アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）タンパク質は、SARS-CoV-2ウイルスの受容体としての役割から近年大きな注目を集めていますが、ACE2に関する研究の進展により、他の多くの疾患における治療標的としての興味深い可能性も明らかになってきました。
ACE2とは何か
ACE2は、ヒト細胞の外面に酵素ドメインを持つ膜タンパク質です。この名称は、本タンパク質が当初、アンジオテンシンIからペプチドホルモンであるアンジオテンシンIIの生成を媒介する酵素、アンジオテンシン変換酵素（ACE）のホモログ（または変異体）として同定されたことに由来します。ACEは広範に研究されており、血管収縮薬（血管壁の筋肉を収縮させ、血管内腔を狭くする物質）としてよく知られています。
現在ではウイルス受容体として知られるACE2は、血管拡張薬としても作用し、ACEと拮抗して血管壁を弛緩させる働きがあります。ACEとACE2はどちらも、肺、心臓、腎臓など、複数の臓器への血圧や血流を調節するレニン・アンジオテンシン系（RAS）において重要な役割を担っています。
アンジオテンシン変換酵素2の機能
レニン・アンジオテンシン系は、図1に示すように、酵素、ペプチドホルモン、受容体の複雑なネットワークで構成されています。肝臓から分泌されるアンジオテンシンの前駆体であるアンジオテンシノーゲンは、腎臓の酵素レニンによって切断され、アンジオテンシンI（Ang I）が生成されます。次に、Ang IはACEによってアンジオテンシンII（Ang II）に変換されます。8つのアミノ酸からなるホルモンペプチドであるAng IIは、細い血管の筋肉細胞表面にある1型アンジオテンシン受容体（AT1R）に結合し、血管収縮を引き起こします。また、腎臓によるナトリウムの再吸収も促進します。血管収縮とナトリウム再吸収の両方が血圧上昇につながります。したがって、ACEの活性が異常に高まるとAng IIのレベルが上昇し、高血圧を引き起こします。
対照的に、ACE2は8つのアミノ酸からなるペプチドであるAng IIを、7つのアミノ酸からなるペプチド（Ang 1-7）へと変換する触媒作用を持ちます。このAng 1-7は、Mas受容体（MasR）と呼ばれる別の受容体に作用することで、Ang IIとは逆の作用をもたらすと考えられています。血圧調節におけるAng 1-7の正確な役割は完全には解明されていませんが、血圧を下げ、血管拡張を誘導するという証拠が存在します。さらに、ACE2はAng IをAng 1-9に切断するため、ACEの基質を除去することでACEの作用をさらに相殺している可能性があります。ACE2はAng IIをAng (1-7)に、Ang IをAng 1-9に変換することで、血管収縮と血管拡張のバランスを維持し、血圧を正常に保つ役割を果たしていると考えられます。
SARS-CoV-2感染におけるACE2の役割
COVID-19の発生以来、科学者たちはSARS-CoV-2ウイルスの解明、疾患進行メカニズムの解明、そして治療法の特定を急いでいます。治療薬の標的となる有望な遺伝子やタンパク質の特定に多大な研究が捧げられており、パンデミックの初期段階で、ACE2がSARS-CoV-2ウイルスの受容体として重要な役割を果たす可能性が発見されました。
ACE2は、SARS-CoV-2やSARS-CoVウイルスの表面にあるスパイクタンパク質（Sタンパク質）によって認識されます。ACE2とSタンパク質は鍵と鍵穴のような関係で結合し、ウイルスがヒト細胞内に侵入することを可能にします（図2）。
SARS-CoV-2は、SARS（重症急性呼吸器症候群）を引き起こしたSARS-CoVと非常に似ていますが、Sタンパク質の受容体結合ドメインにおけるいくつかの変異により、SARS-CoV-2のACE2に対する結合親和性は大幅に高まっています。これらの違いが、COVID-19の感染力の高さの要因となっている可能性があります。ACE2は、肺、消化器系、心臓、動脈、腎臓に発現しているという証拠があります。また、ACE2の発現は加齢とともに増加し、心血管疾患を患う患者ではより高くなるため、これらのグループにおいてCOVID-19が重症化しやすい理由を説明できる可能性があります。
