领域的同时，将精力集中在那些正崭露头角的理念上？

通过利用先进技术，CAS 科学家使用 CAS 内容合集^TM——这是目前全球最大的人工标引科学信息库——来揭示 新兴关联，从而识别出令人振奋的研究方向。

这在实践中是如何体现的？最近，我们利用基于自然语言处理（NLP）的方法，对 CAS 内容合集中与免疫肿瘤学相关的出版物进行了分析。首先，我们开发了 CAS TrendScape 地图，以易于阅读的格式将相似概念进行聚类。接下来，我们检查了文献中概念的共现情况，以识别出具有前景的交叉点，从而预示新突破可能发生的领域。这种方法有助于研究人员聚焦新兴理念，更快地实现下一次发现。

如何识别概念共现

为了理解 免疫肿瘤学 CAS TrendScape 地图中突出显示的新兴概念之间的联系，我们进行了基于 NLP 的分析，统计了新兴概念在出版物（特别是摘要或标题）的同一句子中共同出现的次数。这种方法使我们能够量化已发布的免疫肿瘤学新兴概念 CAS TrendScape 地图中任意两个新兴概念之间关联的程度和强度。

我们将此分析重点聚焦于四个主要概念对：

• 生物标志物与癌症类型
• 治疗靶点与癌症类型
• 治疗靶点与治疗类型
• 治疗类型与癌症类型

我们绘制了 2019 年至 2022 年间术语共现的出版物数量（X 轴）与同期这些共现出版物的平均增长率（Y 轴）的关系图（见图 1）。

我们的分析表明，共现的概念对往往处于两个极端之一：

• 过去几年出版物 增长迅速，但 总体数量较少 （占据图 1 的左上部分）‍
• 近期发表的文献增长放缓，但文献总量依然庞大（位于图1所示图表的右下角）。

前者代表了潜在的新兴概念对，而后者则是研究和报道更为成熟的概念对。

通过了解哪些理念是新颖的且正处于上升期，研究人员可以选择将精力集中在潜在的新突破上。

我们将此方法应用于免疫肿瘤学研究，因为它是医学领域中快速发展的学科。免疫疗法利用人体自身的免疫系统来识别和对抗癌细胞，为化疗和放疗等传统疗法提供了一种有前景的替代或补充策略。这种治疗方法包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法以及癌症疫苗等多种策略。

该领域充满活力的特性意味着，这项分析增加了实现突破的机会，这些突破不仅能提高生存率，还可能带来癌症的长期缓解和治愈。让我们来看看四大主要概念对中新兴研究领域的一些例子：

生物标志物与癌症类型

了解生物标志物及其与癌症类型的共现关系，有助于实现个性化医疗，即根据患者的个体特征和肿瘤特性量身定制治疗方案。以生物标志物为导向的临床试验侧重于根据特定的生物标志物特征招募患者，从而提高治疗成功率并加速新疗法的开发。

免疫肿瘤学文献中生物标志物与癌症概念的共现，凸显了免疫反应与癌症生物学之间复杂且相互依存的关系（见图2）。先进的分析技术对于揭示这些关系至关重要，从而推动更有效、更具个性化的癌症免疫疗法的诞生。

• 肿瘤突变负荷（TMB）是一种量化肿瘤基因组内突变数量的生物标志物。作为免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的预测指标，它在免疫肿瘤学中的重要性日益凸显，我们观察到TMB-结肠癌这一概念对呈现出显著增长。高TMB与产生新抗原的可能性更高相关，这使得肿瘤更容易被免疫系统识别和靶向。PD-1/PD-L1抑制剂等ICIs的作用机制是激活免疫系统以攻击癌细胞。高TMB可以通过增加免疫识别可用的靶点（新抗原）数量，从而增强ICIs的疗效。
• Nectin-4-膀胱癌概念对呈现上升趋势，2020年至2022年间相关文献增加了六倍。Nectin-4是一种在细胞间连接形成中发挥作用的细胞粘附分子。它在尿路上皮癌（最常见的膀胱癌类型）中高表达。其过表达与肿瘤进展和预后不良有关。高水平的Nectin-4表达可作为膀胱癌的诊断标志物，有助于识别可能从靶向治疗中获益的患者。‍

‍治疗靶点与癌症类型

癌症治疗中靶点的识别已成为精准肿瘤学的基石，旨在开发能够特异性靶向癌细胞同时保护正常组织的疗法。癌症靶点的概念是指在癌细胞存活和生长中起关键作用的蛋白质分子或通路。通过理解和利用这些靶点，研究人员和临床医生能够设计出比传统疗法更有效且副作用更小的治疗方案。

治疗靶点与癌症类型的共现是指分子靶点与不同癌症特征之间的相互作用。理解这些关系对于开发有效疗法和改善患者预后至关重要。如图3所示，近年来有几种共现关系出现了激增：

• m⁶A-肺癌概念对的共现在所有治疗靶点与癌症类型概念对中，平均文献增长倍数最高（近4.5倍），这使其成为免疫肿瘤学中的一个新兴主题对。该概念对在2019年后文献数量显著增加，在两年内增长了八倍。

