Teranóstica: como a medicina nuclear está mudando a oncologia de precisão

Existem grandes desafios e oportunidades em todo o cenário de pesquisa e tratamento do câncer. Parte do caminho para alcançá-los envolve insights baseados em dados, fundamentados em uma visão abrangente das pesquisas disponíveis. E se os médicos pudessem começar a tratar o câncer no momento em que o descobrem? Com os desenvolvimentos recentes na teranóstica ("terapia" mais "diagnóstico"), essa abordagem de "diagnosticar e tratar" está cada vez mais próxima do uso clínico. Ela depende da medicina nuclear, que está transformando a saúde ao permitir terapias altamente direcionadas para doenças complexas.

Embora tradicionalmente conhecida por suas capacidades diagnósticas, a medicina nuclear está avançando para a terapêutica por meio de inovações em que o mesmo agente molecular é usado para imagem e tratamento. Essa mudança está redefinindo a forma como os médicos abordam condições oncológicas, cardiovasculares e neurológicas, oferecendo estratégias de tratamento mais personalizadas e eficazes.

Os pilares da medicina nuclear

No coração das terapias de medicina nuclear estão os radiofármacos — compostos que combinam isótopos radioativos (radionuclídeos) com moléculas transportadoras para entregar radiação direcionada para fins de imagem ou terapia. Esses agentes são frequentemente estabilizados por quelantes para garantir um transporte seguro e eficaz dentro do corpo (veja a Figura 1).

Dependendo de suas propriedades de emissão, esses agentes podem ser usados de forma diagnóstica em exames de PET (tomografia por emissão de pósitrons) e SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) ou de forma terapêutica para destruir células doentes ao induzir danos ao DNA. Esse dano inclui quebras de fita simples (SSBs) e quebras de fita dupla (DSBs), sendo a extensão e a natureza determinadas pelo tipo de radiação emitida.

Emissores de partículas alfa(por exemplo, rádio-223, actínio-225, astato-211) possuem alta transferência linear de energia (LET) e curtos alcances, causando DSBs densas e localizadas que ativam vias apoptóticas e piroptóticas.Emissores de elétrons Auger(por exemplo, iodo-125, índio-111) também produzem DSBs altamente localizadas devido ao seu curto alcance e alta LET.

Em contrapartida, emissores de partículas beta (por exemplo, lutécio-177, ítrio-90) possuem LET mais baixo e induzem principalmente danos indiretos ao DNA por meio da geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), levando a quebras de fita simples (SSBs) ou duplas (DSBs) e estresse oxidativo. Essas lesões ativam mecanismos de reparo do DNA, como o reparo por excisão de base (BER), reparo por excisão de nucleotídeos (NER), união de extremidades não homólogas (NHEJ) e recombinação homóloga (HR).  

No entanto, as células cancerígenas frequentemente apresentam capacidades de reparo de DNA comprometidas, tornando-as vulneráveis à citotoxicidade induzida por radiofármacos. Para aumentar a eficácia terapêutica, estratégias combinadas envolvendo radiofármacos e inibidores do reparo do DNA, como os inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), estão sendo exploradas ativamente.

Examinamos a CAS Content Collection^TM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana, para compreender melhor o cenário de pesquisa em medicina nuclear, e constatamos um crescimento exponencial no volume de publicações nos últimos 20 anos. Notavelmente, a atividade de patentes aumentou significativamente após 2020, atingindo quase 800 patentes até 2024, o que sugere um maior interesse comercial e inovação em tecnologias de medicina nuclear (ver Figura 2).

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Atualmente, cerca de 67 radiofármacos receberam aprovação da FDA, compreendendo 54 agentes diagnósticos e 13 terapêuticos. Todos os radiofármacos terapêuticos aprovados atualmente destinam-se ao tratamento do câncer (ver Figura 3).  

Entre os radiofármacos aprovados pela FDA, o tecnécio-99m (⁹⁹ᵐTc) é o radionuclídeo mais utilizado para diagnóstico por imagem, enquanto o iodo-131 (¹³¹I) continua sendo a principal escolha para aplicações terapêuticas. Em termos de vetores de direcionamento, as moléculas pequenas são as mais utilizadas, devido à sua farmacocinética favorável e facilidade de desenvolvimento.  

Agentes baseados em peptídeos também ganharam relevância clínica significativa após a aprovação pela FDA do [⁶⁸Ga]/[¹⁷⁷Lu]Ga-DOTA-TATE para o diagnóstico e tratamento de tumores neuroendócrinos. Radiofármacos baseados em anticorpos também desempenham um papel crucial, oferecendo alta afinidade de ligação in vivo que aumenta a precisão da imagem e a eficácia terapêutica. Além disso, um grupo menor de agentes aprovados inclui radiofármacos baseados em proteínas e albumina sérica.

