执行摘要
- 诊疗一体化（Theranostics）由“治疗”（therapy）和“诊断”（diagnostics）两个词组合而成，它通过实现“即查即治”的癌症护理模式，正在重塑精准肿瘤学。同一种分子制剂既可以与诊断用放射性同位素配对以对肿瘤进行成像，也可以与治疗用放射性同位素配对，从而将靶向辐射直接输送到相同的病灶部位。
- 该领域的核心是放射性药物，它结合了放射性同位素、用于稳定性的螯合剂以及能与特定细胞靶点结合的载体分子。诊断型药物发射用于 PET 和 SPECT 成像的伽马光子，而治疗型药物则发射阿尔法、贝塔或俄歇电子，通过利用癌细胞脆弱的 DNA 修复机制来破坏肿瘤 DNA。
- 迄今为止，FDA 已批准了 67 种放射性药物，包括 54 种诊断药物和 13 种治疗药物，后者全部用于癌症治疗。锝-99m 在诊断领域占据主导地位，而碘-131 则在治疗领域处于领先地位。著名的药物包括用于治疗神经内分泌瘤和前列腺癌的 Lutathera 和 Pluvicto，它们分别与用于肿瘤成像的 Netspot (Ga-68 DOTATATE) 和 Ga-68 PSMA-11 等诊断药物配套使用。
- 该领域发展迅速。2020 年至 2024 年间，在研放射性药物的数量增长了近四倍；2024 年核医学总投资达到 148.6 亿美元（是前一年的三倍多）；阿斯利康以 24 亿美元收购 Fusion Pharmaceuticals 等重大交易表明，靶向阿尔法疗法和早期临床应用已成为制药行业的主流重点。
整个癌症研究和治疗领域都面临着重大挑战与机遇。实现这一目标的部分途径是基于对现有研究的全面视角，获取数据驱动的洞察。如果医生能在发现癌症的同一时间就开始治疗，会怎样？随着诊疗一体化（“治疗”加“诊断”）的最新发展，这种“即查即治”的方法正日益接近临床应用。它依赖于核医学，而核医学正通过为复杂疾病提供高度靶向的疗法来改变医疗保健行业。
虽然核医学传统上以其诊断能力而闻名，但现在正通过创新向治疗领域迈进，即使用相同的分子制剂进行成像和治疗。这种转变正在重新定义临床医生处理癌症、心血管和神经系统疾病的方式，提供了更加个性化和有效的治疗策略。
开发结合诊断和治疗功能的诊疗一体化药物需要对靶向机制、成像特性和治疗功效进行综合分析。致力于诊疗一体化平台的药物研发团队可以使用 CAS BioFinder 获取相互关联的生物学和化学数据，从而支持对靶点-配体相互作用、生物分布特征以及联合诊疗方法安全性考量的评估。
了解更多信息。核医学的基石
核医学疗法的核心是放射性药物——这类化合物将放射性同位素（放射性核素）与载体分子相结合，以提供用于成像或治疗的靶向辐射。这些药物通常由螯合剂稳定，以确保在体内安全有效地运输（见图 1）。
根据其发射特性，这些药物可用于 PET（正电子发射断层扫描）和 SPECT（单光子发射计算机断层扫描）扫描的诊断，也可用于通过诱导 DNA 损伤来破坏病变细胞的治疗。这种损伤包括单链断裂 (SSB) 和双链断裂 (DSB)，其程度和性质取决于所发射辐射的类型。
阿尔法粒子发射体（如镭-223、锕-225、砹-211）具有高线性能量传递 (LET) 和短射程，可导致密集的局部双链断裂 (DSB)，从而激活细胞凋亡和细胞焦亡途径。俄歇电子发射体（如碘-125、铟-111）由于其短射程和高 LET，也会产生高度局部的双链断裂。
相比之下，β粒子发射体（如镥-177、钇-90）的线性能量传递（LET）较低，主要通过产生活性氧（ROS）诱导间接DNA损伤，从而导致单链断裂（SSB）或双链断裂（DSB）以及氧化应激。这些损伤会激活DNA修复机制，例如碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。
然而，癌细胞通常表现出DNA修复能力受损，这使其对放射性药物诱导的细胞毒性更为敏感。为了提高治疗效果，目前正积极探索放射性药物与DNA修复抑制剂（如聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂）的联合治疗策略。