这种RNA修饰，也称为N6-甲基腺苷，会影响肿瘤的发生、进展和对治疗的反应。这些修饰也可能导致肺癌的耐药性。了解这些机制可能有助于制定克服耐药性的策略。

• PD-1-肝癌概念对是一个共现概念的例子，其在2020-2022年期间以温和的平均速度（两倍）增长，同时文献总量相对较高，这表明它可能比其他概念更为成熟。肝癌一直是免疫肿瘤学的重点研究对象，这归因于肝脏独特的免疫环境以及易导致癌症发生的慢性肝病的高发病率。肝脏免疫耐受主要受多种机制调节，包括PD-1/PD-L1通路，该通路有助于防止自身免疫，但也可能促进肝肿瘤的免疫逃逸。

治疗靶点与治疗类型

治疗靶点与治疗类型的共现揭示了重要的关系，并深入洞察了不同治疗策略是如何开发和应用的。这涉及研究癌症治疗中正在探索和使用的特定分子靶点、免疫通路及治疗类型（见图4）。

• “NK 细胞-STING 激动剂”概念对的高增长（超过 4.5 倍）表明近年来科学界对此的兴趣日益浓厚。NK 细胞是一种淋巴细胞，在先天免疫反应中发挥关键作用，尤其是在识别和杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞方面。在免疫肿瘤学领域，NK 细胞因其无需预先致敏即可识别并清除癌细胞的能力而备受认可。

干扰素基因刺激因子（STING）通路是先天免疫反应的关键组成部分，特别是在检测病原体或受损细胞产生的胞质 DNA 方面，这种情况在癌症中可能发生。STING 的激活会诱导 I 型干扰素及其他细胞因子的产生，从而通过促进树突状细胞、T 细胞和 NK 细胞的活化来增强抗肿瘤免疫反应。

• “TROP2-ADC”概念对虽然没有像“NK 细胞-STING 激动剂”那样出现剧烈增长，但在过去几年中也呈现出快速上升趋势。滋养层细胞表面抗原 2（TROP2），也称为肿瘤相关钙信号转导子 2（TACSTD2），是一种在细胞信号传导、增殖和存活中发挥作用的细胞表面糖蛋白。TROP2 在正常组织中低水平表达，但在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌等多种癌症中呈过表达。这种过表达使 TROP2 成为癌症治疗，特别是抗体偶联药物（ADC）的重要靶点。

疗法类型与癌症类型

在免疫肿瘤学中，疗法类型与癌症类型的共现为理解各种治疗策略及其在不同恶性肿瘤中的应用提供了宝贵的见解。分析这些共现关系有助于识别有效的治疗策略、研究趋势以及未来潜在的研究领域。这种理解对于开发更有效、更个性化的癌症免疫疗法并改善患者预后至关重要（见图 5）。

• 传统上，肝癌一直难以治疗，晚期患者的选择非常有限。免疫检查点抑制剂（ICI）的引入为肝癌患者带来了新希望，而“免疫检查点抗体-肝癌”概念对已成为最热门的新兴理念之一。

在肝癌治疗中，ICI 通过阻断 T 细胞上的 PD-1 与肿瘤细胞上的 PD-L1 之间的相互作用发挥作用，从而解除免疫系统的“刹车”，使 T 细胞能够攻击并摧毁癌细胞。最常见的 ICI 靶点包括 PD-1、PD-L1（程序性死亡配体 1）和 CTLA-4。

• “CAR-T-多发性骨髓瘤（MM）”概念对是一个成熟概念的典型案例，如图 5 所示，它位于图表右侧，但近年来仍保持着相对较高的平均增长倍数。CAR-T 疗法的成功取决于能否找到合适的靶抗原，这些抗原需在癌细胞上大量表达，而在健康细胞上不表达。对于 MM，最显著的靶点是 B 细胞成熟抗原（BCMA），这是一种在 MM 细胞上高表达的蛋白质，也是目前 MM 的 CAR-T 疗法中研究最广泛、应用最多的抗原。尽管 BCMA 是主要靶点，但 SLAMF7、CD19、CD138 和 GPRC5D 等其他抗原也正在被探索用于 CAR-T 疗法，特别是在 BCMA 靶向治疗后复发的患者中。

即将到来的免疫肿瘤学突破

正如我们对 CAS 内容合集的分析所显示的那样，免疫肿瘤学领域涌现出许多具有变革治疗方案和改善患者预后潜力的新兴理念。随着研究的深入，研究人员可能难以精准定位值得探索的新领域。我们对共现概念对的分析通过展示哪些理念正受到关注，以及哪些理念在其他新兴主题的背景下更为成熟，从而促进了研究突破。

这些研究方向在任何领域都极具价值，而在免疫肿瘤学这样一个对患者生命具有拯救意义且快速发展的领域，它们对于帮助医学界更快地为患者提供更好的治疗方案至关重要。

如需了解更多关于不断发展的免疫肿瘤学领域中新兴共现主题的信息，请参阅我们的同行评审出版物。