セラノスティクス：核医学が変えるプレシジョン・オンコロジー

がんの研究および治療の全領域において、大きな課題と機会が存在します。その解決策の一部は、利用可能な研究の包括的な見解に基づくデータ主導の洞察にあります。もし医師が、がんを発見したその瞬間に治療を開始できるとしたらどうでしょうか？セラノスティクス（「治療」＋「診断」）の近年の発展により、この「見て、治療する」アプローチは臨床利用へと近づいています。これは核医学に依存しており、複雑な疾患に対する高度に標的化された治療を可能にすることで、医療を変革しています。

核医学は伝統的に診断能力で知られてきましたが、現在は画像診断と治療に同じ分子薬剤を使用する技術革新を通じて、治療分野へと進出しています。この転換は、がん、心血管疾患、神経疾患に対する臨床医のアプローチを再定義し、より個別化された効果的な治療戦略を提供しています。

核医学の構成要素

核医学治療の中核をなすのは放射性医薬品です。これは、放射性同位体（放射性核種）とキャリア分子を組み合わせた化合物であり、画像診断または治療のために標的放射線を照射します。これらの薬剤は、体内での安全かつ効果的な輸送を確保するために、多くの場合キレート剤によって安定化されています（図1を参照）。

放出特性に応じて、これらの薬剤はPET（陽電子放出断層撮影）やSPECT（単一光子放出断層撮影）による診断、あるいはDNA損傷を誘発して病変細胞を破壊する治療に使用されます。この損傷には一本鎖切断（SSB）や二本鎖切断（DSB）が含まれ、その程度や性質は放出される放射線の種類によって決まります。

アルファ線放出体（ラジウム223、アクチニウム225、アスタチン211など）は、高い線エネルギー付与（LET）と短い飛程を持ち、高密度で局所的な二本鎖切断（DSB）を引き起こして、アポトーシスおよびピロトーシス経路を活性化します。オージェ電子放出体（ヨウ素125、インジウム111など）もまた、その短い飛程と高いLETにより、非常に局所的なDSBを生成します。

対照的に、ベータ線放出核種（ルテチウム177、イットリウム90など）は線エネルギー付与（LET）が低く、主に活性酸素種（ROS）の生成を介して間接的にDNA損傷を誘発し、一本鎖切断（SSB）や二本鎖切断（DSB）、酸化ストレスを引き起こします。これらの損傷は、塩基除去修復（BER）、ヌクレオチド除去修復（NER）、非相同末端結合（NHEJ）、相同組換え（HR）といったDNA修復機構を活性化させます。

しかし、がん細胞はDNA修復能力が低下していることが多く、放射性医薬品による細胞毒性に対して脆弱です。治療効果を高めるため、放射性医薬品とポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤などのDNA修復阻害剤を組み合わせる戦略が積極的に研究されています。

私たちは、科学情報の人間によるキュレーションとしては世界最大規模のデータベースであるCAS Content Collection^TMを調査し、核医学分野の研究状況を把握しました。その結果、過去20年間で出版物数が指数関数的に増加していることが明らかになりました。特に2020年以降、特許出願活動が急増し、2024年までに800件近くに達しており、核医学技術に対する商業的関心とイノベーションが高まっていることが示唆されます（図2参照）。

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現在、約67種類の放射性医薬品がFDAの承認を受けており、その内訳は診断用が54種類、治療用が13種類です。現在承認されている治療用放射性医薬品はすべて、がん治療を目的としています（図3参照）。

FDA承認済みの放射性医薬品の中で、診断用画像診断において最も広く使用されている放射性同位元素はテクネチウム99m（⁹⁹ᵐTc）であり、治療用途ではヨウ素131（¹³¹I）が依然として主要な選択肢となっています。標的ベクターに関しては、良好な薬物動態と開発の容易さから、低分子化合物が最も多く利用されています。

神経内分泌腫瘍の診断および治療薬として[⁶⁸Ga]/[¹⁷⁷Lu]Ga-DOTA-TATEがFDAに承認されて以来、ペプチドベースの薬剤も臨床的に重要な地位を確立しています。抗体ベースの放射性医薬品も、高い生体内（in vivo）結合親和性によって画像診断の精度と治療効果を向上させる重要な役割を担っています。さらに、タンパク質や血清アルブミンを基盤とした放射性医薬品も少数ながら承認されています。