我们研究了CAS内容合集TM，这是全球最大的人工标引科学信息库，旨在深入了解核医学的研究现状。研究发现，过去20年间，相关出版物数量呈指数级增长。值得注意的是，专利活动在2020年后显著激增，到2024年已接近800项，这表明核医学技术的商业兴趣和创新能力正在不断增强（见图2）。
目前，已有约67种放射性药物获得FDA批准，其中包括54种诊断药物和13种治疗药物。所有目前获批的治疗性放射性药物均用于癌症治疗（见图3）。
在FDA批准的放射性药物中，锝-99m（⁹⁹ᵐTc）是诊断成像中最常用的放射性核素，而碘-131（¹³¹I）仍是治疗应用的首选。在靶向载体方面，小分子因其良好的药代动力学特性和易于开发的优势，成为应用最广泛的载体。
随着[68Ga]/[177Lu]Ga-DOTA-TATE获批用于神经内分泌肿瘤的诊断和治疗，多肽类药物也获得了重要的临床地位。抗体类放射性药物同样发挥着关键作用，其高体内结合亲和力提高了成像精度和治疗效果。此外，一小部分获批药物还包括基于蛋白质和血清白蛋白的放射性药物。
核医学的最新突破
放射性药物、成像模式、分子靶向和同位素生产方面的重大创新推动了核医学的发展。例如，在2020年至2024年的短短几年间，研究性放射性药物的数量从约40种显著增加至近170种。这种快速扩张很可能得益于监管部门的批准以及先驱药物的商业成功，例如用于治疗神经内分泌肿瘤的Lutathera®（[177Lu]Lu-DOTA-TATE）和用于治疗PSMA阳性转移性前列腺癌的Pluvicto®（[177Lu]Lu-PSMA-617），这两者都为靶向放射配体疗法树立了新标准。
值得关注的领域包括：
- 诊疗一体化：在这一充满活力的领域中，近年来最重要的突破之一是诊疗一体化放射性药物的开发，即使用相似的放射性化合物进行诊断和治疗。例如，近期FDA批准的、标记有镓-68的前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体（Locametz）可通过PET成像检测前列腺癌。当同样的PSMA配体标记上镥-177（Pluvicto）时，则可进行靶向放射治疗以对抗癌症。这种方法代表了精准医疗的巅峰，使临床医生能够以极高的准确度识别病灶，并将放射治疗直接输送至这些靶点，同时保护健康组织。
- 靶向α粒子治疗：α粒子是由两个质子和两个中子组成的氦核，具有高LET和有限的组织穿透力（50–100 μm），这使其成为向单个癌细胞输送致死剂量辐射的理想选择，同时能最大限度地减少对周围健康组织的损伤。这一特性构成了精准肿瘤学领域的一项突破——靶向α粒子治疗（TAT）的有效性基础。
最初以²²³Ra-氯化物（Xofigo®）为代表，TAT现已扩展至包括²²⁵Ac-PSMA-617等药物。该药物在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中展现出显著的临床疗效，91%的患者前列腺特异性抗原（PSA）水平下降，中位生存期达到15个月。同位素生产技术的进步现已支持大规模制造，并推动了²¹²Pb等新型α粒子发射体的开发。临床试验正在探索一系列针对多种癌症类型的α粒子发射疗法，包括RayzeBio针对胃肠胰神经内分泌肿瘤的RYZ101三期临床试验。
技术创新正在进一步增强TAT的潜力。这些创新包括双特异性抗体、改进的偶联化学技术，以及与免疫疗法和DNA损伤反应抑制剂的联合策略。这些发展共同将TAT定位为一种能够克服传统β粒子发射放射疗法耐药性的变革性方法。
- 下一代载体：核医学中的下一代载体分子是指能够增强靶向特异性、药代动力学和多模态功能的先进递送平台。近期研究聚焦于双环肽，将其作为传统载体的有力替代品，它们不仅具有类似抗体的亲和力（纳摩尔级），还具备卓越的组织穿透力和快速的肾脏清除率。以EphA2靶向的BCY18469为例，其在注射后一小时内表现出高肿瘤摄取率（19.5 ± 3.5 %ID/g），并在注射后五分钟即展现出极佳的成像对比度。