COVID-19治療におけるACE2タンパク質の相互作用
ACE2はSARS-CoV-2のドッキングサイトとして機能し、宿主細胞へのウイルス侵入を媒介しますが、このプロセスにおいて単独で作用しているわけではない可能性があります。他の宿主酵素もウイルス侵入の促進に関与しています。プロテアーゼと呼ばれる酵素は、ACE2とSタンパク質の双方から断片を除去し、相互作用のプロセスを強化する役割を担っています。また、別の酵素は膜結合小胞に詰め込まれたACE2-Sタンパク質複合体を修飾し、宿主細胞へのウイルス侵入を促進します。したがって、ACE2とSARS-CoV-2との相互作用、およびこのプロセスに関与する他のタンパク質は、COVID-19治療薬の有効な標的となり得ると考えられます。
ウイルスが結合すると、ACE2の触媒ドメインがウイルスによってブロックされ、基質であるAng IIへのアクセスが制限されてAng IIが蓄積する可能性があると推測されています。さらに、ウイルスの侵入に伴い、表面のACE2が細胞内に取り込まれる（インターナリゼーション）ことで、ACE2の酵素機能が低下する可能性があります（図3）。ACE2活性の低下の結果、COVID-19患者において報告されているように、循環血中のAng IIレベルが上昇する可能性があります。Ang IIレベルはウイルス量および肺損傷と正の相関を示しており、組織におけるACE2のダウンレギュレーションとRASの不均衡、そしてCOVID-19患者における臓器損傷の進行との間に直接的な関連があることを示唆しています。ただし、この知見を確認するにはさらなる研究が必要です。
COVID-19治療の標的としてのACE2の可能性
ACE2はSARS-CoV-2の宿主細胞侵入において極めて重要な役割を果たすため、この能力をブロックする薬剤の開発が進められています。現在までに、ドラッグリポジショニングを通じてこの用途で承認された低分子医薬品はありません。しかし、最近開発されたバイオ医薬品がこの目標を達成できる可能性があります。この臨床グレードの薬剤であるヒト組み換え可溶性ACE2（hrsACE2）は、もともと急性呼吸窮迫症候群（ARDS）向けに設計されたものです。
hrsACE2には膜結合セグメントがないため、ヒト細胞には付着しません。しかし、デコイ受容体としてSARS-CoV-2ウイルスに結合することは可能です。このコロナウイルスと競合的に結合することで、天然の膜結合型ACE2へのウイルス結合を防ぎ、宿主細胞へのウイルス侵入を阻止します（図4）。培養細胞やさまざまなオルガノイドを用いた研究では、実際にhrsACE2がウイルスによる宿主細胞への感染を阻害したことが示されています。また、2017年の臨床試験では、ARDS患者において良好な忍容性を示し、血清Ang IIレベルの急速な低下をもたらしました。 hrsACE2がACE2を標的とする初の薬剤となり、COVID-19との闘いにおける標的療法の扉を開くことが期待されています。心強いことに、hrsACE2はSARS-CoV-2感染症においてレムデシビルの有効性を高める併用療法としても可能性を示しています。
ACE2の将来的な治療応用
COVID-19以外にも、ACE2経路は他の呼吸器疾患を治療するための潜在的なルートを提供します。例えば、2009年の新型インフルエンザ（H1N1）や鳥インフルエンザ（H5N1）に対して、組み換えACE2をAT1R阻害薬やACE阻害薬と併用する開発などが考えられます。心血管疾患もACE2への関心が高まっている分野であり、ACE2のような新規標的は、高血圧などの疾患において重要な役割を果たすRASの過活動を標的とするより効果的な方法を見出す助けとなるでしょう。ACE2は、糖尿病性腎症において過剰なAng IIの影響を打ち消すためにACE2媒介経路を利用するなど、2型糖尿病との闘いにおける重要な標的となる可能性も高いと考えられます。
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