核医学における最新のブレイクスルー

放射性医薬品、画像診断モダリティ、分子標的、同位元素製造における重要なイノベーションが、核医学の進化を牽引してきました。例えば、2020年から2024年の短期間において、治験段階にある放射性医薬品の数は約40から170近くまで大幅に増加しました。この急速な拡大は、神経内分泌腫瘍治療薬のLutathera®（[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE）や、PSMA陽性の転移性前立腺がん治療薬のPluvicto®（[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617）といった先駆的な薬剤の規制当局による承認と商業的成功に起因しており、これらはいずれも標的放射性リガンド療法の新たな基準を打ち立てました。

注目すべき分野は以下の通りです：

• セラノスティクス：このダイナミックな分野において、近年最も重要なブレイクスルーの一つが、診断と治療に同じ放射性医薬品化合物を用いる「セラノスティクス」の発展です。例えば、最近FDAに承認されたガリウム68標識の前立腺特異的膜抗原（PSMA）リガンド（Locametz）は、PET画像診断による前立腺がんの検出に使用できます。同じPSMAリガンドをルテチウム177で標識した薬剤（Pluvicto）は、標的放射線療法としてがんを治療できます。このアプローチは精密医療の頂点を示すものであり、臨床医は疾患部位を極めて正確に特定し、健康な組織を温存しながら、その標的に直接放射線治療を行うことが可能になります。
• ‍標的アルファ線療法：2個の陽子と2個の中性子からなるヘリウム原子核であるアルファ粒子は、高いLETと限られた組織透過性（50～100 μm）を示すため、周囲の健康な組織への損傷を最小限に抑えつつ、個々のがん細胞に致死的な放射線量を届けるのに理想的です。この特性が、精密腫瘍学におけるブレイクスルーである標的アルファ線療法（TAT）の有効性を支えています。

当初は²²³Ra-ジクロリド（Xofigo®）がその代表例でしたが、TATは現在、²²⁵Ac-PSMA-617などの薬剤へと拡大しています。この薬剤は転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）において顕著な臨床成績を示しており、患者の91%で前立腺特異抗原（PSA）値の低下が見られ、生存期間中央値は15ヶ月に達しました。同位元素製造技術の進歩により、現在では大規模製造や²¹²Pbのような新規アルファ線放出核種の研究開発が可能となっています。臨床試験では、RayzeBio社の胃腸膵神経内分泌腫瘍を対象とした第III相RYZ101試験をはじめ、さまざまな種類のがんに対するアルファ線治療が検討されています。

技術革新はTATの可能性をさらに高めています。これには、二重特異性抗体、改良された結合化学、免疫療法やDNA損傷応答阻害剤との併用戦略などが含まれます。これらの進歩により、TATは従来のベータ線放出放射線療法に対する耐性を克服できる革新的なアプローチとして位置づけられています。

• 次世代キャリア：核医学における次世代キャリア分子とは、標的特異性、薬物動態、多機能性を向上させる高度な送達プラットフォームを指します。最近の研究では、従来のキャリアに代わる有望な選択肢として二環式ペプチドが注目されています。これは抗体と同等の親和性（ナノモル範囲）を持ちながら、優れた組織透過性と迅速な腎排泄能を備えています。その例として、EphA2標的のBCY18469が挙げられ、高い腫瘍集積性（投与1時間後に19.5 ± 3.5 %ID/g）と、投与後わずか5分で優れた画像コントラストを示すことが実証されています。

超小型ナノ粒子（10 nm未満）は臨床応用が実現しており、コーネルドットはさまざまな悪性腫瘍のPET/光学デュアルイメージングを目的とした臨床試験が行われています。この分野は、DARPins（設計アンキリンリピートタンパク質）、アフィボディ、ナノボディといった代替足場タンパク質へと進化しており、これらは過酷な放射性標識条件（最大95℃、pH 3.6～11.0）下でも高い安定性と標的親和性を維持します。さらに、特定の細胞内コンパートメントへスマートかつ段階的に送達できるモジュール式ナノトランスポーターの開発も進んでいます。