Últimos avanços na medicina nuclear

Inovações significativas em radiofármacos, modalidades de imagem, direcionamento molecular e produção de isótopos impulsionaram a evolução da medicina nuclear. No breve período entre 2020-2024, por exemplo, o número de radiofármacos em investigação aumentou significativamente, de cerca de 40 para quase 170. Essa rápida expansão é provavelmente impulsionada por aprovações regulatórias e pelo sucesso comercial de agentes pioneiros como o Lutathera® ([¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE) para o tratamento de tumores neuroendócrinos e o Pluvicto® ([¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617) para câncer de próstata metastático PSMA-positivo, ambos estabelecendo novos padrões na terapia com radioligantes direcionados.

Campos de destaque incluem:

• Teranóstica: Dentro deste campo dinâmico, um dos avanços mais significativos nos últimos anos tem sido o desenvolvimento de radiofármacos teranósticos, que são compostos radiofarmacêuticos similares usados para diagnóstico e tratamento. Por exemplo, ligantes do antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) recentemente aprovados pela FDA e marcados com gálio-68 (Locametz) podem ser usados para detectar câncer de próstata por meio de imagem PET. Os mesmos ligantes de PSMA, quando marcados com lutécio-177 (Pluvicto), podem fornecer radioterapia direcionada para tratar o câncer. Essa abordagem representa o ápice da medicina de precisão, permitindo que os médicos identifiquem locais da doença com precisão excepcional e, em seguida, administrem radioterapia diretamente nesses mesmos alvos, poupando tecidos saudáveis.
• ‍Terapia alfa direcionada: Partículas alfa, núcleos de hélio compostos por dois prótons e dois nêutrons, exibem alto LET e penetração tecidual limitada (50–100 μm), tornando-as ideais para fornecer doses letais de radiação a células cancerígenas individuais, minimizando danos ao tecido saudável circundante. Essa propriedade sustenta a eficácia da terapia alfa direcionada (TAT), um avanço na oncologia de precisão.  

Inicialmente exemplificada pelo dicloreto de ²²³Ra (Xofigo®), a TAT expandiu-se para incluir agentes como o ²²⁵Ac-PSMA-617, que demonstrou resultados clínicos notáveis no câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), com 91% dos pacientes apresentando declínio nos níveis de antígeno prostático específico (PSA) e uma sobrevida mediana de 15 meses. Avanços na produção de isótopos agora suportam a fabricação em larga escala e o desenvolvimento de novos emissores alfa, como o ²¹²Pb. Ensaios clínicos estão explorando uma gama de terapias emissoras alfa em vários tipos de câncer, incluindo o estudo de Fase III RYZ101 da RayzeBio para tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos.

Inovações tecnológicas estão aumentando ainda mais o potencial da TAT. Estas incluem anticorpos biespecíficos, químicas de conjugação aprimoradas e estratégias de combinação com imunoterapias e inibidores da resposta a danos no DNA. Juntos, esses desenvolvimentos posicionam a TAT como uma abordagem transformadora capaz de superar a resistência às radioterapias tradicionais emissoras de beta.

• Carreadores de próxima geração: Carreadores de próxima geração em medicina nuclear referem-se a plataformas de entrega avançadas que melhoram a especificidade de direcionamento, a farmacocinética e a funcionalidade multimodal. Pesquisas recentes concentraram-se em peptídeos bicíclicos como alternativas promissoras aos carreadores tradicionais, oferecendo afinidades semelhantes às de anticorpos (faixa nanomolar) com penetração tecidual superior e rápida depuração renal, exemplificados pelo BCY18469 direcionado ao EphA2, que demonstrou alta captação tumoral (19,5 ± 3,5 %ID/g em 1 h) e excelente contraste de imagem já cinco minutos após a injeção.  

Nanopartículas ultrapequenas (<10 nm) alcançaram tradução clínica, com pontos de Cornell em ensaios clínicos para imagem dupla PET/óptica de diferentes malignidades. O campo está avançando em direção a proteínas de arcabouço alternativas, incluindo DARPins (proteínas de repetição anquirina projetadas), affibodies e nanobodies que oferecem estabilidade aprimorada sob condições rigorosas de radiomarcação (até 95°C, pH 3,6-11,0) enquanto mantêm alta afinidade pelo alvo, juntamente com nanotransportadores modulares capazes de entrega inteligente e cadenciada para compartimentos celulares específicos.

Essas inovações abordam desafios críticos na medicina nuclear ao reduzir a toxicidade fora do alvo, estender o tempo de circulação para uma acumulação tumoral ideal e permitir a combinação de estratégias de direcionamento ativo-passivo. Elas também apoiam o desenvolvimento de agentes teranósticos que podem fornecer diagnóstico por imagem e intervenção terapêutica em uma única plataforma, posicionando os carreadores de próxima geração como ferramentas transformadoras para a medicina de precisão personalizada.