超小纳米颗粒（<10 nm）已实现临床转化，其中康奈尔点（Cornell dots）正处于针对不同恶性肿瘤进行PET/光学双模态成像的临床试验阶段。该领域正向替代性支架蛋白发展，包括DARPin（设计锚蛋白重复序列蛋白）、亲和体（affibodies）和纳米抗体（nanobodies）。这些蛋白在严苛的放射性标记条件下（高达95°C，pH 3.6-11.0）仍能保持高稳定性，同时维持高靶点亲和力。此外，模块化纳米转运体也能够实现向特定细胞区室的智能、按需递送。
这些创新通过降低脱靶毒性、延长循环时间以实现最佳肿瘤蓄积，并结合主动与被动靶向策略，解决了核医学中的关键挑战。它们还支持开发能够在单一平台上提供诊断成像和治疗干预的诊疗一体化药物，使下一代载体成为个性化精准医疗的变革性工具。
- 早期疾病的早期治疗：尽管核医学近年来取得了显著的临床增长，但传统上它仅被视为晚期癌症患者的最后一道姑息治疗手段。随着临床研究的深入，这一范式正在发生巨大转变。例如，生长抑素受体2（SSTR2）和PSMA靶向放射性药物疗法在早期疾病中展现出前景。值得注意的是，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE在作为晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的初始治疗时，在无进展生存期方面表现出统计学意义和临床意义上的显著改善。
与此同时，¹⁷⁷Lu标记的PSMA靶向化合物正在多种前列腺癌场景中进行广泛的临床测试，包括初治转移性去势抵抗性疾病、转移性激素敏感性癌症、寡转移或生化复发性疾病，以及局部晚期或高危病例。这种从终末期姑息治疗向早期治疗干预的扩展，代表了放射性药物如何融入综合癌症治疗策略的根本性转变，有望在疾病仍处于早期、更易治疗的阶段为患者提供更有效的治疗结果。
- 个性化放射性药物治疗中的人工智能： 人工智能模型 助力图像重建与优化、病灶自动检测以及器官/肿瘤识别，从而实现个性化的剂量计算。这一整合旨在使放射性药物治疗的常规化、可靠化个性方案成为现实，进而提升治疗效果并改善患者预后。
我们可以看到这些创新成果正如何通过监管流程并逐步走向临床应用。图4将研究性药物分为I期、II期和III期，并用不同颜色标注了其预期用途：诊断、治疗或诊疗一体化。数据显示，抗癌药物在所有阶段均占据主导地位，尤其是在包含32种药物的I期临床试验中。这一趋势反映了肿瘤学领域对靶向放射性核素治疗和诊疗一体化的日益重视，与近期文献中强调的放射性药物个性化治疗策略的转变相一致。其他疾病领域也有所涉及，尽管占比相对较小，但这表明其应用范围正在向癌症以外的领域扩展。
对临床试验的分析凸显了镓-68 (⁶⁸Ga) 和氟-18 (¹⁸F) 在诊断应用中的重要地位，反映了它们因适宜的半衰期和正电子发射特性而在PET成像中的广泛应用。在治疗应用方面，锕-225 (²²⁵Ac) 处于领先地位，其以适合靶向放射治疗的α粒子发射特性而闻名。铜-64 (⁶⁴Cu) 和铅-212 (²²⁵Pb) 等放射性核素展现出双重用途潜力，支持了整合影像与治疗的诊疗一体化范式的发展。
推动核医学从概念走向临床
将核医学引入临床实践面临诸多挑战，尤其是高昂的成本和医用同位素的供应有限。此外，专业核医学人员和放射药剂师的匮乏，以及基础设施的局限性，也限制了先进影像和治疗手段的普及。这种情况在低收入国家尤为突出。
扩大同位素储备、壮大专业人才队伍以及改善医疗可及性，都是需要投入专项资源才能解决的长期问题。然而，鉴于该领域目前的投资水平和预期增长，其未来前景依然广阔。
得益于资本投资的激增和战略整合，核医学领域在2024年实现了显著增长。据 PitchBook 数据显示，该领域的总投资额飙升至148.6亿美元，是2023年投资额的三倍多。随着大型制药公司迅速采取行动以巩固其在这一扩张市场中的地位，这种势头因一系列高调收购而进一步增强，例如阿斯利康以24亿美元 收购 Fusion Pharmaceuticals，旨在推进靶向α疗法。
诊疗一体化和核医学的广泛应用仍面临障碍，但更多的创新正使我们离实现癌症及其他顽疾的“所见即所治”目标越来越近。
精准肿瘤学：重塑癌症护理的未来。在整个癌症研究和治疗领域，既存在重大挑战，也蕴含着机遇。我们实现目标的部分途径，是通过基于现有研究全面视角的数据驱动洞察。