これらのイノベーションは、標的外毒性の低減、最適な腫瘍集積のための循環時間の延長、能動的・受動的標的化戦略の組み合わせを可能にすることで、核医学における重要な課題に対処しています。また、診断画像と治療介入を単一のプラットフォームで提供できるセラノスティクス薬剤の開発を支援し、次世代キャリアを個別化精密医療のための革新的なツールとして位置づけています。

• 早期疾患に対する初期治療：核医学は近年、臨床的に大きな成長を遂げてきましたが、従来は進行がん患者に対する最後の手段としての緩和ケアに限定されていました。このパラダイムは現在、活発な臨床研究によって劇的に変化しています。例えば、ソマトスタチン受容体2（SSTR2）およびPSMAを標的とした放射性医薬品療法は、より早期の疾患においても有望な結果を示しています。特に、[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATEは、進行した胃腸膵神経内分泌腫瘍の初期治療として使用した場合、無増悪生存期間において統計的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示しました。

同時に、¹⁷⁷Lu標識PSMA標的化合物は、治療歴のない転移性去勢抵抗性疾患、転移性ホルモン感受性がん、オリゴ転移性または生化学的再発疾患、局所進行または高リスク症例など、複数の前立腺がんシナリオにおいて広範な臨床試験が行われています。末期緩和ケアから初期治療へのこの拡大は、放射性医薬品が包括的ながん治療戦略にどのように組み込まれるかという点において根本的な変革を意味しており、疾患がより早期で治療可能な段階にある患者に対して、より効果的な転帰をもたらす可能性があります。

• 個別化放射性医薬品療法におけるAI： AIモデルは画像再構成や高精細化、病変の自動検出、臓器・腫瘍の特定を促進し、個別化された線量計算を可能にします。この統合により、放射性医薬品療法の日常的かつ信頼性の高い個別化を実現し、治療効果と患者の転帰を向上させることを目指しています。

これらのイノベーションが規制プロセスを経て、臨床応用へと近づいている様子がうかがえます。図4では、治験薬を第I相、第II相、第III相に分類し、それぞれの用途（診断、治療、またはセラノスティクス）を色分けして示しています。データによると、すべてのフェーズにおいて抗がん剤が主流であり、特に32剤が含まれる第I相で顕著です。この傾向は、腫瘍学における標的放射性核種療法とセラノスティクスへの注目の高まりを反映しており、放射性医薬品を用いた個別化治療戦略へのシフトを強調する近年の文献とも一致しています。他の疾患領域もわずかながら含まれており、がん以外の分野へも応用が拡大していることを示しています。

臨床試験の分析から、診断用途においてガリウム68（⁶⁸Ga）とフッ素18（¹⁸F）が卓越していることが浮き彫りになりました。これは、良好な半減期と陽電子放出特性により、PET画像診断で広く利用されていることを反映しています。治療用途では、標的放射線療法に理想的なアルファ線放出特性を持つアクチニウム225（²²⁵Ac）が主導しています。銅64（⁶⁴Cu）や鉛212（²¹²Pb）といった放射性核種は、画像診断と治療を統合するセラノスティクスのパラダイムを支える二重の可能性を示しています。

核医学をコンセプトから臨床へ

核医学を臨床現場に導入するには、高コストや医療用アイソトープの供給不足など、いくつかの課題があります。また、訓練を受けた核医学専門医や放射線薬剤師の不足、高度な画像診断や治療へのアクセスを制限するインフラの未整備も課題です。これは低所得国で特に顕著です。

アイソトープの在庫拡大、人材育成、医療アクセスの向上は、いずれも多大なリソースを必要とする長期的な課題です。しかし、この分野への投資水準と予測される成長を考慮すれば、その未来は有望と言えるでしょう。

核医学セクターは、資本投資の急増と戦略的統合により、2024年に目覚ましい成長を遂げました。PitchBookによると、この分野への総投資額は148億6000万ドルに達し、2023年の3倍以上に増加しました。この勢いは、大手製薬会社が拡大する市場での地位を強化するために迅速に動いたことで、一連の大型買収によってさらに加速しました。例えば、アストラゼネカによるFusion Pharmaceuticalsの24億ドルでの買収は、標的アルファ線療法の推進を目的としています。

セラノスティクスと核医学の広範な適用には依然として障壁がありますが、さらなるイノベーションにより、がんやその他の衰弱性疾患に対する「見て、治す」というアプローチは着実に現実のものとなっています。

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