• Terapia de primeira linha para doenças em estágio inicial: Embora a medicina nuclear tenha experimentado um crescimento clínico significativo nos últimos anos, ela tem sido tradicionalmente reservada como um tratamento paliativo de última instância para pacientes com câncer avançado. Esse paradigma está mudando drasticamente com investigações clínicas ativas. Por exemplo, terapias radiofarmacêuticas direcionadas ao receptor de somatostatina 2 (SSTR2) e ao PSMA estão se mostrando promissoras em doenças em estágios iniciais. Notavelmente, o [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na sobrevida livre de progressão quando usado como terapia inicial para tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos avançados.  

Concomitantemente, compostos direcionados ao PSMA marcados com ¹⁷⁷Lu estão passando por extensos testes clínicos em vários cenários de câncer de próstata, incluindo doença metastática resistente à castração sem tratamento prévio, câncer metastático sensível a hormônios, doença oligometastática ou bioquimicamente recorrente, e casos locorregionalmente avançados ou de alto risco. Essa expansão do cuidado paliativo de estágio final para a intervenção terapêutica de primeira linha representa uma transformação fundamental na forma como os radiofármacos estão sendo integrados às estratégias abrangentes de tratamento do câncer, potencialmente oferecendo aos pacientes resultados mais eficazes quando a doença ainda está em estágios iniciais e mais tratáveis.

• IA em terapias radiofarmacêuticas personalizadas: modelos de IA facilitam a reconstrução e o refinamento de imagens, a detecção automatizada de lesões e a identificação de órgãos/tumores, permitindo cálculos de dosimetria personalizados. Essa integração visa tornar a personalização rotineira e confiável das terapias radiofarmacêuticas uma realidade, aumentando a eficácia do tratamento e os resultados para os pacientes.

Podemos observar como essas inovações estão avançando no processo regulatório e se aproximando da aplicação clínica. A Figura 4 categoriza medicamentos experimentais nas Fases I, II e III, com cada segmento codificado por cores para representar seu uso pretendido: diagnóstico, terapêutico ou teranóstico. Os dados revelam que os agentes anticancerígenos predominam em todas as fases, particularmente na Fase I, que inclui 32 medicamentos. Essa tendência reflete a crescente ênfase na terapia com radionuclídeos direcionada e na teranóstica em oncologia, alinhando-se à literatura recente que destaca a mudança para estratégias de tratamento personalizadas usando radiofármacos. Outras áreas de doenças também estão representadas, embora em menor extensão, indicando aplicações em expansão para além do câncer.

Uma análise dos ensaios clínicos destaca a proeminência do Gálio-68 (⁶⁸Ga) e do Flúor-18 (¹⁸F) em aplicações diagnósticas, refletindo seu uso generalizado em exames de PET devido às meias-vidas favoráveis e propriedades de emissão de pósitrons. Em aplicações terapêuticas, o Actínio-225 (²²⁵Ac) lidera, conhecido por suas propriedades de emissão alfa ideais para radioterapia direcionada. Radionuclídeos como o Cobre-64 (⁶⁴Cu) e o Chumbo-212 (²¹²Pb) mostram potencial de uso duplo, apoiando o crescente paradigma teranóstico que integra imagem e terapia.

Levando a medicina nuclear do conceito à clínica

Trazer a medicina nuclear para a prática clínica enfrenta vários desafios, particularmente seu alto custo e a disponibilidade limitada de isótopos médicos. Há também uma falta de profissionais de medicina nuclear e radiofarmacêuticos treinados, bem como limitações de infraestrutura que restringem o acesso a exames e terapias avançadas. Isso é mais pronunciado em países de baixa renda.  

Expandir os estoques de isótopos, aumentar a força de trabalho e melhorar o acesso ao atendimento são questões de longo prazo que exigirão recursos dedicados para serem resolvidas. No entanto, o futuro pode ser promissor, dado o nível de investimento e o crescimento projetado neste campo.  

O setor de medicina nuclear experimentou um crescimento notável em 2024, impulsionado por um aumento no investimento de capital e na consolidação estratégica. De acordo com a PitchBook, o investimento total no campo subiu para US$ 14,86 bilhões, mais do que triplicando o valor investido em 2023. Esse impulso foi ainda mais amplificado por uma onda de aquisições de alto perfil, à medida que grandes empresas farmacêuticas se moveram rapidamente para fortalecer suas posições no mercado em expansão, como a aquisição de US$ 2,4 bilhões da Fusion Pharmaceuticals pela AstraZeneca para avançar em terapias alfa direcionadas.

Obstáculos permanecem para a aplicação mais ampla da teranóstica e da medicina nuclear, mas mais inovações estão nos aproximando cada vez mais do "ver e tratar" o câncer e outras doenças debilitantes.

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